卤代芳烃的毒性

1、第九章 卤代芳烃的毒性第一节 卤代有机化合物、卤代作用在陆生和淡水水生生物中很少见到以共价结合的卤素作为必要的组分而存在， 结合的碘。但甲状腺素中有共价键卤离子易于同碳原子结合，尤其是不饱和碳原子，可改变分子的特性。（1） 增加分子量、比重、熔点和沸点，降低蒸汽压（2） 增加混合物的稳定性。 C-X 比 C-H 结合更强。二、卤代有机化合物的环境行为联苯类：3,3,4,4,5,5六氯联苯联苯呋喃：呋喃Cl ClCl O Cl2,3,7,8四氯代二苯并呋喃（ 2,3,7,8TCDF ）二噁英：O对二噁英苯并二噁英ClOClClOCl2,3,7,8四氯代二苯并二噁英（ 2,3,7,8TCDD ）有

2、机卤化物水溶性很差。卤化程度越高，水溶性越差。但可与其他非极性物质混溶，即有机卤化物是 亲脂的。易于转移到脂肪组织中储存而很少参与生物转化和排泄过程。持久性和亲脂性是生物浓缩的主要决定因素，而水溶性和挥发性是在环境中迁移的决定因素。在水生和海洋环境中，一些低氯代或对位氯代的同系物可溶于水或挥发到大气中，而高氯代的同系物 则附在颗粒物上，并沉降。PCBs 在环境中的迁移转化行为1、在大气中的转移PCBs 污染最初是在赤道至中纬度地区，然而目前在北极和其他遥远地区都发现了PCB，这其中大气传输的作用不可忽视。大气：高挥发性的卤代物迅速扩散，低或中等挥发性卤代物被短距离输送或存留 在其他物质中相当时

3、间。在大气中的损失途径主要有两条：（1）直接光解和与 OH 、NO3 等自由基以及 O3作用。尤其是 OH 自由基，估计全世界每年约有 0.6的 PCBs 由于 OH 基反应而消失。（2）雨水冲洗和干湿沉降。实现从大气向水体或土壤的转移。2、在土壤中的迁移土壤中 PCBs 主要来源于颗粒沉降，有少量来源于污泥作肥料，填埋场的渗漏以及在农药配方中使用PCBs 等。 PCBs在土壤中的迁移性很弱，随着土壤深度的增加，PCBs 含量迅速降低。土壤中 PCBs 的损失主要是 PCBs 的挥发，尤其是高氯取代的联苯，生物降解和可逆吸附都不能造成 PCBs 的明显减少。3、在水中的迁移主要通过大气沉降和随

4、工业、城市废水向河、湖、沿岸水体的排放等方式进入水体。四、卤代芳香族化合物卤代酚、卤代苯（溴苯、对二氯苯和六氯苯）的毒性主要是对肝肾和神经系统的影响。多卤代芳香烃化合物（ PHAHs ）包括 PCB、PCDFs（多氯二苯并呋喃） 、PCDDs（多氯苯并二噁英） 、 TCDD （2，3，7，8四氯苯并二噁英） 。PHAHs 对实验动物可引起三致毒性， 是公认的人类可能致癌物， 并有肝脏、免疫、发育、生殖、甲状腺、酶及卟啉等多种毒性作用。多氯苯多溴联苯灭火剂，毒性比对二氯苯强多氯联苯： 209 种同系物，性质稳定。变压器和电容器的绝缘液体、农药、油漆、润滑油等的添加剂， 热传导系统的传导介质，以及

5、塑料的增塑剂等等。已使用 40 年，在使用过程中可通过废物排放、储油罐 泄漏、挥发和干湿沉降等原因进入土壤和水环境。对于 PCB 的认识来源于 1968 年日本的米糠油中毒事件： 1968 年 3 月日本的九州、 四国等地区几十万 只鸡突然死亡，认为是饲料中毒，后又发现许多人患有原因不明的皮肤病，痤疮样皮疹、指甲发黑、皮 肤色素沉着、眼结膜充血，累计患者达 1684 人，死亡 30 多人。发现死者五脏和脂肪中有 PCBs，初期症 状为眼皮肿胀、手掌出汗、全身起红疹，其后症状转为肝功能下降、全身肌肉疼痛、咳嗽不止，重者急 性肝坏死、肝昏迷而死。起因：一家米糠油工厂由于操作失误在油中混入了脱臭工艺

6、中使用的PCB。PCDF： PCB 长时间受热、有机物燃烧可转化TCDD ：有机物燃烧（含氯固体垃圾燃烧、汽车尾气排放）。 1999 年比利时生产的鸡饲料中被发现含有二噁英，这种饲料涉及荷兰、法国和德国，该四国的畜禽类产品和乳制品纷纷被禁止进口、销售，被 销毁，引发继“疯牛病”之后的全球食品安全大恐慌，直接经济损失超过 10 亿欧元。比利时首相和商务 部长引咎辞职，联合政府垮台。五、卤代芳烃的生物转化（一）二噁英的代谢1、吸收：二噁英的主要吸收途径有消化道、皮肤和肺，其吸收的程度与化合物的种类、吸收途径及投入 媒体有很大关系。 溶解于植物油中的 TCDD 吸收率约为 90，与食物混和时的吸收率

7、为 50 60。消化 道吸收无明显的动物种属差异， 皮肤的吸收率约为 1，且大部分停留在皮肤的角质层。 附着在空气颗粒 物上的二噁英约有 25被肺吸收。吸入后没有到达肺以及被肺排出的二噁英大部分经过吞咽移行到消化 道内，被进一步吸收。因此，除了爆炸事故等意外情况下，人们日常生活中二噁英的总摄取量的90来自于食物，特别是肉类、乳制品等动物性食品，在婴儿主要来自母乳。2、分布：经口主要分布于血液、肝脏、肌肉、皮肤、脂肪，特别是在肝脏和脂肪组织等脂质丰富的地方。TCDD 的分布有一定种属差异，人主要蓄积在脂肪，实验动物除豚鼠外主要蓄积在肝脏。其他同类化合 物的分布无明显种属差异。血清中 TCDD 浓

8、度和脂肪中 TCDD 浓度有良好相关性。3、代谢与排泄：一般来说二噁英比较难以代谢，而且有明显的种属差异。在某些实验动物中可将其部分 代谢成极性产物，并与葡萄糖醛酸内酯结合，经胆汁或尿排泄。代谢物的毒性较原形降低。二噁英主要 经粪便排泄，其速度有显著的种属差异。在人体内的半衰期长达1 10 年，因此人体内二噁英蓄积量与年龄呈正相关。而在啮齿类动物中的半衰期相对较短，灵长类的半衰期是啮齿类的10 40 倍。4、母子间的移行：二噁英可通过胎盘移行到胎儿体内，但胎儿体内浓度一般不会高于母亲；还可借助乳 汁移行到婴儿体内。（二）生物转化 在厌氧条件下，可发生间位和邻位脱氯作用酶促作用，非常缓慢。 多细

9、胞生物中， PCB 的生物转化都由 P450 单加氧酶引发羟化作用或环氧化作用（有氯原子的置 换或脱去）氧化产物与葡萄糖醛酸结合后排出，或者与 GSH 结合经代谢转化为巯基尿酸在肠道形 成巯基产物（甲基化后）砜 亚砜 脂肪和其他组织中第二节 毒性作用一、二噁英的毒性作用1、致死作用与消瘦综合症（ the wasting syndorm ，废物综合症） 毒性极强， 2,3,7,8 TCDD 对豚鼠的经口 LD50 仅 1g/Kg ，是 KCN 的 1000 倍。与其他急性毒物不 同的是使动物死亡时间长达数周。特点是染毒几天内出现严重的体重下降，肌肉的脂肪组织急剧减少直 至死亡，故称之为消瘦综合症

10、。低于致死剂量也可引起体重减轻，而且呈剂量效应关系。机制：可能是通过下丘脑下垂体改变了体重设置点而影响进食量。2、胸腺萎缩 可导致动物胸腺萎缩，以胸腺皮质中淋巴细胞减少为主。人类胸腺也是敏感器官。3、氯痤疮 二噁英毒性的一个特征是氯痤疮。它使皮肤发生增生或角化过度、色素沉着，以痤疮形式出现。可发 生在人、猴、裸鼠及兔耳，经皮及全身染毒均可发生氯痤疮，但仅在高剂量时出现。临床上难与青春期 痤疮相区分，诊断主要根据接触史与发病年龄。4、肝中毒 各种动物中均可见二噁英染毒所致肝毒性，损害程度取决于所试动物种属。以肝肿大、实质细胞增生 与肥大为共同特征，严重时导致死亡。5、免疫毒性： 表现为体液免疫及

11、细胞免疫抑制、抗病毒能力下降、抗体产生能力下降。免疫失调导致各种自身 免疫疾病的产生。而且潜伏期长。研究表明 20 年前接触 TCDD 的人检查时发现免疫抑制仍然存在。6、生殖毒性（尤其以男性雌性化突出）雄性雌性化：抗雄激素作用。引起睾丸形态发生改变，输精管中精母细胞和成熟精子退化、精子数量 下降、生精能力下降，所涉及的动物包括恒河猴、大鼠、小鼠、豚鼠和鸡，这些改变与睾丸生产雄激素 能力下降从而导致血清中雄激素下降有关。最近流行病学研究显示：生产中接触 TCDD 水平与睾丸酮水 平呈负相关，而血中促卵泡激素 FSH 和黄体激素 LH 增加。人对 PCDD/DFs 的抗雄激素作用较鼠类更加 敏感

12、。二噁英可抑制雌性激素的作用： 表现为抗雌性， 如 TCDD 可使大小鼠及灵长类雌性的受孕、 座窝数及 子宫数量减少。 机制可能是通过 Ah 受体反应， 二噁英诱导酶的活化使雌二醇羟化代谢增加， 从而导致血 中雌二醇水平降低。另一机制可能是使雌激素受体减少。7、发育毒性和致畸性 二噁英对几种动物有致畸性，也对啮齿类动物发育构成毒性，其中小鼠对致畸性最敏感，低剂量处理 不产生母体毒性，却可使胎鼠产生腭裂和肾盂积水。PCDD/Fs 作用机制可能与类固醇激素相似，使发育中的胎儿对 PCDD/Fs 的敏感性比成人高的多，对 母体不产生致死的接触剂量可使胎儿死亡。参加越战的退役美军的妻子自发性流产和所生

13、子女出生缺陷 增加 30。由于二噁英及其类似物是以 PCDD/Fs 和 PCBs 混合物形式存在， 人体接触猴的致畸性与生殖毒性难以 确定。但二噁英及其类似物可导致其子女皮肤、粘膜、指甲和趾甲色素沉着增加，新生儿牙齿腐蚀外胚层发育不良。8、致癌性2,3,7,8 TCDD 对动物具有很强的致癌性，利用啮齿类动物进行的长期经口实验，证明其致癌作用的 主要靶器官是肝、肾、甲状腺，还有皮肤、软组织，且存在种系和性别差别。流行病学研究表明，人群接触 2,3,7,8 TCDD 及其类似物，与人群所有癌症的总体危险性增加有关。 1997 年国际癌症研究中心将 TCDD 列入人类致癌物。机制：二噁英与 Ah

14、受体结合及其随之与 DNA 结合均为可逆。本身不具备突变性，现有的方法尚未 检出二噁英与 DNA 的加合物。根据大小鼠的致突变实验表明，2,3,7,8 TCDD 是强有力的促癌剂，却是非常弱的启动剂，甚至没有。 Ames 实验、体外哺乳类细胞培养实验均为阴性，也表明其没有遗传毒性。 因此 2,3,7,8 TCDD 是无遗传毒性的致癌物，主要表现为促癌作用。二、二噁英的毒性机制 二噁英的毒性机制尚未完全阐明。一般认为二噁英的某些毒性作用的出现与芳香烃受体（ arylhydrocarbon receptor ， Ah 受体）的结合有关。因此其毒性可分为 Ah 受体依赖性和非依赖性两类， 后者在暴露

15、浓度较高时出现。（一） Ah 受体 是细胞质中一种成分。人类和哺乳类细胞中存在，是一种可溶性蛋白。是以多种芳香类化合物为配体 的转录因子。根据涉及的配体不同又被命名为二噁英受体（ dioxin receptor）或 TCDD 受体。已知 Ah 的 外源配体几乎都是疏水性的芳香类化合物，包括PAHs、卤代芳烃及芳香胺类。相当部分在自然界中原先不存在，是由于人类活动尤其是工业革命后引入环境。 Ah 应该有一定的内源配体，但目前还不清楚。Ah 受体的参与的转录调控过程：1、配体与受体的结合。可与 Ah 受体结合的配体必须是平面的或者是可以共平面的。 Ah 配体中最具 潜力的是 TCDD ，其他的如

16、PCDFs、偶氮苯、含 3 个以上氯原子的 PCB 等平面分子。2、配体受体复合体的移位。 Ah 受体的原始存在形式是两分子热休克蛋白 HSP90（90KDa） 和另一个 46Kda 蛋白形成的多聚体蛋白复合体（ 280Kda ）。配体结合触发了上述复合体的解离以及配体结 合的 Ah 受体从细胞质向细胞核转移，这个过程需要能量。由于 Ah 受体太大不能通过细胞核孔， 游离的 Ah 受体必须主动运输穿过细胞核膜。结合了配体的受体再与 Ah 受体核易位体蛋白 （ARNT ）结合形成一个复合体（ AHRC ）3、配体受体 ARNT 复合体对基因的激活转录。这个复合体与敏感基因上的一个特殊的核 DNA

17、 序列相互作用，改变了调节基因的转录。这个特殊的 DNA 序列可以被称为外源物效应因子 （ XRE ）。 AHR 配体的诱导机制，主要或完全由于 CYP1A1 基因转录起始效率的增加而引起了该 基因的诱导。由 Ah 受体调节的基因：Ah 受体可诱导与外源物质代谢有关的几种 I 相酶、 II 相酶的合成。 I 相酶主要是 P450 家族成员，如 芳香烃羟化酶 AHH 、7乙氧基异吩恶唑 O脱乙基酶 EROD 、雌激素羟化酶等； II 相酶包括 GST、 UDPGT 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶。（二）二噁英的毒性机制 二噁英与 Ah 受体结合，促进以 CYPIA1 为首的多种遗传基因的表达，导致多种毒性反应的出现。二 噁英某些主要毒性如对肝脏、 胸腺的毒性以及生殖发育毒性， 在缺乏 Ah 受体的小鼠中缺少， 说明此类毒 性是 Ah 受体依赖性的。二噁英通过活化 Ah 受体发挥作用主要有两个证据：1、 Ah 受体与具有特定芳香平面结构的PCDD/DFs 发生特异性结合，其结合能