结核病的治疗课件

1、第二节 结核病的治疗 第二章 临床知识 第一讲：结核病的治疗简介与化疗方案 本讲内容导航 l 历史回顾 l 化疗的生物学机理 l 化疗原则 l 治疗方法 l 各种抗结核药物在试管内 对结核菌的延缓生长期 l 短程化疗 l 化疗方案 历史回顾 自1882年柯赫发现结核菌以来，通过一个世纪 的研究，结核病的治疗才进入了今天行之有效 的化疗时代 1 疗养时期 约18801930年 以休息、营养、 空气、阳光为主 要手段，临床治 愈率25% 2 萎陷疗法 19301950年，采 用人工气胸、气胶 膈神经压榨术、胸 廓成形术，治愈率 40% 3 化疗时期 1944年发现链霉素对 治疗结核有效， 上世纪5

2、0年代异烟 肼肼等抗痨药物相继 问世，特别是70年代 利福平的发现， 结核病的治疗进入 了高效、安全、简 便、经济化疗时期 化疗的生物学机理 杀菌药和抑菌药：常规剂量药物的血浓度达到 试管最小抑菌浓度（MIC）、即最低有效浓度 10倍以上时，便发挥杀菌作用 结核菌代谢状态对化疗效果的影响 1.结核病变中存在四种不同代谢状态的结核菌：A、B、C、D 2.抗结核药物杀菌作用在菌群繁殖旺盛时最强 3.病变中可能存在少数天然耐药变异结核菌 4.药物作用于细胞内外的效应 全杀菌药（H、R），不论酸碱度，及细胞内 外药物可达MIC10倍以上 半杀菌药（Z、） Z不易进入细胞内，适于细胞外碱性环境中发挥 对

3、结核菌的作用结核病灶偏碱性，且结核菌主 要在细胞外繁殖，故Z早期效果好 适于酸性环境，细胞内浓度可达MIC10倍以 上，起杀菌作用 化疗的生物学机理 化疗原则 肺结核病早期，肺泡内有炎性细胞浸润和渗出 肺泡壁充血，病灶内血液供应好，有利于药物 的渗透、分布，同时巨噬细胞活跃，可吞噬大 量结核杆菌，利于促进组织的修复和有效地杀 灭结核菌，所以应尽可能早期发现和治疗肺结 核病人 早期 化疗原则 利用多种抗结核药物的交叉杀菌作用，提高杀菌 灭菌能力，防止产生耐药性 联合 适量 过量使用抗结核药物，会增加毒副反应的发生频 率，用量不足又易诱发耐药性的产生，因此在治 疗过程中，必须根据病人的年龄、体重、

4、参照抗 结核药物的剂量表，给予适当的治疗药量 按照化疗方案，规律投药可保持相对稳定的血浓度，以 达到杀灭细菌的作用 不规律用药，时服时断，导致血浓度高低不一，在低浓 度下达不到杀菌和抑菌的作用，反而会诱发细菌的耐药 性，为此必须教育病人按时规律地服药 化疗原则 规律 全程 病人应用抗结核药物后，许多症状可在短期内消失，2个 月左右大部分敏感菌已被杀灭，但此时部分非敏感菌及细 胞内的杆菌可能依然存活，只有坚持用药才能最终杀灭敏 感菌和细胞内杆菌，达到减少复发的目的，所以必须教育 病人坚持完成全程治疗 治疗方法 顿服，药物的杀菌作用不在于经常维持一定水平 的药物浓度，而在于短时间较高的高峰血浓度，

5、 称为“顶峰浓度”，顶峰浓度越高，杀菌效果越 好 间歇疗法：结核菌接触不同抗结核药物后其生长 受到一定程度抑制，在一定时间内暂停生长繁殖， 称为“延缓生长期”各种抗结核药浓度及接触时 间不同，其延缓生长作用各异 两阶段治疗法，强化治疗阶段是结核菌繁殖代谢 旺盛阶段，继续治疗阶段必须有足够的时间杀灭 代谢低下或半静止状态下的结核菌，防止复发 1 各种抗结核药物在试管内 对结核菌的延缓生长期 药物接触时间（H）延缓生长天数 SM9810 RFP623 INH24510 1314TH24510 CS24510 EMB24510 PZA2417 TB24不延缓 短程化疗 对繁殖旺盛的A群菌有强大杀菌作

6、用 对繁殖代谢缓慢低下的半休眠菌 （B、C）有强大灭菌作用 达到痰菌迅速转阴、无复发或复发率 很低的目的 化疗方案 初治菌阳 （强化治疗阶段/继续治疗阶段） n2H3R3Z3S3（E3）/4H3R3 首选免费治疗 n2HRZS（E）/4H3R3 n2HRZS（E）/4HR n2HRZS（E）/4HRE n2HRZ/4HR 治疗中如痰菌持续不阴转，可适当延长疗程 血行播散性结核病需疗程增至12个月为宜 复治菌阳 （强化治疗阶段/继续治疗阶段） n 2H3R3Z3S3(E3)/6H3R3E3 n 3H3R3Z3E3S3/5H3R3E3 n 2HRZES/6HRE n 2HRZES/6H3R3E3

7、I. 3HRZEO/5H3L3O3 化疗方案 初治菌阴 （强化治疗阶段/继续治疗阶段） n 2H3R3Z3E3/4H3R3 n 2HRZ/4HR n 2HRZ/4H3R3 I.2H3R3Z3/4H3R3 化疗方案 对于年老体衰，儿童，有并发症的病人可以选择 其他备选方案，否则选择各种病人治疗方案中的 第一条 肺外结核（强化治疗阶段/继续治疗阶段） n2HRZS（E）/10HRE n3HRZS（E）/9HRE 患结核性脑膜炎时其疗程可延长至18个月至少12个 月 化疗方案 耐药、耐多药结核病 n耐异烟肼肼者：2REZ/7RE n耐异烟肼肼（H）链霉素（S）者：2HRZES/1HRZE/6RE I

8、.耐异烟肼肼（H）乙胺丁醇（E）/或耐链霉素（S）者： 3RTH（O）ZS（KM/AK/CPM）/6RTH（O） 化疗方案 耐药、耐多药结核病 n耐异烟肼肼（H）利福平（R）者： 3THOEZAK（SM/KM/CPM）/18THOE（P） n耐异烟肼肼（H）利福平（R）乙胺丁醇（E）链霉素 （S）/或不耐链霉素（S）者：3THOCS（P）ZS （KM/AK/CPM）/18THOCS（P） 化疗方案 耐药、耐多药结核病 n未获药敏试验结果前可参用以下方案： 3THZOS（KM/AK/CPM）/18THO或3THOEZ S （AK/KM/CPM）/18TH O E（P） 我省耐多药试点方案： 6E

9、 Z Am Lfx Pto/18E Z Lfx Pto 化疗方案 本讲内容主要介绍了历史回顾、化疗的生物学机理、 化疗原则、治疗方法、各种抗结核药物在试管内对 结核菌的延缓生长期、短程化疗、化疗方案，其中 化疗方案应重点掌握 本讲内容小结 n第二讲：基本结核药物介绍及其不良反应 本讲内容导航 l主要的抗结核药 l基本抗结核药简介 l国家规定的基本结核药 l其它抗结核药物 l药物性肝损害 l造成药物性肝炎的原因 l引发原因 l引起药物性肝炎的药物 l药物性肝炎的主要表现 l应对措施 l预防 l抗结核药引起的药物性肝炎 本讲内容导航 l 预防药物主要不良反应一般措施和处理原则 l 结核病的免疫治疗

10、 l 肺结核病的外科手术指征 l 结核病的预防性治疗 l HIV/AIDS抗结核治疗方案（TB/AIDS） 主要的抗结核药 组别药物（缩写） 第一组 一线口服抗结核药物 异烟肼肼（H）；利福平（R）； 乙胺丁醇（E）；吡嗪酰胺吡嗪酰胺 第二组 注射用抗结核药物 链霉素（S）；卡那霉素（Km）； 丁胺卡那霉素（Am）； 卷曲霉素（Cm）；紫霉素（Vi） 第三组 氟喹喹诺酮类药物 环丙沙星（Cfx）；氧氟沙星（Pfx）； 左氧氟沙星（Lfx）；莫西沙星（Mfx）a； 加替沙星（Gfx）a 第四组 口服抑菌二线 抗结核药物 乙硫异烟胺（Eto）；丙硫异烟胺（Pto）； 环丝氨酸（Cs）；特立齐酮（T

11、rd）； 对氨基水杨酸（PAS）；氨硫脲脲（TH） b 第五组 疗效不确切的抗结核药物 （未被WHO推荐为 MDRTB治疗常规药物） 氯法齐明（Cfz）；阿莫西林/克拉维酸 （Amx/Clv）；克拉霉素（Clr）； 利奈唑唑胺（Lzd） 乙酰酰化的速度个体差异较大，一般可分为慢 型和快型 INH的用量：成人一日量一般为300mg，儿童 为10-15mg/kg，间歇疗法成人50kg为0.5； 50kg为0.5 异烟肼肼（INH，H）：MIC为0.02-0.05g/ml， 抑菌作用不受环境PH的影响，对细胞内外结 核菌（A和B菌群）都有杀菌作用，对间歇生 长菌（C菌群）难以发挥作用。主要是抑制 脱

12、氧核糖核酸（DNA）的合成 1 国家规定的基本结核药 基本抗结核药简介 基本抗结核药简介 主要不良反应有 国家规定的基本结核药 1 周围神经炎；常规用量 很少发生。初期表现 末 梢皮肤感觉异常，多 为 两侧对称性改变，进 而 指趾末端麻木、疼痛、 四肢无力和关节软弱。 大剂量应用及营养不 良 酗酒、孕妇伴有糖尿 病 的患者易发生末梢神 经 炎并需加用维生素B6 2 对中枢神经有兴奋作 用；可抑制体内单 胺 氧化酶，使组胺在 体 内蓄积。当服INH 同 时又食用含组胺较 高 的鱼类（如沙丁鱼、 马丁鱼等）时，易 发 生以上反应 4 其他少见的不良反应 贫血、白细胞减少、 男性乳房发育、月经 失调

13、、阳痿痿、食欲不 振、心动过速等 精神病、癫痫痫病病史者禁用 基本抗结核药简介 国家规定的基本结核药 主要不良反应有 3 肝损害 大剂量易造成肝 损害，与利福平 并用时肝损害发 生率增高 1 利福平（RFP，R）： MIC为0.2- 0.5g/ml 其作用在中性环境较 好，对细胞内、外 及 间歇生长菌（A、B、 C菌群）均有作用 2 作用机制是抑 制细菌核糖核 酸聚合酶的活 性，从而阻碍 核糖核酸合成 国家规定的基本结核药 基本抗结核药简介 主要不良反应 基本抗结核药简介 肝损害 流感样综合征 胃肠反应 其他不良反应有药物热，皮疹，急性肾功能衰竭 国家规定的基本结核药 RFP能诱导肝微粒体酶而

14、干扰某些药物的代谢， 如可加速毛地黄毒甙甙的排泄，促进雌激素分解 降低避孕药、抗凝药、降糖药、镇痛药、皮质 类固醇等药的效价，而降低效果 动物试验显示有致畸胎作用 严重肝病、胆道梗阻者及妊娠三个月内禁用 国家规定的基本结核药 基本抗结核药简介 主要不良反应 孕妇和痛风患者禁用 基本抗结核药简介 为短程化疗方 案中主要抗结 核药物之一 在酸性环境中 有很好的灭菌 作用，对杀灭B 菌群效果明显 成人一日量为 1.5g，间歇疗 法2.0g周三次。 儿童剂量30- 40mg/kg 吡嗪酰胺吡嗪酰胺 （PZA，Z） 肝损害关节痛胃肠道反应主要不良反应 国家规定的基本结核药 基本抗结核药简介 国家规定的基

15、本结核药 常用剂量下对结核 菌起抑制作用，能 进入细胞内 乙胺丁醇 （EMB，E） 成人一日量为 0.75g，间歇疗法 为1.0-1.25g，儿 童一般不用 基本抗结核药简介 其他不良反应， 如胃肠不适，末 梢神经炎，过敏 反应等少见 视神经损害， 轴型视神经炎、 轴旁型视神经 炎、视网膜炎 EMB的视神经损 害与日剂量大 小有关，早期 发现停药可恢 复 糖尿病已发生 眼底病变者、 婴幼儿禁用 不良反应 国家规定的基本结核药 在PH 8左右的弱碱 性环境中作用最强 ，具有杀菌作用 链霉素 （SM，S） MIC为0.5- 1.0g/ml，作用 机制是干扰细菌蛋 白质的合成，间歇 疗法为1.0g，

16、儿童 剂量20-30mg/kg 国家规定的基本结核药 基本抗结核药简介 妊娠三个月内禁用 基本抗结核药简介 对肾脏损害 第八对颅神经 的损害 其他不良反应有： 过敏反应，口周发 麻，局部肌肉抽搐 等 主要不良 反应 国家规定的基本结核药 基本抗结核药简介 主要特点是MIC为 0.04g/ml比RFP低 半衰期比RFP长45 倍，细胞内浓度较高 利福喷汀 （RFT，L） MIC为0.5 1.0g/ml， 作用机制是干扰细菌蛋 白质的合成，间歇疗法 为1.0g，儿童剂量 20 30mg/kg 国家规定的基本结核药 基本抗结核药简介 具有较弱的抑制结 核菌作用。主要使 用注射剂静脉滴注 一般成人日用

17、量 8.0-10.0g 对氨基水杨酸纳 （PAS，P） 主要不良反应为肝 毒性，其他如过敏 反应，低钾，低钙 多发性神经炎，甲 状腺功能减低等 国家规定的基本结核药 慢性肝病、精神病、孕妇和12岁以下儿童禁用 基本抗结核药简介 抑制结核菌作用较 弱，成人一日量为 0.6g，重要不良反 应为胃肠道反应， 口腔炎，恶心，呕 吐，腹痛，腹泻等 丙硫异烟胺 （PTH，TH） 10%以上病人可有 肝损害，其他少见 不良反应有兴奋、 失眠、疲乏、头痛 女性月经失调、男 性乳房增大、关节 痛、低血糖等 国家规定的基本结核药 氧氟沙星（OFLX，O）：MIC约为0.5-2g/ml。在细胞 内有较高浓度与PZA

18、有协同作用，口服成人每日剂量强 化期为600-800mg，继续期为400-600mg 主要不良反应 胃肠功能失调 中枢神经系统 过敏反应 影响骨的生长及损害生长中的软骨 基本抗结核药简介 其它抗结核药物 左氧氟沙星（LVFX，V）：是OFLX的L型异构体， 对结核菌比OFLX强1倍。细胞内药物浓度较高， 成人每日量强化期为400-600mg，继续期为 300-400mg 儿童、有精神病、癫痫痫病病史者禁用氯喹喹诺酮 类药 其它抗结核药物 基本抗结核药简介 阿米卡星（AK，A）：抗结核作用不及链霉素，但比 卡那霉素（KM）杀菌活性高，MIC约为4-8g/ml 成人常用剂量为每日400mg肌注或静

19、脉滴注，不良反 应主要是对颅神经和肾脏的损害，电解质失衡，注射 局部疼痛 基本抗结核药简介 其它抗结核药物 卷曲霉素（CPM，CM）MIC为4g/ml左右，对耐 SM，KN或AK的结核菌仍敏感 成人每日量为0.75g 主要不良反应为眩晕、耳鸣、肾损害和低血钾、 低血钙 基本抗结核药简介 其它抗结核药物 对氨基水杨酸异烟肼肼（Pa）：由INH和PAS组成的分 子化合物，对部分耐INH或PAS的结核菌株仍敏感 成人每日量为0.91.2g，儿童为20 40mg/kg 基本抗结核药简介 其它抗结核药物 药物性肝损害 药物性肝炎：药物及代谢产物的毒性作用 或机体内的药物产生过敏反应，对肝脏造 成损害，引

20、起肝组织发炎，即为药物性肝 损害 服药不当引起的肝炎日渐多见，有些药物 性肝炎长期不愈，甚至危及患者生命，应 该引起高度重视 引发原因 药物性肝损害 药物及代谢产物直接的肝毒性作用，使肝 细胞膜及细胞骨架破坏，或使核酸转化而 致肝细胞死亡 干扰细胞代谢的基本环节，如抑制酶的活 性或阻碍某一部分分泌过程，造成肝功能 降低 有酶诱导剂或酶抑制剂作用药物，产生及 增加毒性作用 药物及其代谢产物引起过敏反应，通过细 胞或体液免疫，造成肝细胞被免疫系统识 别杀伤 造成药物性肝炎的原因 n 治疗疾病服用肝毒性药 n 用药不当 n 药量超标 药物性肝损害 引起药物性肝炎的药物 抗生素类、解热镇痛药、抗精神病

21、药、抗抑郁药、 抗癫痫痫药、镇静药、抗甲亢药、抗肿瘤药、降糖药、心 血管药、某些中药 药物性肝损害 药物性肝炎的主要表现 一般发生于用药后14周，主要临床症状体征与其 它肝炎大致相当 药物性肝损害 以胆汁淤积为主者：表现为肝内小胆管胆汁淤 积，并伴有肝细胞损害，表现为皮肤、巩膜、 小便黄染、皮肤瘙瘙痒、大便颜色变浅等 严重的药物性肝损害会引起大片肝坏死，形成重 型肝炎、严重黄疸疸、凝血机制障碍和肝性脑病， 有的发生上消化道出血，诊治不及时会危及生命 以肝细胞损害为主者：表现为疲乏、食欲不振、 恶心呕吐、尿黄、肝区不适等；肝肿大有压痛、 转氨酶升高、嗜酸细胞升高 1 应对措施 药物性肝损害 立即

22、停药 减少活动，保肝解毒。根据具体药物应用对症解 毒药，保肝可用还原谷胱苷肽胱苷肽、强力宁、甘利欣 维生素等 过敏体质、黄疸疸较深者可用肾上腺皮质激素 预防 熟悉药物性能和不良反应 严格按药物适应证和剂量用药 了解患者既往病史 联合用药注意药物相互作用、避免肝损害叠加 有肝毒性及使用新药，使用前后查肝功，监测各项不良反应发生情况 药物性肝损害 药物性肝损害 利福平、异烟肼、吡嗪酰胺是治疗结核病最主要 的药物。但这三种药对均对肝功能有一定损害。 可导致药物性肝炎。甚至引起致命的急性肝坏死 并肝功能衰竭。文献报道出现可逆性中度转氨酶 升高的比例为15%30%，黄疸发生率1%2% 停药指征：黄疸是判

23、断肝细胞坏死的重要指征，应 重视肝红素检测，转氨酶为正常的上限值5倍，碱 性磷酸酶为正常的上限值1.5倍及总胆红素上限值2 倍之一者，应立即停药停药标准应以AST升高大于 正常上限值3倍或黄疸指数升高为宜 抗结核药引起的药物性肝炎 仅以ALT/AST升高为主要表现，无黄疸或轻微黄 疸，可改用对肝功能无影响或影响较小的抗结核 药，密切动态观察肝功，抗毒护肝，多数患者是 能完成全程抗结核治疗 抗结核药引起的药物性肝炎 药物性肝损害 有肝疾患者应用RZ或RH要特别慎重，可考虑采用 其它抗结核药物方案，如异烟肼、乙胺丁醇、丁 胺卡那、氧氟沙星或复合制剂结核清等 预防药物主要不良反应一般措施和处理原则

24、1 详细询问病史，注 意病人有无对药物 或食物的过敏史， 有无对抗结核药物 副反应史，病人肝 功能情况 2 要熟识了解抗结核 药药理学，严格掌 握适应证及禁忌症， 对使用过抗结核药 物发生过肾功能严 重反应的病人，严 禁使用同类药物 预防药物主要不良反应一般措施和处理原则 3 对过去已有肝功能损害者 （酗酒、肝硬变、急慢性 肝炎），尤其是近期使用 抗结核药物发生过肝功能 损害者，再使用肝脏毒性 大的药物氨硫脲，乙 （丙）硫异烟胺，吡嗪酰 胺、对氨柳酸钠和利福平 等药物，应慎重考虑， 应用时应严密观察 4 对听力不正常，有 肾功能损害、老年 患者、孕妇及婴儿 治疗时。应尽可能 不用氨基糖甙类抗

25、菌素，必须使用时 应减低剂量 预防药物主要不良反应一般措施和处理原则 5 使用抗结核药物过 程中，尤其在头二 个月中，按常规定 期作肝肾功能，有 关血液方面的常规 检查和体格检查， 一旦发现副反应时， 应及时处理 6 轻微反应 者对症治 疗或严密 观察下继 续用药或 暂停药 7 严重反应者 立即停药， 视病情轻重 积极给予相 应处理或抢 救，直至不 良反应消失 结核病的免疫治疗 结核病人细胞免疫水平低下，而病情严重的患者， 机体的保护性免疫更是处于劣势，巨噬细胞吞噬能 力减低，不利于组织修复。应用免疫调节剂作为结 核病人的辅助治疗，有助于提高人体的细胞免疫水 平，利于调节增强机体免疫功能 多数结核病人，尤其是重症肺结核、耐药及无反 应性结核病患者和结核病并免疫缺陷患者，可辅 予免疫治疗 免疫调节剂常见的种类有细胞因子类，如重组人 干扰素、转移因子，分枝杆菌免疫制剂及其它 生物制剂如卡介菌多糖核酸、胸腺肽等。结核病 人的免疫治疗应在医生指导下进行 肺结核