药理学课件21-2调血脂药与抗动脉粥样硬化药

1、1.1.调血脂药的作用机制与临床应用；调血脂药的作用机制与临床应用；2.2.调血脂药和抗动脉粥样硬化药物的分类和调脂特点。调血脂药和抗动脉粥样硬化药物的分类和调脂特点。 血脂代谢血脂代谢原发性高脂血症分型原发性高脂血症分型 抗抗ASAS药药调血脂药（他汀类、胆酸螯合剂、烟酸类、贝特调血脂药（他汀类、胆酸螯合剂、烟酸类、贝特类和胆固醇吸收抑制剂）类和胆固醇吸收抑制剂）其他（抗氧化剂、多烯脂肪酸类和多糖类）其他（抗氧化剂、多烯脂肪酸类和多糖类） 胆固醇胆固醇(Ch） 三酰甘油（三酰甘油（ TG）游离脂肪酸游离脂肪酸 乳糜微粒（乳糜微粒（CM） 极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白(VLDL) 中密度脂蛋白

2、中密度脂蛋白(IDL) 低密度脂蛋白低密度脂蛋白(LDL) 高密度脂蛋白高密度脂蛋白(HDL)类型脂蛋白升高血脂升高TCTGCM+ + +aLDL+ +bVLDL、LDL+ + +VLDL+ + +VLDL+ +CM、VLDL+ +注：注：型：家族性高乳糜微粒血症型：家族性高乳糜微粒血症;a型：家族性高胆固醇血症型：家族性高胆固醇血症;b型：家族性混合性高型：家族性混合性高脂血症；脂血症；型：家族性异常型：家族性异常脂蛋白血症；脂蛋白血症；型：家族性高甘油三酯血症；型：家族性高甘油三酯血症；型：家族性型：家族性混合性高甘油三酯血症混合性高甘油三酯血症高血脂的危害高血脂的危害一、高血脂会导致肝功

3、能损伤一、高血脂会导致肝功能损伤; 二、高血脂会导致高血压二、高血脂会导致高血压;三、高血脂会导致冠心病三、高血脂会导致冠心病;四、高血脂会形成粥样硬化。四、高血脂会形成粥样硬化。动脉粥样硬化动脉粥样硬化 动脉粥样硬化（动脉粥样硬化（atherosclerosisatherosclerosis，ASAS）是心）是心脑血管疾病的主要病理学基础，防治动脉粥样硬化脑血管疾病的主要病理学基础，防治动脉粥样硬化则是防治心脑血管病的重要措施。则是防治心脑血管病的重要措施。高血脂、高血脂、高血压、吸烟等高血压、吸烟等内皮损伤内皮损伤PtPt聚集、聚集、血栓形成血栓形成血浆成分通血浆成分通透性增加透性增加单核

4、细胞、淋巴细胞激活单核细胞、淋巴细胞激活平滑肌细胞平滑肌细胞移行增生移行增生淋巴循环淋巴循环泡沫细胞泡沫细胞脂蛋白变性脂蛋白变性HDLHDL异常异常纤维肌性内膜增生纤维肌性内膜增生粥样硬化灶粥样硬化灶动脉狭窄、阻塞、痉挛动脉狭窄、阻塞、痉挛冠心病、脑梗死冠心病、脑梗死【AS的发病机制的发病机制】一、调血脂药与抗一、调血脂药与抗与动脉粥样硬化药的分类与动脉粥样硬化药的分类调血脂药（调血脂药（1 1）主要降低）主要降低TCTC和和LDLLDL的药物的药物 他汀类：洛伐他汀他汀类：洛伐他汀 胆汁酸结合树脂：胆汁酸结合树脂：考来烯胺考来烯胺 酰基辅酶酰基辅酶A A胆固醇酰基转移酶抑制药：甲亚油酰胺胆固

5、醇酰基转移酶抑制药：甲亚油酰胺 （2 2）主要降低）主要降低TGTG及及VLDLVLDL的药物的药物 贝特类贝特类 烟酸烟酸（3 3）降低）降低 LPLP（a a）的药物）的药物 3. 3. 抗氧化剂抗氧化剂4. 4. 多烯脂肪酸多烯脂肪酸 5. 5. 黏多糖和多糖类黏多糖和多糖类 二、二、调血脂药与抗调血脂药与抗与动脉粥样硬化药与动脉粥样硬化药 （一）（一） 调血脂药调血脂药 、主要降低、主要降低TCTC和和LDLLDL的药物的药物 一他汀类羟甲基戊二酸甲酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂洛伐他汀（lovastatin） 辛伐他汀（simvastatin） 普伐他汀（pravastati

6、n） 氟伐他汀（fluvastatin） 阿伐他汀（atorvastatin） 【体内过程】【体内过程】一般以羟酸型吸收较好，内酯型吸收后在肝脏内水解成活性的羟酸型，很少进入外周组织，大部分在肝代谢，经胆汁由肠道排出，少部分由肾排出。 影响胆固醇合成影响胆固醇合成羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）内源性胆固醇合成内源性胆固醇合成 还原酶还原酶肝脏肝脏1 1调血脂作用及作用机制调血脂作用及作用机制 他汀类与他汀类与HMG-CoAHMG-CoA的化学结构相似，且和的化学结构相似，且和HMG-CoAHMG-CoA还原酶的亲和力高出还原酶的亲和力高出HMG-CoAHMG-CoA数千倍，对

7、该酶发生竞争性的抑制作用，抑制胆固醇合成。数千倍，对该酶发生竞争性的抑制作用，抑制胆固醇合成。 2 2非调血脂作用非调血脂作用 * 抗氧化作用，改善血管内皮功能； * 抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和促进VSMCs凋亡，阻止动脉粥样硬化（）形成和增大； * 抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌功能，抑制过程的炎性反应； *免疫抑制作用 * 抑制血小板聚集和提高纤溶活性 a a、b b和和型高脂蛋白血症型高脂蛋白血症2 2型糖尿病和肾病综合征引起的高脂血症型糖尿病和肾病综合征引起的高脂血症冠心病的一级和二级预防冠心病的一级和二级预防1.1.胃肠道反应胃肠道反应2.2.转氨酶升高转氨酶升高用

8、药后用药后6 6个月检测肝功能个月检测肝功能 3.3.肌肉疼痛，在合用环孢素或降血脂药烟酸、肌肉疼痛，在合用环孢素或降血脂药烟酸、吉非贝齐时较易发生。吉非贝齐时较易发生。与胆酸螯合剂合用，增强降低与胆酸螯合剂合用，增强降低TCTC和和LDLLDL效应；效应；与贝特类或烟酸类合用增强降低与贝特类或烟酸类合用增强降低TGTG效应；效应；与环孢素、大环内酯类抗生素合用，增加肌病与环孢素、大环内酯类抗生素合用，增加肌病的危险性；的危险性；与香豆素类合用，提高抗凝血作用。与香豆素类合用，提高抗凝血作用。强碱性阴离强碱性阴离子交换树脂子交换树脂与胆汁酸形成络合物与胆汁酸形成络合物排出排出肠道肠道胆汁酸重吸

9、收入肝胆汁酸重吸收入肝 肝内源性胆固醇肝内源性胆固醇 肠道吸收外源性胆固醇肠道吸收外源性胆固醇 血浆血浆TC 、LDL ，HDL 影响胆固醇吸收和转化影响胆固醇吸收和转化考来烯胺和考来替泊考来烯胺和考来替泊胆酸螯合药胆酸螯合药a a及及b b型高脂蛋白血症型高脂蛋白血症、主要降低、主要降低TGTG及及VLDLVLDL的药物的药物 （一）贝特类 (fibrates，苯氧芳酸衍生物） 目前常用的贝特类： 吉非贝齐（gemfibrazil） 苯扎贝特（benzafibrate） 非诺贝特（fenofibrate） 【药理作用及机制】药理作用及机制】 贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。能降低血浆TG

10、、VLDL-C、TC、LDL-C；能升高HDL-C。非调脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等。 【贝特类贝特类调血脂调血脂作用机制作用机制】 * 抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入肝合成TG及VLDL * 增强LPL活化，加速CM和VLDL的分解代谢 * 增加HDL的合成，减慢HDL的清除，促进胆固醇逆化转运 * 促进LDL颗粒的清除。b b、型高脂血症型高脂血症 对对型型( (家族性异常家族性异常 脂蛋白血症脂蛋白血症) )疗效更好疗效更好2 2型糖尿病的高脂血症型糖尿病的高脂血症1.1.消化道反应消化道反应2.2.肌病肌病 不常见，但很严重（横纹肌溶解），会出不常见，但很严重（

11、横纹肌溶解），会出现肌蛋白尿和急性肾功能衰竭。与他汀类药联合现肌蛋白尿和急性肾功能衰竭。与他汀类药联合应用，可能增加肌病的发生。应用，可能增加肌病的发生。降低脂肪组织的降低脂肪组织的FFAFFA动员，对所有脂质参数都产动员，对所有脂质参数都产生有利的影响。生有利的影响。烟烟 酸酸 类类烟酸、阿昔莫司烟酸、阿昔莫司TGTG的分解减少的分解减少脂肪组织脂肪组织合成合成TG TG 的原料的原料(FFA)(FFA)游离脂肪酸游离脂肪酸肝脏肝脏 脂肪酶脂肪酶烟酸烟酸VLDLVLDL LDLLDL血浆中血浆中【烟酸调血脂的作用机制】【烟酸调血脂的作用机制】、 、型高脂血症。型高脂血症。适用于脂质三联症（适

12、用于脂质三联症（LDLLDL高、高、TGTG高、高、HDLHDL低）低）【药理作用及应用药理作用及应用】 人工合成的亲脂性抗氧化剂人工合成的亲脂性抗氧化剂 1.降低血管内皮细胞摄取降低血管内皮细胞摄取ox-LDL能力，抑制能力，抑制ox-LDL的的形成。形成。 2.亲脂性强，一次用药后可在脂肪组织保留数月。亲脂性强，一次用药后可在脂肪组织保留数月。 可与其他调脂药合用治疗各型高胆固醇血症。可与其他调脂药合用治疗各型高胆固醇血症。（二）抗氧化药（二）抗氧化药普罗布考普罗布考(probucol,(probucol,丙丁酚）丙丁酚）n-3型多烯脂肪酸型多烯脂肪酸两大类两大类n-6型多烯脂肪酸型多烯脂肪酸EPADHA（二十（二十碳碳五烯酸）五烯酸）（二十二（二十二碳碳六烯酸）六烯酸）（三）多（三）多烯烯脂肪酸类脂肪酸类 【n-3类药物类药物药理作用与机制】药理作用与机制】 1 1调血脂作用调血脂作用 2 2非调血脂作用非调血脂作用 【n-3类药物类药物临床应用】临床应用】 适用于高适用于高TGTG性高脂血症。性高脂血症。n-6n-6型多烯脂肪酸型多烯脂肪酸 主要主要来源于植物油，用于防治冠心病及心肌来源于植物油，用于防治冠心病及心肌梗死等，但作用较弱。梗死等，但作用较弱。 （四）黏多糖和多糖类（四）黏多