生物化学与分子生物学：非营养物质的代谢——肝的生物化学

1、肝动脉肝动脉门静脉门静脉肝胆管肝胆管肝静脉肝静脉肝病有哪些临床表现肝病有哪些临床表现? ?胆汁酸代谢障碍胆汁酸代谢障碍胆红素代谢障碍胆红素代谢障碍蛋白质合成减少蛋白质合成减少激素降解减少激素降解减少生物转化障碍生物转化障碍主主 要要 内内 容容第一节第一节 肝在物质代谢中的作用肝在物质代谢中的作用第二节第二节 肝的生物转化作用肝的生物转化作用第三节第三节 胆汁酸代谢胆汁酸代谢第四节第四节 胆色素代谢胆色素代谢 第第 一一 节节肝在物质代谢中的作用肝在物质代谢中的作用 葡萄糖葡萄糖 酵解途径酵解途径 丙酮酸丙酮酸 有氧有氧 无氧无氧 H2O及及CO2 乳酸乳酸 糖异生途径糖异生途径 乳酸、氨基酸

2、、甘油乳酸、氨基酸、甘油 糖原糖原 肝糖原分解肝糖原分解 糖原合成糖原合成 磷酸戊糖途径磷酸戊糖途径 核糖核糖 + + NADPH+H+淀粉淀粉 消化与吸收消化与吸收 ATP 一、肝在糖代谢中的作用一、肝在糖代谢中的作用肝内进行那些特有肝内进行那些特有/主要的糖代谢途径？主要的糖代谢途径？维持血糖维持血糖浓度恒定浓度恒定n消化吸收消化吸收分泌胆汁，为脂类消化吸收所必需分泌胆汁，为脂类消化吸收所必需n甘油三酯和脂酸代谢甘油三酯和脂酸代谢 脂肪酸、甘油三酯的合成、分泌脂肪酸、甘油三酯的合成、分泌VLDL脂肪酸的脂肪酸的氧化、酮体的生成氧化、酮体的生成 n胆固醇代谢胆固醇代谢胆固醇的合成、脂蛋白的降

3、解（胆固醇的合成、脂蛋白的降解（LDL、HDL）胆固醇的转化与排泄、胆固醇的转化与排泄、二、肝在脂类代谢中的作用二、肝在脂类代谢中的作用三、肝在蛋白质代谢中的作用三、肝在蛋白质代谢中的作用n 在在血浆蛋白质血浆蛋白质代谢中的作用代谢中的作用 合成和分泌血浆蛋白质（合成和分泌血浆蛋白质（球蛋白除外）球蛋白除外）肝功能严重受损肝功能严重受损水肿和腹水水肿和腹水n 在在氨基酸氨基酸代谢中的作用代谢中的作用氨基酸代谢的主要场所氨基酸代谢的主要场所 氨和胺类的解毒场所氨和胺类的解毒场所四、肝在激素代谢中的作用四、肝在激素代谢中的作用参与雌激素、醛固酮、抗利尿参与雌激素、醛固酮、抗利尿 激素等的灭活激素等

4、的灭活 第第 二二 节节 肝的生物转化作用肝的生物转化作用一、生物转化作用的概述一、生物转化作用的概述 非营养物质在体内进行的代谢转变，非营养物质在体内进行的代谢转变，使其极性（水溶性）增加，更易于随使其极性（水溶性）增加，更易于随胆汁或尿液排出体外。胆汁或尿液排出体外。生物转化的概念生物转化的概念: 非营养物质：非营养物质： 不是构成细胞的原料不是构成细胞的原料 也不能氧化供能也不能氧化供能（1）内源性物质）内源性物质：激素等生物活性物质：激素等生物活性物质 胆红素等代谢毒物胆红素等代谢毒物（2）外源性物质：）外源性物质：食品添加剂、色素食品添加剂、色素 、药物、药物一、生物转化作用的概述一

5、、生物转化作用的概述对象对象:一、生物转化作用的概述一、生物转化作用的概述目的：目的：排泄排泄水溶性易排泄水溶性易排泄 脂溶性难脂溶性难肠道肠道（胆汁（胆汁）肾脏肾脏 （1）器官）器官： 肝（主要）肝（主要） 肾、胃肠道、肺、皮肤、胎盘肾、胃肠道、肺、皮肤、胎盘 （2）细胞定位：）细胞定位： 肝细胞的微粒体、胞液、线粒体肝细胞的微粒体、胞液、线粒体一、生物转化作用的概述一、生物转化作用的概述部位：部位：二、生物转化反应类型二、生物转化反应类型第一相反应第一相反应： 氧化反应氧化反应 反应还原反应还原 水解反应水解反应第二相反应第二相反应： 结合反应结合反应 n生物转化中最常见生物转化中最常见n

6、由多种氧化酶系催化由多种氧化酶系催化 1. 加单氧酶系加单氧酶系 2. 单胺氧化酶系单胺氧化酶系 3. 脱氢酶系脱氢酶系（一）第一相反应（一）第一相反应氧化反应氧化反应.单加氧酶系单加氧酶系RH + O2 + NADPH + H+ROH + NADP+ + H2O单加氧酶单加氧酶 产物：羟化物或环氧化物产物：羟化物或环氧化物 举例：举例： NH2NH2HO苯胺苯胺对氨基苯酚对氨基苯酚n黄曲霉素黄曲霉素B1经单加氧酶作用生成的黄曲霉素经单加氧酶作用生成的黄曲霉素2, 3环氧化物环氧化物可与可与DNA分子中的鸟嘌呤结合，引起分子中的鸟嘌呤结合，引起DNA突变，成为突变，成为原发原发性肝癌性肝癌发生

7、的重要危险因素。发生的重要危险因素。2.2.单胺氧化酶系单胺氧化酶系 RCH2NH2 + O2 + H2O RCHO + NH3 + H2O2RCHO + NAD+ + H2O RCOOH + NADH + H+ 3.脱氢酶系脱氢酶系n醛脱氢酶基因，一个来自父亲，一个来自母亲。有三种组醛脱氢酶基因，一个来自父亲，一个来自母亲。有三种组合，分别是正常的纯合子、无活性型纯合子和两者的杂合合，分别是正常的纯合子、无活性型纯合子和两者的杂合子。在东方人中，这三种基因型的比例分别是子。在东方人中，这三种基因型的比例分别是45 10 45。杂合子基因型的人体内醛脱氢酶活性低下，而无活性型纯杂合子基因型的人

8、体内醛脱氢酶活性低下，而无活性型纯合子基因型的人体内则是完全缺乏醛脱氢酶活性。合子基因型的人体内则是完全缺乏醛脱氢酶活性。n中等量饮酒后中等量饮酒后(0.8g/Kg体重体重)，无活性型纯合子和杂合子两，无活性型纯合子和杂合子两者血液者血液乙醛乙醛浓度均有明显升高，从而表现出浓度均有明显升高，从而表现出面部潮红和心面部潮红和心跳加快跳加快等症状，但正常纯合子升高不明显。等症状，但正常纯合子升高不明显。你善饮吗？你善饮吗？硝基还原酶和偶氮还原酶硝基还原酶和偶氮还原酶（二）第一相反应（二）第一相反应还原反应还原反应（三）第一相反应（三）第一相反应水解反应水解反应OH羟基水杨酸羟基水杨酸水解酶：酯酶、

9、酰胺酶及糖苷酶等水解酶：酯酶、酰胺酶及糖苷酶等（四）第二相反应（四）第二相反应结合反应结合反应凡含有凡含有羟基、羧基或氨基羟基、羧基或氨基的药物、毒物的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。或激素等均可发生结合反应。 葡糖醛酸、硫酸、乙酰基葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团。甲基、甘氨酸等物质或基团。 n结合对象：结合对象：n结合物：结合物：葡萄糖醛酸结合反应（最普遍）葡萄糖醛酸结合反应（最普遍）*葡萄糖醛酸基的直接供体葡萄糖醛酸基的直接供体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA) 2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脱氢酶脱氢酶 反应类型的多

10、样性反应类型的多样性三、生物转化的特点三、生物转化的特点 “解毒解毒”与与“致毒致毒”的双重的双重性性 反应的连续性反应的连续性影响因素：影响因素：年龄、性别、疾病、药物、年龄、性别、疾病、药物、意义：意义：指导用药指导用药 四、影响生物转化作用的因素四、影响生物转化作用的因素 第第 三三 节节 胆胆 汁汁 酸酸 代代 谢谢一、胆一、胆 汁汁胆汁酸盐胆汁酸盐( (含量最高含量最高) )胆固醇胆固醇胆色素胆色素卵磷脂、多种酶类等卵磷脂、多种酶类等n胆汁的主要有机成分：胆汁的主要有机成分：胆道系统胆道系统肝胆汁肝胆汁胆囊胆汁胆囊胆汁( (肝细胞分泌肝细胞分泌) )（橙黄色）（橙黄色）( (肝胆汁经

11、胆囊浓缩肝胆汁经胆囊浓缩) )（暗褐色或棕绿色）（暗褐色或棕绿色）二、胆汁酸的分类二、胆汁酸的分类胆汁酸按来源分：胆汁酸按来源分：初级胆汁酸（肝）初级胆汁酸（肝）次级胆汁酸次级胆汁酸 （肠）（肠）7-羟基脱氧羟基脱氧HCOOHOHOHOH3127胆酸胆酸HCOOHOHOH3127脱氧胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸石胆酸石胆酸次级胆汁酸次级胆汁酸初级胆汁酸初级胆汁酸HCOOHOH3127HCOOHOHOH31277-羟基羟基脱氧脱氧 二、胆汁酸的分类二、胆汁酸的分类二、胆汁酸的分类二、胆汁酸的分类三、胆汁酸的生理功能三、胆汁酸的生理功能 促进脂类的消化吸

12、收促进脂类的消化吸收立体构型立体构型亲水与疏水两个侧面亲水与疏水两个侧面 抑制胆固醇结石的形成抑制胆固醇结石的形成胆汁中胆汁中胆汁酸、卵磷脂胆汁酸、卵磷脂与与胆固醇胆固醇的正的正常常比值比值 101疏水侧疏水侧亲水侧亲水侧131498101711151656142OHCH3OHCH3COHNCH2HOOCCH3OH甘氨胆酸的立体构型甘氨胆酸的立体构型四、胆汁酸代谢及其肠肝循环四、胆汁酸代谢及其肠肝循环( (一）一） 初级胆汁酸的生成初级胆汁酸的生成原料：原料：胆固醇胆固醇部位：部位：肝肝关键酶：关键酶：7a-羟化酶羟化酶四、胆汁酸代谢及其肠肝循环四、胆汁酸代谢及其肠肝循环( (二）二） 次级胆

13、汁酸的生成次级胆汁酸的生成部位：部位：回肠和结肠上段回肠和结肠上段胆固醇胆固醇结合胆汁酸结合胆汁酸游离胆汁酸游离胆汁酸0.40.6g/day2030g/day小肠小肠肝胆肝胆（代谢池（代谢池35g）门静脉门静脉大肠大肠排泄排泄0.40.6g/day肠菌作用肠菌作用重吸收重吸收95%胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的肠肝循环生理意义：生理意义：使有限的胆使有限的胆汁酸反复使用，最大限汁酸反复使用，最大限度地发挥其生理作用。度地发挥其生理作用。( (三）三） 胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的肠肝循环 第第 四四 节节 胆胆 色色 素素 代代 谢谢 胆色素胆色素(bile pigment)是体内是体内铁卟啉类铁卟啉类

14、化化合物的主要分解代谢产物，包括合物的主要分解代谢产物，包括胆绿素胆绿素(biliverdin)、胆红素、胆红素(bilirubin)、胆素原、胆素原(bilinogen) 和和胆素胆素(bilin)等。等。胆色素的概念：胆色素的概念：本节主要内容本节主要内容一、胆红素的一、胆红素的生成生成二、胆红素在二、胆红素在血液中的转运血液中的转运三、胆红素在三、胆红素在肝细胞中的转变及排泄肝细胞中的转变及排泄四、胆红素在四、胆红素在肠道内的转化及排泄肠道内的转化及排泄五、胆红素代谢异常与黄疸五、胆红素代谢异常与黄疸含含铁铁卟卟啉啉化化合合物物NNNNFe2+H3CCH2CH3HCCH3CHH2CH3C

15、H2CCH2CH2H2CHOOCHOOC血红蛋白血红蛋白非血红蛋白非血红蛋白衰老红细胞（衰老红细胞（80%）无效造血无效造血肌红蛋白肌红蛋白细胞色素细胞色素过氧化氢酶过氧化氢酶过氧化物酶过氧化物酶一、胆红素的生成一、胆红素的生成血红蛋白血红蛋白血红素血红素珠蛋白珠蛋白氨基酸氨基酸胆红素胆红素胆绿素胆绿素血红素加氧酶血红素加氧酶一、胆红素的生成一、胆红素的生成单核吞噬细胞单核吞噬细胞NNNNHOOCFe2+HOOC2O2NADPH+H+NADP+CO+H2OFe3+HNHNPNPHNOONADPH+H+NADP+HNHNPPHNOOHH血红素胆绿素胆红素血红素加氧酶胆绿素还原酶HN胆红素的生成过

16、程胆红素的生成过程胆红素溶胆红素溶于水吗？于水吗？二、胆红素在血液中的转运二、胆红素在血液中的转运1. 转运形式：转运形式：胆红素胆红素-清蛋白复合体清蛋白复合体2. 生理意义生理意义： 增加水溶性、避免毒性增加水溶性、避免毒性3. 临床意义：临床意义：高胆红素血症患者慎用可与清蛋高胆红素血症患者慎用可与清蛋 白结合的药物（磺胺药、水杨酸）白结合的药物（磺胺药、水杨酸）清蛋白清蛋白三、胆红素在肝细胞中的转变及排泄三、胆红素在肝细胞中的转变及排泄清蛋白清蛋白 -胆红素胆红素清蛋白清蛋白胆红素胆红素血血 液液肝细胞肝细胞胆红素胆红素胆红素胆红素-Y蛋白蛋白胆红素胆红素-X蛋白蛋白葡糖醛酸葡糖醛酸胆

17、红素胆红素随随胆胆汁汁排排 泄泄 胆管胆管HNHNHNHNOOHHCH2CH2CH2COOCH2COOHOHHOHHOHHOOCHHOHOHOHHOHHHOHHCOOHHH葡糖醛酸胆红素的结构葡糖醛酸胆红素的结构三、胆红素在肝细胞中的转变及排泄三、胆红素在肝细胞中的转变及排泄清蛋白清蛋白 -胆红素胆红素清蛋白清蛋白胆红素胆红素血血 液液肝细胞肝细胞胆红素胆红素胆红素胆红素-Y蛋白蛋白胆红素胆红素-X蛋白蛋白葡糖醛酸葡糖醛酸胆红素胆红素随随胆胆汁汁排排 泄泄 胆管胆管 项项 目目 游离胆红素游离胆红素 结合胆红素结合胆红素常见其它名称常见其它名称间接胆红素间接胆红素血胆红素血胆红素未结合胆红素未

18、结合胆红素直接胆红素直接胆红素肝胆红素肝胆红素与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合未结合未结合 结合结合与重氮试剂反应与重氮试剂反应慢、间接慢、间接迅速、直接迅速、直接溶解度溶解度脂溶性脂溶性水溶性水溶性经肾随尿排出经肾随尿排出不能不能能能进入脑组织产生进入脑组织产生毒性作用毒性作用大大小小 两种胆红素的区别两种胆红素的区别四、胆红素在肠道内的转化及排泄四、胆红素在肠道内的转化及排泄 结合胆红素结合胆红素 胆红素胆红素 胆素原（无色）胆素原（无色）葡萄糖醛酸基葡萄糖醛酸基胆素胆素粪胆素粪胆素10%-20%重吸收重吸收肝肝肠肠肝肝循循环环门静脉门静脉肾肾 尿胆素原尿胆素原 尿胆素尿胆素肠道肠道大大部

19、部分分1020%大部分大部分小部分小部分胆红素的代谢总图胆红素的代谢总图五、胆红素代谢异常与黄疸五、胆红素代谢异常与黄疸正常血清总胆红素浓度正常血清总胆红素浓度 34.2 mol/l (2mg/dl)时，时，巩膜及皮肤明显出现黄染。巩膜及皮肤明显出现黄染。胆胆红红素素生生成成过过多多肝对胆红素肝对胆红素摄取、转化摄取、转化排泄障碍排泄障碍胆红素排泄障碍胆红素排泄障碍 主诉主诉 65岁男性，因上腹痛，皮肤发黄，瘙痒岁男性，因上腹痛，皮肤发黄，瘙痒2个月入院。疼个月入院。疼痛位于中上腹偏右，初时为间歇性，后为持续钝痛，皮肤发痛位于中上腹偏右，初时为间歇性，后为持续钝痛，皮肤发黄逐渐加深，瘙痒顽固，

20、黄逐渐加深，瘙痒顽固，尿色深，粪便发白尿色深，粪便发白，体重下降。，体重下降。 体格检查体格检查 消瘦，皮肤巩膜重度黄染，腹软，上腹压痛，未触消瘦，皮肤巩膜重度黄染，腹软，上腹压痛，未触及包块，可触到肿大无压痛胆囊。及包块，可触到肿大无压痛胆囊。 辅助检查辅助检查 B超见胰管扩张，胰头增大；内有不均匀低回声光超见胰管扩张，胰头增大；内有不均匀低回声光团，胆囊肿大，胆总管扩张，肝内胆管扩张，剖腹探查及病团，胆囊肿大，胆总管扩张，肝内胆管扩张，剖腹探查及病理切片证实为发生在胰头部的胰腺癌。理切片证实为发生在胰头部的胰腺癌。 诊断诊断 1.胰腺癌胰腺癌 2.阻塞性黄疸阻塞性黄疸病历分析病历分析 1u

21、也称也称肝后性黄疸肝后性黄疸，是由于各种原因引起的胆汁，是由于各种原因引起的胆汁排泄通道受阻排泄通道受阻，使，使胆小管和毛细胆管胆小管和毛细胆管内压力增内压力增大大破裂破裂，致使，致使结合胆红素逆流入血结合胆红素逆流入血造成。造成。血清血清结合结合胆红素增胆红素增高高。 阻塞性黄疸阻塞性黄疸结合胆红素？结合胆红素？尿胆红素？尿胆红素？病历分析病历分析 2主诉主诉 患儿，男，患儿，男，5天，因天，因“身目黄染身目黄染4天，嗜睡天，嗜睡1天，天，抽搐抽搐2次次”入院。起病后无发热、气促、口吐泡沫。足月入院。起病后无发热、气促、口吐泡沫。足月顺产，上有顺产，上有1姐，无类似病史，母亲血型为姐，无类似病史，母亲血型为O型。型。体格检查体格