长效CCB的药理与临床解析课件

1、长效CCB的药理与临床解析长效长效CCBCCB的药理与临床解析的药理与临床解析长效CCB的药理与临床解析长效CCB的药理与临床解析 类 型缓释剂型控释剂型长作用药物 药物特点按一级速率释放，释药量先多随后为非恒速释放按零级速率，始终恒速释放药物半衰期长 代表药物 硝苯地平缓释片，非洛地平缓释片 硝苯地平控释片 氨氯地平长效CCB的药理与临床解析 DHP DHP类钙拮抗剂的药动学差异类钙拮抗剂的药动学差异长效CCB的药理与临床解析长效CCB的药理与临床解析缓释制剂缓释制剂可溶性外膜可溶性外膜不溶性外膜不溶性外膜可崩解的基质可崩解的基质不可崩解的基质不可崩解的基质普通制剂普通制剂长效CCB的药理与

2、临床解析完整的药片迅速崩解分散溶出长效CCB的药理与临床解析缓慢释放，持续20小时以上长效CCB的药理与临床解析普通片剂与普通片剂与缓释制剂缓释制剂的在体内滞留时间的限速因素的在体内滞留时间的限速因素普通片吸收体内消除药效衰减、消失快快缓释片吸收体内消除药效衰减、消失快快长效CCB的药理与临床解析Abrahamsson B, et al. International Journal of Pharmaceutics. 1996;140:229-35.胃排空： 3 5 小时小肠传输： 3 小时结肠传输：8-14 小时总计传输：14 22 小时长效CCB的药理与临床解析缓释制剂的药代动力学易受多种

3、因缓释制剂的药代动力学易受多种因素影响：个体差异增大素影响：个体差异增大理想药物理想药物缓释剂与食物同服缓释剂与食物同服副作用增加副作用增加血压控制作用减弱血压控制作用减弱血药浓度血药浓度l食物食物l胃肠道动力胃肠道动力lPH值值l患者依从性患者依从性缓释剂的药代动力学易受缓释剂的药代动力学易受胃肠道环境的影响胃肠道环境的影响影响缓释剂药代动力学的影响缓释剂药代动力学的可能因素可能因素参考文献：参考文献：Chien YW.1989;Arnold RJG,Kaniecki DJ.1993;Robinson DH,Mauger Jw.1991长效CCB的药理与临床解析Time of dayTime

4、 of dayBlood pressure (mm Hg)Blood pressure (mm Hg)18:00 22:00 02:00 06:00 10:00 18:00 22:00 02:00 06:00 10:00 14:00 18:00 14:00 18:00 Time of Time of awakeningawakeningSleepSleep1801801601601401401201201001008080Millar-Craig et al, 1978; Mancia et al, Millar-Craig et al, 1978; Mancia et al, 1983198

5、3长效CCB的药理与临床解析Elliott WJ。 Am J hypertens 2001;14:291S-295S清晨清晨!长效CCB的药理与临床解析不同长效钙拮抗剂不同长效钙拮抗剂对早晨血压升高速率的影响对早晨血压升高速率的影响(mmHg/h)(mmHg/h)硝苯地平硝苯地平控释片控释片氨氯地平氨氯地平非洛地平非洛地平缓释片缓释片维拉帕米维拉帕米缓释片缓释片收缩压收缩压治疗前治疗后8.013.6 7.772.1 9.014.5 4.502.1 7.132.8 5.802.2+ 8.594.1 4.803.5舒张压舒张压治疗前治疗后7.013.5 5.07 2.2 9.05 3.1 5.10

6、 2.87.60 2.1 3.83 1.5+ 7.23 2.9 6.20 3.9+ 相对于基线 P 0.05C. Macchiarulo et al. Cur Ther Res Clin Exp. 2001;62:236-253长效CCB的药理与临床解析1201201301301401401501501601609 911111313151517171919clock timeclock time212123231 13 35 57 7100100909070708080Amlodipine ABPM: MorningAmlodipine ABPM: Morning & Evening Dos

7、ing & Evening DosingBlood Pressure (mmHg)Blood Pressure (mmHg)Systolic BPSystolic BPDiastolic BPDiastolic BPPlaceboPlaceboMorning DosingMorning DosingEvening DosingEvening DosingMengden et al 1993Mengden et al 1993长效CCB的药理与临床解析漏服对氨氯地平漏服对氨氯地平和非洛地平缓释片血药浓度的影响和非洛地平缓释片血药浓度的影响参考文献：参考文献：Bainbridge AD et al

8、,1993.1412108642004812162024漏服漏服283236404448时间（小时）时间（小时）3.532.521.510.50苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平非洛地平缓释片非洛地平缓释片苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平血药浓度血药浓度 (ng/ml)非洛地平非洛地平 缓释片缓释片血药浓度血药浓度 (ng/ml)长效CCB的药理与临床解析Systolic BP (mmHg)Systolic BP (mmHg)Ongtengco et al 2002Ongtengco et al 200212128 84 40 0AmlodipineAmlodipine Nifedipine GITSN

9、ifedipine GITSAmlodipineAmlodipine Nifedipine GITSNifedipine GITSDiastolic BP (mmHg)Diastolic BP (mmHg)6 64 42 20 0Amlodipine & Nifedipine GITS - Response to Missed Amlodipine & Nifedipine GITS - Response to Missed Doses: A Randomised Trial in Asian PatientsDoses: A Randomised Trial in Asian Patient

10、s长效CCB的药理与临床解析长效CCB的药理与临床解析服服络活喜络活喜的病人如何自己监测的病人如何自己监测BPBP？长效CCB的药理与临床解析 DHP DHP类钙拮抗剂的药效学差异类钙拮抗剂的药效学差异长效CCB的药理与临床解析长效CCB的药理与临床解析Ca2+通道亚型通道亚型 二氢吡啶类二氢吡啶类CCB的主要作的主要作用位点用位点 阻断后产生降压疗效阻断后产生降压疗效 大量分布于交感神经末梢大量分布于交感神经末梢 阻断后调控交感神经活性阻断后调控交感神经活性阻断去甲肾上腺素阻断去甲肾上腺素络活喜络活喜同时阻断同时阻断L/NL/N型钙通道型钙通道络活喜络活喜双双通通道道阻阻滞滞L NL N长效

11、CCB的药理与临床解析络活喜络活喜同时作用于同时作用于L L、N N型钙通道型钙通道硝苯地平、非洛地平仅阻断硝苯地平、非洛地平仅阻断L-型型Ca2+通道通道050100硝苯地平硝苯地平络活喜络活喜非洛地平非洛地平通道阻滞率通道阻滞率(%)N-型型L-型型JPET 1999;291:464473Furukawa等的研究是二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂对等的研究是二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂对L亚型外其他亚型钙离子作用的离体试验亚型外其他亚型钙离子作用的离体试验络活喜络活喜同时阻断同时阻断L-型、型、N-型型Ca2+通道，通道， 而硝苯地平、非洛地平仅阻断而硝苯地平、非洛地平仅阻断L-型型Ca2+通道通

12、道硝苯地平硝苯地平非洛地平非洛地平络活喜络活喜长效CCB的药理与临床解析交感神经兴奋交感神经兴奋外周血管收缩外周血管收缩前负荷增大前负荷增大左室肥厚左室肥厚心率增加心率增加舒张压降低舒张压降低冠脉缺血冠脉缺血姚泰主编，姚泰主编，生理学生理学，人民卫生出版社，人民卫生出版社，2001交感神经兴奋导致心率增加、冠脉缺血及左室肥厚交感神经兴奋导致心率增加、冠脉缺血及左室肥厚长效CCB的药理与临床解析研究证明：络活喜研究证明：络活喜 不增加心率不增加心率-2.5-2-1.5-1-0.500.511.52硝苯地平控释片硝苯地平控释片(n=15)络活喜络活喜(n=15)治疗后心率较基线的改变治疗后心率较基

13、线的改变(次次/分分)Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535 高血压和左室肥大或左室舒张功能障碍高血压和左室肥大或左室舒张功能障碍,男性男性 络活喜络活喜 5mg/天和硝苯地平控释片天和硝苯地平控释片20-40mg/天，天，6个月后观察心率变化个月后观察心率变化络活喜络活喜治疗治疗6月后心率较基线显著降低达月后心率较基线显著降低达2次次/分分与基线相比硝苯地平控释片心率显著增加与基线相比硝苯地平控释片心率显著增加1.6次次/分分1.6次次/分分P0.052次次/分分P0.05长效CCB的药理与临床解析心率过快是心血管死亡的独

14、立危险因素和预测因素心率过快是心血管死亡的独立危险因素和预测因素1 1络活喜络活喜 说明书明确指出不影响心率说明书明确指出不影响心率络活喜络活喜2 2硝苯地平硝苯地平控释片控释片3 3非洛地平非洛地平缓释片缓释片4 4说明书说明书药物对心率影响药物对心率影响的描述的描述长期给药，血压的长期给药，血压的下降下降并不伴随心率并不伴随心率或血浆儿茶酚胺浓或血浆儿茶酚胺浓度的度的显著变化显著变化治疗早期可能出现治疗早期可能出现短时反射性短时反射性心率加快心率加快在第在第1 1周用药时周用药时可有可有反射性心反射性心率增加率增加长期给药长期给药心率心率可能增加可能增加5-105-10次次/ /分钟分钟1

15、.Fox K,et al.Lancet. 2008,6;372(9641):807-Fox K,et al.Lancet. 2008,6;372(9641):807-16.16.2.2.络活喜中文说明书络活喜中文说明书. .3.硝苯地平控释片中文说明书硝苯地平控释片中文说明书4.非洛地平缓释片中文说明书非洛地平缓释片中文说明书长效CCB的药理与临床解析 CCB CCB药剂学差异药剂学差异长效CCB的药理与临床解析符合质量标准的符合质量标准的同一种药物同一种药物为何会产生药效差异为何会产生药效差异? ?长效CCB的药理与临床解析药学服务与研究药学服务与研究 2006；2（6）：）：133长效CC

16、B的药理与临床解析药学服务与研究药学服务与研究 2006；2（6）:133结论结论各厂家氨氯地平片的溶出参数间存在显著差各厂家氨氯地平片的溶出参数间存在显著差异异(P0.01)，临床用药时应加以注意。，临床用药时应加以注意。长效CCB的药理与临床解析二二. . 药物相互作药物相互作用用长效CCB的药理与临床解析长效CCB的药理与临床解析2007-01-25 长效CCB的药理与临床解析Scholz H, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 1997;10: 869-72硝苯地平硝苯地平Vd(L/Kg)氨氯地平氨氯地平非洛地平非洛地平尼群地平尼群地平地尔硫卓地尔硫卓表观分布

17、容积表观分布容积(Vd)是体内药量与血药浓度的比是体内药量与血药浓度的比值值 (Vd=D / C ),可反映药物的分布特征可反映药物的分布特征长效CCB的药理与临床解析硝苯地平硝苯地平氨氯地平氨氯地平带正电荷的氨基侧链带正电荷的氨基侧链非洛地平非洛地平氨氯地平结构独特，真正分子长效氨氯地平结构独特，真正分子长效Positively charged DHPuncharged DHP长效CCB的药理与临床解析氨氯地平的化学结构氨氯地平与细胞膜的作用受电荷平衡影响NORVASC US PI.CH3OOONH2CIOH3COH3CNHl C6H6O3S受体受体氨氯地平分子氨氯地平分子细胞膜脂质双分子层

18、细胞膜脂质双分子层苯磺酸氨氯地平的分子侧链带正电荷，因此可在带负电荷的细胞膜苯磺酸氨氯地平的分子侧链带正电荷，因此可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行，并缓慢地与钙通道受体结合与解离。脂质双分子层中缓慢移行，并缓慢地与钙通道受体结合与解离。长效CCB的药理与临床解析半衰期半衰期= 0.693 分布容积分布容积 / 清除率清除率药药 物物 氨氯地平氨氯地平 硝苯地平硝苯地平分布容积分布容积(L/kg) 21 1.4清除率清除率(mg/min/kg) 5.9 7.0半衰期半衰期 (hour) 48 2.6 15倍倍18倍倍1.2倍倍长效CCB的药理与临床解析长效CCB的药理与临床解析长效CC

19、B的药理与临床解析三三. . 光学异构光学异构体问题体问题长效CCB的药理与临床解析Eutomer = 优势对映体 Distomer = 劣势对映体长效CCB的药理与临床解析Pfizer 未开发未开发 L-氨氯地氨氯地平平l 拆分制备无成本优势拆分制备无成本优势l 没有优于消旋体的证据没有优于消旋体的证据长效CCB的药理与临床解析J.E.Arrowsmith（Pfizer Central Research）等在）等在J.Med.Chem中描述了应用对映异构体分离技术中描述了应用对映异构体分离技术分拆氨氯地平两个手性结构，同时，在此基础分拆氨氯地平两个手性结构，同时，在此基础上充分比较了左旋、右

20、旋及消旋体的药理活性。上充分比较了左旋、右旋及消旋体的药理活性。也就是说在络活喜研发之初，辉瑞公司就具有也就是说在络活喜研发之初，辉瑞公司就具有相关的分离技术，同时进行了充分的研究后选相关的分离技术，同时进行了充分的研究后选择了消旋体氨氯地平。择了消旋体氨氯地平。 辉瑞络活喜消旋体拆分辉瑞络活喜消旋体拆分中国专利申请号中国专利申请号95192238.6 95192238.6 公开号公开号1144523 1144523 苯磺酸氨氯地平：保留消旋结构苯磺酸氨氯地平：保留消旋结构长效CCB的药理与临床解析1、Zhang XP, et al. Journal of Cardiovascular Pha

21、rmacology. 2002; 39: 208-214 2、Nikolaus Marx. Diab Vasc Dis Res. 2007;4(2): 82-3络活喜络活喜阻断阻断L-L-型型CaCa2+2+通道通道促进内源性促进内源性NONO释放释放保护血管内皮功能保护血管内皮功能络活喜络活喜兼备兼备 降压和内皮保护降压和内皮保护长效CCB的药理与临床解析络活喜络活喜能显著延缓颈动脉粥样硬化进展能显著延缓颈动脉粥样硬化进展0.020.030.010.00-0.01络活喜络活喜组组(n=417)安慰剂组安慰剂组(n=408)颈动脉内膜中层厚度变化颈动脉内膜中层厚度变化(mm)P0.007-0.

22、013+0.033 基线基线-0.020.04Pitt B,et al.Circulation. 2000;102(13):1503-Pitt B,et al.Circulation. 2000;102(13):1503-1010 多中心、随机、安慰剂对照、双盲试验多中心、随机、安慰剂对照、双盲试验 825名血管造影证实名血管造影证实“ 有症状的有症状的” 冠心病患者，血压正常冠心病患者，血压正常(SBP129.4mmHg， DBP78.8mmHg) 随机给予络活喜随机给予络活喜或安慰剂或安慰剂5-10mg/天治疗，随访天治疗，随访3年年,观察络活喜观察络活喜对动脉粥样硬化进展的影响对动脉粥样

23、硬化进展的影响长效CCB的药理与临床解析络活喜络活喜改善颈动脉粥样硬化优于改善颈动脉粥样硬化优于ARBARBIkeda H,et al.Diabetes Res Clin Pract. 2009;83(1):50-3.0.100.150.050.000.05络活喜络活喜组组(n=58)ARB组组(n=46)络活喜络活喜显著减少伴显著减少伴2型糖尿病型糖尿病高血压患者的颈动脉内膜中层厚度，而高血压患者的颈动脉内膜中层厚度，而ARB无此作用无此作用颈动脉内膜中层厚度变化颈动脉内膜中层厚度变化(mm)开放、随机试验开放、随机试验,104例合并例合并2型糖尿病的日本高血压患者型糖尿病的日本高血压患者随

24、机给予络活喜随机给予络活喜 2.5-5mg/天或天或ARB组氯沙坦组氯沙坦(25-50mg/天天)、坎地沙坦、坎地沙坦 (4-8mg/ 天天) 、缬沙坦、缬沙坦(40-80mg/天天)或替米沙坦或替米沙坦(20-40mg/天天)观察络活喜观察络活喜和和ARB对患者颈动脉内膜中层厚度变化的影响对患者颈动脉内膜中层厚度变化的影响P0.05-0.046+0.080 基线基线长效CCB的药理与临床解析四四. . 不同不同CCBCCB临床临床获益不同获益不同长效CCB的药理与临床解析络活喜络活喜减少冠心病事件，优于减少冠心病事件，优于ARB1%VS.安慰剂安慰剂VS.ACEIVS.ARBVS.利尿剂利尿

25、剂/受体阻滞剂受体阻滞剂荟萃分析荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)冠心病事件发生危险降低冠心病事件发生危险降低(%)荟萃分析荟萃分析:IDNT(n=1146)/ VALUE(n=15245)Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.361.荟萃分析显示，络活喜荟萃分析显示，络活喜减少冠心病事件优于减少冠心病事件优于ARB,与与ACEI未见统计学差异未见统计学差异 2

26、006年发表于年发表于Hypertension杂志杂志 对对ALLHAT 、ASCOT 、CAMELOT、VALUE、IDNT、PREVENT等多项络活喜等多项络活喜研究进行的荟萃分析研究进行的荟萃分析 分析络活喜分析络活喜与其他类降压药物相比对卒中和冠心病时间的预防作用与其他类降压药物相比对卒中和冠心病时间的预防作用荟萃分析荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)荟萃分析荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)31%P=0.031P=0.00918%4%P=0.26P=0.89长效CCB的药理与临床解析荟萃分析荟萃分析:ALLH

27、AT(n=24309)/ASCOT(n=19257)40%18%16%14%P=0.038P=0.004P=0.032P=0.002VS.安慰剂安慰剂VS.ACEIVS.ARB VS.利尿剂利尿剂/受体阻滞剂受体阻滞剂荟萃分析荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)脑卒中发生危险降低(%)荟萃分析荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)荟萃分析荟萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)荟萃分析显示，络活喜荟萃分析显示，络活喜减少脑卒中显著优于减少脑卒中显著优于ACEI、ARB、阻滞剂阻滞剂/利尿剂利尿剂Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359