中成药上市后再评价基础研究的若干问题(PDF76页)

1、中药新药临床前和上市后再评价药效学研究的若干问题a药品临床价值评价的目的k l指导和规范临床合理用药，研究无止境要用新的科学技术通过评价的方式对一个药品的实 况进行分析评价，使得该药在临床上得以准确的应用。2.发挥医学基础研究的桥梁作用，快速有效服务临床工作运用医药学的最新学术水平，从药效毒理，有效物 质基础，质量控制等方面，有利于全面提升已上市的药 品的科技含量，提供新的生物科技信息。中药研发和评价技术平台琳索符合中医药特点的研究方法，构建现代新药发现和评价的技术体系-基于中医理论和临床特点的现代中药新药发现模式 一基于重要整体作用特点和现代生物医学理论和技术的中药筛选方法研究-适合中药多成

2、分和复杂作用特点的中药评价技术研究“中药研制的特点和现状特点：有中医医学理论指导及长期临床应用经验临床优势与特色较突出问题： 立项依据不够充分 中药功效体现不足 临床前药效学研究结果支持 力度不够 研究薄弱，多成分，作用靶 点和机理研究尚不充分 针对临床适应症脑缺血急性期用药-mcao模型72 小时内各项指标脑缺血恢复期期用药（肢体功能障 碍、中风后抑郁、血管性痴呆）- mcao模型造模后3天至3个月内针 对具体疾病的主要指标。 肝纤维化用药-肝纤维化组织形态 学结果不妥善的药效指标举例 脑缺血急性期用药-抗氧化指标 肝纤维化用药-一体外溶栓指标 流感用药-体外抗菌指标针对疾病模型进行有效性研

3、究缺血性脑病研究方法关键问题：临床定位准确缺血性脑卒中病理机制善的治疗手段，仍可有75%的存活者遗留有不同程度的残疾，是缺血性脑卒中是一种严重威胁 人类特别是中老年人健康的常见 病，即使应用目前最先进、最完成人致残的首要原因。缺血性脑卒中病理机制复杂过程脑缺血：能量耗竭，酸中毒炎症级联反应细胞凋亡自由损伤内源性保护机制：热休克蛋白、 营养因子、内源性抗氧化剂等兴奋性氨基酸毒性：一氧化氮毒 性时间窗分期与病理改变赵建国主编.脑梗死,北京：人民卫生出版社，2006 超早期：1-6 h,病理改变可逆。 急性期（坏死期）：6-48 h,病变组织变软、坏死，神经细胞大片 消失，脑损伤进行性加重。 恢复早

4、期（软化期）：3-14 d,病变组织变软液化，星型细胞增生,血管侧支循环重建及神经组织修复重塑启动。神经功能障碍明显。 恢复期：3-4 w后，液化坏死组织清除，卒中囊、胶质瘢痕形成。 后遗症：可持续数月至1-2年，可出现由缺血性脑损伤引起的痴呆、 抑郁。急性期评价指标脑梗死范围(2)神经症状(3)脑血流量(cbf)或区域性脑血流量(icbf)(4)脑组织含水量(5)脑内神经递质(6)脑组织生化指标：包括能量代谢和毒性产物，如三磷酸腺昔(atpase)、磷酸肌酸(per)、乳酸(la)、dru酸脱氢酶(ldh)、自由脂肪酸(ffa)、脂质过氧化物(lpo)、兴奋性氨基酸(eaa)及基因表达等。(

5、7)脑电图(eeg)：用于全脑缺血时，确定脑缺血的形成及再灌 脑血流恢复正常的时间。(8)神经细胞病变程度：应进行定性、定量组织学观测。(2)急性期评价指标神经症状评分normalsham shamvehiclevehiclinfarct size of rats with tmcao (ttcstaining)梓醇用于恢复期评金行为学检测形态学检测i横木行走抓握力量i免疫组化染色i 超微结构 l组织特殊染色分子生物学检测i.iipi3k 和 aktbcl2和ba雨gf和trka、vegffgf bdnf和trke(1)恢复期评价指标一行为学实验(横木行走)药物对脑缺血损伤大鼠不同时间点神经评

6、分的影响*p0.05/*p0.01 vs model group； #p0.01 vs sham group14d3d7d10d药物对脑缺血损伤大鼠不同时间点横木行走能力的影响*p0.05,*p0.01 vs model group： #p0.01 vs sham group(1)恢复期评价指标一行为学实验(抓握力量)梓醇对脑缺血损伤大鼠不同时间点抓握力量的影响*p0.05/*p0.01 vs model group； #p0.01 vs sham group(1)恢复期评价指标行为学实验(触觉刺激实验)00(15(1300丽福1 5(f1 nrf3d7dlod14dsham modelctp

7、 15mg/t gctp 30mga gctp 60mg乃 g nbp 70mg/kg bc 7mg/kg梓醇对脑缺血损伤大鼠不同时间点揭除胶布潜伏期的影响*p0.05,*p0.01 vs model group； #pna.s = 353-octo-l 1 fn.5o positive ciutahweb: stlllig klkgtli;中a： biilliiles of presiiapiic ineinbi ammeasurement of synapse indexes0： bullules before presynaptic membrapd： post-synaptic den

8、sity；l： length of synapse active zone、对脑损伤大鼠 保护作用及机理对脑缺血、出血损伤大鼠 的保护作用对脑缺血、出血大鼠凋亡相关蛋白、血脑屏障通透性相关蛋白的影响对脑出血大鼠mapk通递响，对原代培养大鼠皮层神经元) 损伤的保护作用及机理的研 究(血清、脑脊液药理)(1)对拟缺糖缺氧、谷氨酸 诱导原代皮层神经元损伤的 保护作用(2)对原代皮层神经元嚏粒体膜电庇、cai的影对脑损伤大鼠脑血管生成和神经发生的影响 (1)对神经发生的影响脑缺血7d时，脑皮层、纹状体、侧脑室下区域、海马齿状回区域的神经细胞数目有所增加;安宫牛黄各个剂量可以进一步增加神经细胞数目;图

9、7 agnh对mcao大鼠纹状体(cpu )新生细胞数目的影响 (2)对血管生成的影响脑缺血7d时，脑皮层、纹状体血管数目明显增加;安宫牛黄丸可以进一步增加皮层血管数目。图8 agnh对mcao大鼠纹状体(cpu)新生血管数目的影响安宫牛黄丸改善脑损伤、促清醒的作用及机制胆碱递质系统损伤h皮层chat丑|皮层m-r皮层gsa/giat 脑干chat 口 脑干ach m 脑干m-r脑干gsa/gia i皮层 na+-k+-atplps脑损伤神经递质的共同作用基础递质释放synapsin i i脑干 na+-k+-atp皮层神经元损浪单胺递质系统损伤突触结构i psd ih突触间隙ih皮层ne t

10、 用 皮层5-th u5-hitt突触传递障碍，皮质网络处理功能紊乱胆碱5ht能神经阻断卜 脑干ne t m 脑干5-th t 5-hitt廿 皮层dopac i突触传递改善皮质网络处理功能恢复意识及行为觉醒脑电图激活(p t5 )意识障碍或昏迷脑电图慢化,（p 15 f）与“清热解毒”功效相关的生物学指标“清热解毒”功效抑制炎症反应毒损肺络（与呼吸僻病相关）毒损脑络（脑病相关）a 炎性疾病 （as多脏器纤维化）血栓性疾病（组织缺血所致炎症级连反应）背景2009 h1n1 infflienza1918 spain 2005 h5n1 avaininfluenzainfluenza甲型流感病毒大

11、流行在人 类，哺乳动物和禽类中引 起高发病率和 高死亡率。2013 h7n9 avaininfluenzaegg-basednationalvaccineprepafednttso奥司他韦神经氨酸酶 知1割却iawanmdinef金刚烷胺m2离子通道抑制剂治疗呼吸道病毒感染的研究内容退热抗炎 抗肺纤维抗多脏衰作用/注意：不同疾病检测部位和指标有所区别非选择性抗炎作用（角叉菜胶足肿胀、二甲苯耳肿胀） 不是主要。观察指标感患雷酵小鼠肺流感病毒肺炎模型 肺指数、死亡率抑制呼吸道炎症血清、肺组织与炎症有关 细胞因子急性期：no、eos. il-1 il-4 ifn-y、tnf-a等感染中后期：tnf-

12、a （感染后12小时达峰）碱性迁移蛋白（感染后72小时 达峰）脑缺血损伤的炎症机制总结the inflammatory mechanism of cerebral ischemia/reperfusion injury晶胞mcr1il .邛tnf-a一核分泌趋化浸润脑组粘附分子超一白细胞附着化因子表达 于内鲸司再uil- lp tnf-a他录旭r神经元损伤坏死或凋亡分泌mm白细胞附着lfa1白润l。白三烯增司bbb功能障txa2 pgs *11=磷脂酶a2激.aa释放增加cox促进白细胞 活化及粘除子il8 mip课题：参七消痞颗粒的临床前研究药学研究药理学研九工制备工艺研究 中试工艺放大 质

13、量标准 稳定性考察观察对cag模型动物胃黏膜病变的改善作用观察对胃肠运动障碍动物胃肠运动功能的影响观察对胃分泌功能障碍动物胃分泌功能的影响观察一般抗炎镇痛作用观察体外抗hp作用胃肠激素c0x-2代谢通路人体内最大的激素系统调控aa代谢，调控炎症应答几乎调节胃肠道的每一功能与细胞凋亡、免疫等信号通路调节胃酸分泌调节胰液分泌调节消化道平滑肌功能调节胃肠运动关系密切慢性浅表性胃炎-慢性萎缩性 胃炎一胃癌前病变一胃癌 cox-2表达逐渐增加胃肠道血流的影响胃黏膜保护作用改善症状、抑制病变注意中药特色特点的药效学设计抗抑郁药有效性评价三个主要原则:现实有效性建连有效性预测有效性即动物模型与抑郁症的临床特

14、征具有相仞性即枸泡动物模型理论的合理性即对抗抑郁药物的反应性学习记忆*碍和兴提缺失抗抑郁药物新的研究策略nk-1受体拮抗剂crf拮抗剂gr (glucocorticoid receptor)拮抗剂nmda受体拮抗剂ampa potentiatorscamp信号激活，e.g. selective pde-4 inhibitors增加神经生长因子作用：减少应激物质作用效应，减轻神经元毒性，促进神经元 发生更年期综合征药效研究思路 1、对神经一内分泌一性腺轴调节作用 2、调节植物神经功能 3、对自由基的影响 4、补充植物性雌激素治疗功能性子宫出血药物研究思路止血作用的研究：药物对正常小鼠出、凝血时间

15、的影响:药物对凝血功能障碍小鼠出、凝血时间的影响:二.对子宫平滑肌张力的影响三.药物对体内性激素影响u!对动物子宫内膜血流量的影响五淇他药物对血瘀模型大鼠血液流变学的影响药物抗炎、镇痛试验tianjin university of traditional chinese medicine基于血脉同治”/理论的构建一、中医学对原发性高血压病因病机的认识 原发性高血压，又称高血压病,是以动脉压升高,尤其是舒张压升高为特点的全身性、慢性血管性疾病。属于中医学“头痛”、“眩晕”等疾病范畴。 早在素问至真要大论即有“诸风掉眩，皆属于肝”的记载。 中藏经云：“肝气逆则头痛、耳聋，颊赤，其脉浮而急，胁支满，

16、眼眩” 0 丹溪心法力倡痰火致眩学说，云“无痰则不作眩，痰因火动” 景岳全书则认为眩晕“虚者十居八九，兼火兼痰者不过十中一二耳。”力倡无虚不作眩的观点。一、中医学对原发性高血压病因病机的认识75感受外邪 七情所伤 饮食失调 劳倦过度 久病失养肝阳上亢脏腑功能失调气血阴阳亏虚痰浊内阻瘀血阻络肾精不足头痛眩晕气血两虚脑脉失养高血压病病位在脑，与心、肝、脾、肾四脏密切相关二、中医学对原发性高血压辩证论治规律的认识、 尸身证分翌治则治法常用方剂高血压病肝火上扰证祛邪 肝阳上亢证 痰浊内阻证与 瘀血阻络证肾精不足证气血亏虚证扶正4清肝泻火 平肝潜阳 健脾化痰 化瘀开窍补肾填精补益气血龙胆泻肝汤加减天麻钩

17、藤饮加减半夏白术天麻汤加减通窍活血汤加减河车大造丸加减八珍汤加减四、松龄血脉康胶囊“血脉同治”理论的构建怜血脉康胶囊在中医药理论的指导下，针对高血压病、高脂血症肝阳上亢浊脂阻络，血脉不通的病因病机，同时结合现代医家临床治疗经验，创立了 “血脉同治”的治疗理念，既符合中医理论，又具有现代药理基础，体现了中西合璧的创新思路。病机关键：肝阳上亢，浊脂阻络，血脉不通血脉同治 标本兼顾1 ,平肝潜阳，镇心安神，以改善临床症状2.化浊降脂，使血液得到净化，改善血液粘稠3.活血祛瘀，使血管恢复弹性，改善血管老化“血脉同治”与中医组方的关系键血浊脂阻络脉血脉不通靶器官损害症肝阳上亢高脂血症血液中过量、有害的脂

18、质蓄积，血液粘稠血管内皮损伤、弹性降低头痛、眩晕、急躁易怒、心悸、失眠治疗原则化浊降脂,改善血液粘稠（鲜松叶、葛根）使血管恢复弹性,改善血管老化标本兼顾使血液得到净化,活血祛瘀,（珍珠层粉）平肝潜阳,镇心安神,以改善临床症状“血脉双治”的西医病理生理基础心绞痛、急性脑缺血的“血脉双治”与抗凝、抗血栓、血管扩张、血管重塑的相关性血液、血管是不可分割的关联系统。血液为血管提供氧、能 量并运输代谢产物，血管约束血液行于其中。血管本身又是一 个屏障系统，其通透性改变影响血液与组织液间的物质平衡， 其舒、缩又受到神经、体液的调节。血细胞、血液成分的变化 会影响血管舒、缩及屏障功能。血液-血管-神经体液调节异常（