中国小细胞肺癌放射治疗临床指南【2020】

1、中国小细胞肺癌放射治疗临床指南2020一、小细胞肺癌流行概述肺癌是世界范围内最常见,死亡率最高的恶性W瘤之一。据统计,2012年全球 肺癌新发病例数约180万1 。而中国2015年肺癌新发病例数约78.7万2。总体而言,小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)占所有肺癌病例的大约15% ,在疾病确诊时,局限期SCLC占所有SCLC的约30%3oSCLC的发生与吸烟密切相关90%以上的SCLC患者曾经有吸烟史或正在吸烟， 且其发生的风险与吸烟的时间及数量呈正相关。二、SCLC的诊断1 .筛查：尽管低剂量CT筛查可以发现早期非小细胞肺癌(non-small cell

2、lung cancer, NSCLC)，但其对于发现早期SCLC没有作用,主要原因还是与SCLC 的高度侵袭性有关,SCLC可能会在1次/年的筛查间歇期快速发展为有症状的 晩期病变,因此限制了筛查对于P剝氐死亡率的作用4,5。2. SCLC的临床表现：可由原发病灶引起如咳嗽、气促、咯血、胸痛、声嘶、 饮水呛咳、上腔静脉压迫综合征等。SCLC易转移到脑、肝、骨、肾上腺等器官, 可引起相应症状，如头痛、腹胀，转移部位的捋续性疼痛等。肿瘤伴发综合征中 抗?I尿激素异常分泌综合征可见于约15.0% 22.5%患者，主要表现为虚弱无 力、淡漠、嗜睡、味觉障碍等6,7。3. 病理诊断。显微镜下表现:细胞较

3、小,缺少胞浆,细胞核呈细小颗粒状, 核仁常不明显；细胞可呈圆形、卵圆形或者纺锤形,细胞边界不明显；免疫 组化染色CK-7、CD-56、Syn、CgA以及质膜及核内的TTF-1可呈强阳性，仅 有不到10%的SCLC对上述神经内分泌标志物均染色阴性。细胞角蛋白有利于 与淋巴瘤或其他小圆细胞肿瘤相鉴别。Ki-67可用于鉴别SCLC和类癌。需注意 的是,约10%的NSCLC中也可表达这些神经内分泌标记中的一项或多项8,9。 相对于其他实体肿瘤，在SCLC免疫微环境中，肿瘤浸润的淋巴细胞较少,PD-L1 的表达水平低，但fl中瘤突变负荷较高10。4. 影像学检查：目的是为了准确分期,从而给予针对性治疗。

4、 胸部正侧位片：属于影像学基本检查，但不能提供肿瘤侵犯范围及淋巴结肿大 情况等细节,常作为普通体检; 胸腹部CT:可准确的判断原发肿瘤侵犯范围、纵隔淋巴结转移情况，腹部重 要脏器,如肾上腺、肝脏、腹膜后淋巴结等有无肿瘤转移；无禁忌的情况下均推 荐增强扫描； 脑MRI : SCLC易发生脑转移,需予明确是否转移；患者有MRI检查的禁忌 证时,则应改行脑增强CT扫描； 全身骨显像:是排除骨转移的常规检查,敏感性高，但特异性较低；当全身骨 显像检查发现可疑的骨转移病灶,建议进一步行MRI等检查加以明确； 超声检查：推荐行双侧颈部、锁骨上的超声检查,以弥补体格检查及CT检查 对判断该区域淋巴结转移的不

5、足，且可以对怀疑转移的淋巴结穿刺活检明确 痢里；全身18F-FDG PET-CT检查：可进一步提高SCLC分期诊断的准确性，局限 期SCLC患者经PET-CT检查有15%会升级为广泛期，而5%的广泛期患者则会 降期为局限期；但由于其发现脑转移的能力低于MRI,所以脑MRI仍然作为常 规检查。此外，全身PET-CT对于指导放疗靶区的精确勾画也有重要作用 12,13,14,15,16.由于SCLC生物恶性度高易转移，因此诊断过程应尽量争取在较短时间内完成以 利于尽快治疗。5 .分期：1973年美国退伍军人医院分期系统将SCLC分为局限期或广泛期, 局限期定义为肿瘤局限于一侧胸腔、同侧肺门、双侧纵隔

6、、同侧锁骨上区,且除 外恶性心包积液或恶性胸腔积液等(S况17。简单而言，局限期即所有肿瘤体积 能够被一个放疗野所包括,而广泛期则为局限期以外的任何情况。实际上,尽管该分期系统简单易用,但比较笼统，如局限期这个说法实际上包 括了具有显著异质性的一大类患者，因此影响对患者做出个体化治疗选择及准确 反映患者预后情况。而且对原发病灶对侧肺门/锁骨上区淋巴结转移的情况划分 为局限期或广泛期存在争议，以至于影响到进一步治疗选择是根治性或姑息性 18。因此,国际肺癌研究协会(International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC)推荐在日

7、常诊疗和临床研究中，SCLC同样应该参照美国 癌症联合委员会(American Joint Committee on Lung Cancer, AJCC)及国际 癌症联盟(union international center of cancer, UICC)第 8 版 TNM 分期法进 行分期。因此，局限期SCLC是指TNM分期I - HI期(TxNxM 0期)、能被一个 放疗野安全包含的病灶，需除外T3 - T4中多发肺结节不能被一放疗野安全包含 的病灶；广泛期SCLC则是指TNM分期IV期(TxNxM1a/b/c期)或者T3 - T4 中多发肺结节不能被一放疗野安全包含的病灶。6 .临床诊

8、断注意事项:SCLC的完整临床诊断必须包括定位、定性、定量三方 面。定位诊断即肿瘤病灶的准确位置；定性诊断即肿瘤的病理类型(在精准医学 时代,还应包括分子分型等)；定量诊断即TNM分期，以量化原发灶/转移淋巴 结/远处转移的严重程度。完整的肿瘤诊断与治疗手段的选择患者预后直接相 关。三、SCLC的治疗原则1 .局限期SCLC:局限期SCLC的治疗以化疗联合局部治疗的综合治疗为原则，根据不同分期选择 化放疗或化疗联合手术治疗。T1-2N0M0期SCLC的放疗及综合治疗:目前的研究支捋T1-2N0M0的早 期SCLC可以接受根治性手术治疗19,20，但这部分患者一般仅占所有局限期 SCLC的5%

9、,超出该分期不能从手术中获益。而对于因高龄、伴随严重内科合 并症等不能耐受手术或不愿意接受手术治疗的患者,可予体部立体定向放疗 (stereotactic body radiati on therapy, SBRT 或 stereotactic ablative radiotherapy, SABR)21,22,23,剂量分割方案以及正常组织剂量限制可参考 早期 NSCLC 的 SBRT/SABR。尽量使生物等效剂量(biologically equivalent dose, BED)100 Gy ,以更好控制肿瘤，获得长期生存。但与接受SBRT/SABR 治疗的早期NSCLC不同,早期SCL

10、C接受SBRT/SABR治疗后,辅助化疗仍然 不可缺少24,25。无SBRT条件的单位,也可以给予根治性放疗(1.5 Gy/次，每 天2次，共45 Gy或2 Gy/次，每天1次，共60 70 Gy）联合同步化疗，达到 与SBRT/SABR治疗类似的效果26,27。然而,这部分早期患者是否能从预防 性M照射（prophylactic brain irradiation, PCI）中获益尚有争议 24,25,28,29,30,311c（2）手术完全切除后肺门、纵隔淋巴结阳性患者的放疗：临床实践中，有一部分 患者手术后才病理证实为SCLC ,这部分患者中肺门、纵隔淋巴结阴性者应予依 托泊甘联合顺钳/

11、卡钳方案辅助化疗；术后病理显示肺门和/或纵隔淋巴结阳性的 患者,除化疗外,还应当结合术前影像学检查及术后病理,行肺门、纵隔淋巴结 引流区的术后辅助放疗32。R0切除后的SCLC术后辅助放疗靶区范围，应包 括阳性淋巴结所在结区。此外原发灶位于左肺时，应包括左M门（10L组）、双侧 上下气管旁（2、4组）、主肺动脉窗（5组）、主动脉弓旁（6组）及隆突下（7组）；原 发灶位于右肺时，应包括右肺门（10R组）、右侧上下气管旁（2R、4R组）、隆突 下（7组）。放疗剂量可予2 Gy/次，每天1次，共50 Gy。R1/R2切除后的患者, 还应给予残留病灶局部加量至根治剂量。（3）分期超出T1-2N0M0局

12、限期SCLC的放疗及综合治疗：化疗联合放疗的综合 治疗是不可手术的局限期SCLC患者的标准治疗方式。对其中一般状态好（PS : 01分）者推荐同步放化疗对PS为2分的患者谨慎选择同步放化疗,而对老 年患者，除了年龄因素,也应考虑器官功能状态和体力PS评分,谨慎明智的选 择化疗与放疗的联合33,而对一般状态较差（PS : 34分）者行序贯化放疗或 单纯化/放疗或根据具体情况予个体化治疗及支持治疗。化疗方案为依托泊苜+ 顺钳或依托泊甘+卡钳静脉滴注珂35。胸部放化疗结束后4周复查胸腹部增 强CT、脑增强MRI,评价疗效达到完全缓解或部分缓解者推荐行PCI36O(4) 放疗开始时间：多项他佃分析表明

13、放疗早开始利于改善预后,推荐放疗与 第1或第2疗程化疗同步开始36,37,3&39。但对于肿瘤巨大,区域淋巴结广 泛转移以及伴随肺不张等盾况可先予2个疗程化疗，但无论化疗是否有效，在第 3个疗程化疗时均应行同步胸部放疗,不宜再推迟放疗40,41,42。(5) 胸部放疗靶区范围：肺内原发灶的放疗范围：对于接受过诱导化疗的患者, 可以仅照射化疗后的残留原发灶，不必照射化疗前原发灶范围43,44,45,46对于纵隔淋巴结引流区的处理:目前多项前瞻性研究表明，不用预防照射未发生 淋巴结转移的区域；但转移淋巴结所在的淋巴结区域应予照射，即使该淋巴结化 疗后完全缓解也应予放疗。(6) 胸部放疗剂量：最佳胸

14、部放疗剂量目前仍不确定,推荐放疗剂量分割方式为1.5 Gy/次，每天2次，共30次45 Gy44或2 Gy/次，每天1次，共30 35 次60 70 Gy34,47,或鼓励参与临床研究。PCI :已有大量研究表明局限期SCLC放化疗后疗效评价达完全缓解及部分缓 解者予PCI可减少脑转移发生率，并可以提高长期生存率35。接受手术治疗的 SCLC患者,术后分期在II期以上者推荐行PCI，但术后分期为I期的PCI作用 尚有争议25,28,29,30,31。推荐的放疗剂量为25 Gy分10次2周完成z而更 高的放疗剂量并未带来进一步获益47。PCI开始的时间可在胸部放疗及化疗结 束后34周”评价疗效达

15、完全缓解或部分缓解即可予施行。为防止严重神经不 良反应,PCI应避免与化疗同步进行以及避免采用高剂量放疗4&49。对于I期 SCLC ,放化疗后是否需要进會行PCI同样存在争议。一般而言，对术后病理 分期为I期SCLC可以不考虑PCI，但临床分期为I期的化放疗患者可根据患者 具体情况及治疗意愿行PCI的个体化选择。研究表明大脑海马体是帮助人类处理长期学习与记忆、声光、味觉等事件的主要 区域，大脑海马齿状回是神经元肝细胞聚集处，放疗后的海马损伤造成神经认知 功能障碍。有条件的单位推荐行保护海马的PCI,应采用MRI定位，或先CT定 位后在MRI下同体位扫描后图像融合，扫描层厚3 mm，勾画双侧海

16、马50,51。 限制海马受照平均剂量s8 Gy ,最大剂量6 Gy。2广泛期SCLC的放疗:广泛期SCLC病变属于全身性,治疗原则以全身治疗为主,基于最近的两项前瞻 性研究结果，推荐化疗联合PD-L1抑制剂一线治疗52,53。初始治疗有效性高, 但易复发转移，总体预后不佳。(1)寡转移广泛期SCLC的胸部放疗：对于转移数目和部位有限的广泛期SCLC , 在接受4 6个疗程化疗后，总体疗效评价为完全缓解及部分缓解的患者中给予 胸部病灶放疗能提高总生存,放疗剂量的选择可根据具体情况考虑30 Gy分10 次2周完成到60 Gy分30次6周完成,或鼓励患者参与临床研究 54,55,56,57,58,5

17、9,60。但肝转移的患者预后不良61,62。胸部放疗靶区可仅 照射化疗后残留原发病灶及采用累及野照射化疗前阳性纵隔淋巴结区。(2)非寡转移广泛期SCLC的姑息放疗：对这部分患者放疗目的主要是解除阻塞 或压迫,减轻肿瘤转移所致疼痛,提高患者生存质量,并对这些情况多需以急诊 方式给予治疗。上腔静脉压迫综合征：只需照射大体肿瘤体积,可采用大分割 放疗方式以期获得快速症状缓解放疗同时可配合激素及利尿、吸氧等对症治疗； 椎体转移脊髓压迫：应予尽快局部放疗以免椎体骨折引起截瘫，放疗中也应适 当予激素及脱水治疗以免放疗本身引起的水肿导致症状加重；骨转移：可予疼 痛部位的外照射,不用预防照射无明显骨质破坏的区

18、域。对于预期生存时间较长的患者可以采用分割剂量较小，疗程较长的放疗方案，但 对于预期生存时间较短的患者，可以采用大分割、少分次放疗方式。广泛期SCLC的PCI :广泛期SCLC中PCI的作用目前存在争议63,64。欧 洲的一项前瞻性随机对照研究显示化疗有效的广泛期SCLC患者行PCI,使1年 月皤移率从40%降至15% ,生存率从13%提高至27%，但该硏究并未在给予 PCI前检查脑MRI63O而一项日本的前瞻性研究在PCI前予脑MRI检查除外 月祇移,结果显示PCI可以降低脑转移发生率，但并未带来总生存获益64。故 目前对广泛期SCLC在化疗/胸部放疗后可密切随访，每3个月复查脑MRIO但

19、对于初始治疗后一般情况好或随访不便的患者也可考虑予PCI。放疗剂量可参考 局限期SCLC的PCI剂量。脑转移的放疗：SCLC的脑转移推荐行全脑放疗(whole brain radiation therapy, WBRT),般可予30 Gy分10次2周完成,同时配合激素及脱水治 疗。对于脑寡转移的患者,可以在WBRT的基础上通过SRS或同步加量技术给 予转移灶较高剂量，可进一步改善患者预后65,66。由于SCLC的生物学行为 易于发生多发脑转移,故对首次脑放疗的患者不推荐单独行伽马刀治疗或SRS。 但对WBRT后再次发生脑转移的患者,可以谨慎选择行伽马刀治疗或 SRS67,68O四、局部复发后的再程放疗对于胸部局部复发的SCLC ,二次放疗可在一定程度上提高生存，但治疗前需充 分评估疗效与安全性，两次放疗间隔时间建议在8 12个月以上 照射野以累 及野为主,放疗剂量需根据首次放疗靶区剂量及正常组织受量、放疗间隔时间、 靶区体积等多方因素来决定。五、放疗技术1 体位固定及CT模拟定位:为满足精确放疗的要求，均应予患者行体位固定, 可采用真空袋、体罩或两者结合方式加以体位固定。无禁忌的情况下均推荐增强 CT模拟定位，扫描范围应超出拟照射的肿瘤范围，并包括