2020年晚期黑色素瘤领域的研究进展（完整版）

1、2020年晚期黑色素瘤领域的研究进展(全文)双靶+免疫，高危人群获益更好随着晚期黑色素瘤进入靶向和免疫治疗时代，双靶、双免方案均已成为 BRAF突变型不可手术切除黑色素瘤的治疗推荐。靶向+免疫的组合能否 进一步改善患者预后?在2020年公布了 COMBI-iv IMspire 150硏究结 果后,目前已有三项此类全球临床硏究。2018年ESMO报道的KEYNOTE-022研究，对比帕博利珠单抗土达拉 非尼+曲美替尼，结果未达到主要终点，三药组和两药组的中位PFS分别 为16.0个月和10.3个月(Q0.04287 ),无统计学差异(硏究预设P值 为 0.025 ) o2020年AACR报道的I

2、Mspirel 50研究，对比维莫非尼+考比替尼土阿替利珠单抗，结果达到主要终点，三药组和两药组的中位PFS分别为15.0 个月和 10.6 个月(HR 0.78 ; 95%CI : 0.63-0.97 ; P二0.025 )。2020年ASCO报道的COMBI-i研究，对比Spartalizumab土达拉非尼+ 曲美替尼,结果显示未达到主要终点，三药组和两药组的中位PFS分别为16.2 个月和 10.2 个月(HR 0.82,95%CI : 0.655-1.027 f P=0.Q42 ) f 无统计学差异(研究预设P值为0.025 )。mPFS16.2 vs 10. 2 个丿(HR 0. 8

3、2, P=0.042)15. 0 vs 10. 6 个丿(HR 0. 78, P=0.025)16.0 vs 10. 3个川(产0043)mOSNRDCR84. 3% vs 86. 4%-ORR68. 5% vs 64.1%66% vs 65%63 % vs 71. 7%23级AE率54. 7%79%58%停药率12. 4%12.6%-COMBI-iIMspre 150Keynote 022(SparulUurmb+D+T vt D+T)IR楼税珠坤我*C+V“ C+V)vfc. D+T)表1三项双靶联合免疫治疗研究的数据汇总在BRAF突变型晚期黑色素瘤双靶联合免疫(BRAFi + MEKi

4、+ PD-1 )线 治疗方面，2020年积累了来自三项重磅全球硏究的循证医学证据。虽然 这些硏究中仅有一项获得阳性结果，但整体上可以看到，对于肿瘤进展快 的、LDH水平高的高危患者，靶向联合免疫疗法获益更好；其次,不同硏 究中的药物选择、用药顺序、药物毒性等方面也有差异,未来还需要在方 案设计、减毒增效以及生物标志物等方面做更多探索。靶向or免疫，一线治疗谁在前靶向治疗具有起效快、有效率高的特点,但存在爆发耐药;而免疫治疗起 效慢，但整体的获益趋势更长。虽然目前双靶和免疫治疗均已成为BRAF 突变型晚期黑色素瘤的治疗选择，但有关靶向序贯免疫还是免疫序贯靶向 的排兵策略尚未有共识。2020年ES

5、MO报道的SECOMBIT研究，设计了 3种靶向和免疫的序贯策略：A组先双靶(BRAFi + MEKi )，进展后换用双免(PD-1+CTLA-4 );B组先双免，进展后换用双靶；C组为B组方案前増加8周双靶诱导期。 中位随访17个月，主要研究终点OS尚未成熟,而其他次要终点见表2。ORRCR率DCRmDORmPFSA组E-f-B-Nl+13B组N1+I3-E+BC组E+Bx8w-*N1+I3-E+B83%45%78%22%15%29%90%55%93%18NR1015. 8个月7. 2个月11.4个月表2. SECOMBIT研究随访17个月的次要终点数据从前述三项global硏究也可见，对于

6、进展速度较快的高危患者，在双靶 基础上联合免疫治疗的获益趋势更明显，而对于进展速度较慢的低危，单 独靶向或者免疫治疗仍是重要的一线治疗选择，但是应该先选靶向还是免 疫？这项SECOMBIT硏究头对头比较了三种序贯策略，虽然该硏究的OS 和最终PFS仍未知,但整体来看,靶向-免疫(A组)或者靶向-免疫- 靶向(C组)的优势更明显。实际上，IMspire150研究也是在免疫治疗 前加入了靶向诱导期,有助于提高后续治疗的肿瘤免疫原性。这种用药策 略可能是未来的一个方向，非常值得大家期待。免疫耐药后,创新疗法有很多 在PD-1、CTLA-4等免疫检查点抑制剂治疗中，黑色素瘤是最早引入临床 的瘤肿。近年

7、来,有越来越多的黑色素瘤硏究开始率先关注免疫耐药后的 治疗策略。2020年报道了以下几方面的最新进展。免疫+靶向2020年ESMO大会报道的LEAP-004研究，纳入103例 晚期黑色素瘤患者（28.2%免疫进展,32%靶向进展），帕博利珠单抗联 合仑伐替尼的可乐组合，在总体人群中ORR为21.4% ,免疫耐药人群 中为31%。双免疗法2020年ASCO报道的一项PD-1单抗进展后的双免研究， 是全球首个最大的PD-1进展后双免治疗（IPI+PEMBRO ）的前瞻性研究, 结果显示ORR为31% （ 4例CR , 17例PR ） , mPFS为4.7个月，6个 月PFS率为45%。TILs疗法

8、2020年ASCO报道的C-144-01硏究z纳入了 66例既往 免疫、靶向多线治疗进展患者，利用肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TILs ）治疗 的 ORR 为 36.4%（ 2 例达到 CR ,22 例达到 PR ） ,DCR 为 80.3% ,mDOR 仍未达到。黑色素瘤是靶向治疗、免疫治疗等众多创新疗法率先试水的瘤肿，很多研 究都走在了其他瘤肿的前列,可谓肿瘤创新疗法的风向标领域。在免疫 治疗时代来临之际，已经有很多研究开始探索免疫耐药后的选择，比如今 年报道的可乐组合展现了很好的潜力。此外，近年来像IL-12制剂、 TLR1/TLR2激动剂、溶瘤病毒等创新疗法，也在黑色素瘤领域开展了临床 研究

9、。我们相信这些创新疗法很快会得到令人期待的结果,为免疫耐药后 的患者提供更多的选择，进一步延长患者生存和提高患者生活质量。中国黑色素瘤研究任重而道远回首2020年，中国同道在黑色素瘤领域孜孜以求地探索，留下了许多高 质量的、有影响力的临床硏究，使得我们在国际黑色素瘤领域的地位得到 提升。郭军教授指出,我们在黏膜型和肢端型黑色素瘤方面的硏究成果尤 其丰硕,除了因为这两型在亚洲更常见以外,也离不开中国学者的合作和 创新。2020年，北京大学肿瘤医院黑色素瘤团队提出的PD-1单抗联合阿昔替 尼方案研究，入选ASCO大会口头报告。该方案治疗晚期黏膜黑色素瘤的 ORR为48.3% ,是目前国内外已报道的此类型患者中有效率最高的治疗 方案，而且耐受性良好,已经得到国际同道的认可并开始临床应用。这是 中国学者主导的能够影响国际黑色素瘤治疗标准的创新研究。国内还有大量正在进行的临床研究，包括我们自己主导的以及与全球联合 的大型研究，比如PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂对比PD-1抑制剂+大剂 量干扰素在肢端型黑色素瘤辅助治疗的RCT硏究，这是全