奥诺先临床应用研究

1、奥诺先奥诺先临床临床应用应用研究研究 安阳肿瘤医院安阳肿瘤医院 焦智民焦智民 创新引领企业发展创新引领企业发展 国家火炬计划高新技术企业国家火炬计划高新技术企业 国家高新技术企业国家高新技术企业 国家民营科技企业国家民营科技企业 全国医药工业百强企业位列第全国医药工业百强企业位列第8282位位 “国内最佳研发产品线国内最佳研发产品线”十佳工业企业十佳工业企业 江苏省高新技术企业 江苏省民营科技企业 江苏省科技型中小企业 南京市百强成长型科技工业企业 南京市高成长科技创新型百优企业 南京市江宁区绿色环保企业 抗肿瘤产品群抗肿瘤产品群 奥诺先内容简介奥诺先内容简介 蒽环类是一种高效广谱抗癌药物，是

2、乳腺癌恶 性淋巴瘤一线化疗方案的金标准。 蒽环类药物导致的亚临床心脏毒性日益受到重视， 并成为近两年来研究的热点。 心脏毒性限制蒽环类药物的应用心脏毒性限制蒽环类药物的应用 类型类型 发作发作 主要特点主要特点 急性急性 单次给药后或单次给药后或 短暂的发生心电图异常表现为短暂的发生心电图异常表现为QTQT延长延长, , 在治疗过程中在治疗过程中 ST-TST-T段改变伴有心率失常段改变伴有心率失常,CHF,CHF少见少见 慢性慢性 通常在通常在1 1年内年内 通常和剂量累积有关通常和剂量累积有关, ,表现左心室功能表现左心室功能 受损受损, ,最后导致心力衰竭最后导致心力衰竭 迟发性迟发性

3、治疗结束后治疗结束后 与药物累积剂量及用药次数呈正相关与药物累积剂量及用药次数呈正相关, , 3 3年到年到2020年年 表现为迟发性心室功能不全、表现为迟发性心室功能不全、心衰、心衰、 肥厚性心肌病肥厚性心肌病、心律失常等心律失常等 蒽环的亚临床心脏毒性不容忽视蒽环的亚临床心脏毒性不容忽视 蒽环亚临床心脏毒性进展结局蒽环亚临床心脏毒性进展结局 急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗5 5年后心肌变化（尸检）年后心肌变化（尸检） 左图：心肌纤维化，坏死；左图：心肌纤维化，坏死； 右图：心肌细胞空泡化右图：心肌细胞空泡化 晚期心脏毒性与首次蒽环应用有关晚期心脏毒性与

4、首次蒽环应用有关 第1次使用蒽环类药物就会造成不可逆的心 肌损害，主要表现为亚临床心脏损伤（如 TnT、 TnI心肌肌钙蛋白T I等改变），损伤不断累加， 最终导致晚期心脏毒性的发生。 Circulation循环 1997; 96:2641-2648. 蒽环类早期即可产生心脏毒性蒽环类早期即可产生心脏毒性 蒽环类药物治疗后前几年中，超过50%患者发生后 负荷增加或收缩能力下降。 大多数患者在蒽环类给药后很快发生了心脏损害, 而且随着时间的延长损害越明显,呈进展性与不可 逆性。 N Engl J Med 1991;324(12):808-815. J Clin Oncol 2005;23(12)

5、:2629-2636. u 蒽环类药物的使用存在亚临床心脏毒性危害！ u 早期预防将越来越受到临床医生的重视！ 小小 结结 奥诺先内容简介奥诺先内容简介 奥诺先体内代谢结构示意图奥诺先体内代谢结构示意图 奥诺先奥诺先 奥诺先有两个2，6- 哌嗪二酮结构，经体 内DHP酶水解后单环 打开，再经体内 DHO酶水解后双环 打开，每个环都具有 很强的螯合重金属离 子的能力。也是奥诺 先预防蒽环心脏毒性 的活性结构 奥诺先（右丙亚胺）简介奥诺先（右丙亚胺）简介 1995年，唯一被美国FDA批准成为蒽环类药物心脏毒性保护剂。 1999年、2002年、2008年多次进入美国肿瘤化疗及放疗保护剂 临床操作指南

6、。 2007年，美国FDA特批DZR为蒽环药物外渗时的抢救剂。 20102010年，进入年，进入老年肿瘤老年肿瘤NCCNNCCN指南指南 20102010年，进入年，进入非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤NCCNNCCN指南指南 20102010年，奥诺先正式进入中国国家医保目录年，奥诺先正式进入中国国家医保目录 20112011年，进入年，进入蒽环类药物心脏毒性防治的中国专家共识蒽环类药物心脏毒性防治的中国专家共识 20122012年，奥诺先进入年，奥诺先进入蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南 胡夕春 黄慧强 江泽飞 江滨 李进 梁军 刘基巍 龙浩 马军 牛晓辉 潘跃银 秦叔逵

7、邵志敏 沈志祥 苏逢锡 王建祥 王永胜 吴德沛 徐兵河 姚阳 张瑾 朱军 竺晓凡 蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南 审阅专家：孙燕审阅专家：孙燕 院士院士 高润霖高润霖 院士院士 执笔：执笔： 马军马军 沈志祥沈志祥 秦叔逵秦叔逵 共识专家组名单（共识专家组名单（2323位）：位）： 指导专家：指导专家： 管忠震 吴一龙 罗荣城 蒋国梁 廖美琳 陆舜 朴炳奎 邱林 唐平章 王绿化 于丁 张嘉庆 蒽环类药物心脏毒性诊疗概要蒽环类药物心脏毒性诊疗概要 蒽环类药物 心脏毒性 诊断 检查 预 防 或 减少 治疗 1、不良事件评定标准（CTCAE4.0）(1类） 2、心内膜心肌活检评

8、分（EMB） 1、超声心动图或MUGA：LVEF、FS能预测心衰，但对早期 的蒽环亚临床心脏损伤的检测并不敏感（1类） 2、肌钙蛋白：特异性较高，能监测早期蒽环心脏毒性（1类） 3、脑钠肽：判定心衰及其严重程度的客观指标（2A类） 4、心电图：常规检测，特异性较低（2B类） 5、心肌酶谱：常规检测，特异性较低（2B类） 6、心内膜心肌活检：敏感性、特异性较高，但为有创性检测 （3类） 、 1、右丙亚胺可以有效地预防蒽环类药物心脏毒性（、右丙亚胺可以有效地预防蒽环类药物心脏毒性（1类）类） 2、限制蒽环类药物累积剂量、改变给药方法或使用脂质体蒽 环类药物可减少蒽环类药物心脏毒性（1类） 1、对症

9、处理 2、心衰应常规联用3种药物：血管紧张素转化酶抑制剂 （ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和-受体阻滞 剂（1类） 3、心脏保护剂（3类） 自由基自由基 线粒体线粒体 蒽环类抗癌药蒽环类抗癌药 游离态游离态FeFe3+ 3+ FeFe3+ 3+ 奥诺先心脏保护机制奥诺先心脏保护机制 奥奥 诺诺 先先 奥诺先药代动力学及药效学奥诺先药代动力学及药效学 药代动力学：药代动力学： 体外实验证明：右丙亚胺不与血浆蛋白结合，不影响阿霉素的药 代动力学不影响蒽环疗效不影响蒽环疗效 清除半衰期：2.5小时不易引起体内蓄积，对肝、肾功能无不易引起体内蓄积，对肝、肾功能无 明显影响。明显影响。 药效

10、学：药效学： 动物：小鼠 药物：阿、表阿、柔红霉素心脏损伤，给予右丙亚胺 结果：降低心肌损伤、 提高存活率、提高最大致死量 预防性应用更为有效（预防性应用更为有效（首剂前给药比心脏出现毒性以后效果好）首剂前给药比心脏出现毒性以后效果好） 奥诺先适应症与主要不良反应奥诺先适应症与主要不良反应 适应症： 本品可减轻蒽环类药物引起的心脏毒性的发生率 与严重程度。 （20102010年欧盟版：用于预防接受蒽环类化疗的癌症患者的心脏毒性）年欧盟版：用于预防接受蒽环类化疗的癌症患者的心脏毒性） 不良反应： 可引起注射部位疼痛 骨髓抑制：主要引起可控的中性粒细胞下降 奥诺先内容简介奥诺先内容简介 右丙亚胺显

11、著降低早期乳腺癌辅助化疗右丙亚胺显著降低早期乳腺癌辅助化疗 心脏毒性心脏毒性 Cardioprotective effect of dexrazoxane in patients with breast cancer treated with anthracyclines in adjuvant setting, a 10-year single insitution experience. 右丙亚胺循证医学证据右丙亚胺循证医学证据-1-1 Am J Cardiovasc Drug 2008;8:257-263 早期（早期（n=302n=302） 晚期（n=16） 患者多为早期乳腺癌（1993

12、-2003年） 采用ECG检查，有心脏毒性信号者行心超检查 DZRDZR用于早期乳腺癌的心脏保护用于早期乳腺癌的心脏保护 乳腺癌 （n=318） 辅助化疗 （n=285） 辅助及姑息性化疗 （n=17） 姑息性化疗 （n=16） 提高了蒽环药物累积剂量提高了蒽环药物累积剂量 在右丙亚胺联合蒽环药物的治疗过程中，在右丙亚胺联合蒽环药物的治疗过程中， 多数患者均接受了易发心脏毒性的蒽环累积剂量。多数患者均接受了易发心脏毒性的蒽环累积剂量。 右丙亚胺明显降低心脏事件发生率右丙亚胺明显降低心脏事件发生率 本研究有临床症状的充血性心衰（本研究有临床症状的充血性心衰（CHFCHF） 发生率仅为发生率仅为1

13、.57%1.57%（5 5个病人）个病人） 既往研究：既往研究： CHF CHF发生率发生率联合右丙亚胺：联合右丙亚胺：1-7%1-7% 单纯化疗：单纯化疗：8-24%8-24% 循证医学证据循证医学证据-2-2 Multicenter randomized phase III study of the cardioprotective effect of dexrazoxane (Cardioxane) in advanced/metastatic breast cancer patients treated with anthracycline-based chemotherapy 右丙亚

14、胺对转移性乳腺癌接受蒽环化疗的保护作用右丙亚胺对转移性乳腺癌接受蒽环化疗的保护作用 的多中心随机对照的多中心随机对照期研究期研究 （首次使用蒽环即联合应用右丙亚胺）（首次使用蒽环即联合应用右丙亚胺） Annals年鉴年鉴 of Oncology 2006; 17: 614-622 观察了右丙亚胺对乳腺癌接受蒽环化疗的心脏保护作用，在这个研究中，一开始应 用蒽环即联合应用右丙亚胺 首次应用蒽环类药物即联合应用DZR； 监测手段:MUGA,超声,ECG，X线,CT,MRI 乳癌患者 （164例） 蒽环类+DZR （85例） 蒽环类（79例） DZR：EPI=10:1 DZR：ADM=20:1 1

15、1、DZRDZR降低心脏事件发生概率降低心脏事件发生概率 充血性心衰 2 2、DZRDZR不影响蒽环类的化疗效果不影响蒽环类的化疗效果 （两组间（两组间客观反应率、无进展生存期、总生存期客观反应率、无进展生存期、总生存期均无显著差异）均无显著差异） 3 3、两组间非心脏毒性发生率无显著差异、两组间非心脏毒性发生率无显著差异 DZRDZR的临床试验的临床试验-随机试验随机试验metameta分析分析 试验指标试验指标 meta-meta-分析（样本量）分析（样本量） ven Dalen1 (1013)a Seymour2 (1070) b 临床心衰临床心衰(RR)c 0.18 0.18 * *

16、NA 心衰心衰d（RR）c 0.28 0.28 * * 0.24 0.24 * * 客观有效率客观有效率 e(RR)f 0.88 0.92 0.88 0.92 无进展生存率无进展生存率（HR）g 1.13 1.13 NA 总生存期总生存期(HR) g 1.07 1.07 NA * *P0.0005 ua a:数据来自6 6个随机试验 ub b:数据来自6 6个随机试验 uc:RRc:RR1.01.0表明得益于使用右丙亚胺 ud d:产生临床亚临床心衰 ue e:包括CRCR或PRPR uf:RRf:RR1.01.0表明受益与使用右丙亚胺无关 ug:HRg:HR1.01.0表明不良事件更可能发生

17、于未用右丙亚胺患者 uHR风险率 uNA没有分析 uRR相对风险性 Drugs 2005; 65 (7): 1005-1024 Reduce the relative risk of anthracyclines-induced cardiotoxicity 72-76% Without increase the chemotherapy failure or decrease long- term survival 总总 结结 u 奥诺先具有确切的心脏保护作用奥诺先具有确切的心脏保护作用 u 奥诺先不影响蒽环的抗肿瘤疗效奥诺先不影响蒽环的抗肿瘤疗效 u 奥诺先没有明显的毒副作用奥诺先没有明显

18、的毒副作用 奥诺先的用法简单易操作奥诺先的用法简单易操作 与蒽环类药物配合使用，剂量比为 DZR:ADM=20:1，DZR:EPI=10:1（即6支/次）。 本品先用25ml专用乳酸钠溶液（0.167mol/L）配 置，配置好的溶液再用0.9%氯化钠或5%葡萄糖注 射液进一步稀释至200ml。 快速静脉滴注，30分钟内滴完，滴完后即刻给予 蒽环类药物。 右丙亚胺治疗蒽环类药物外渗：右丙亚胺治疗蒽环类药物外渗： 两个前瞻性、两个前瞻性、开放、单臂、多中心临床试验开放、单臂、多中心临床试验 Treatment of anthracycline extravasation with Savene (dexrazoxane): results from two prospective clinical multicentre studies Annals of Oncology 2007; 18: 546550 循证医