2020年《地舒单抗在骨质疏松症中临床合理用药中国专家建议》解读(全文)

1、2020年地舒单抗在骨质疏松症中临床合理用药中国专家建议解读（全文）骨质疏松症是一种以骨量减少，骨组织微结构破坏，导致骨脆性增加, 易发生骨折为特征的全身性疾病。骨质疏松症多见于绝经后女性和老 年男性，但可发生于任何年龄。我国50岁以上女性人口已达2.3 亿，而该年龄段女性骨质疏松症患病率则高达32.1%。骨质疏松症已 成为我国面临的重要健康问题。作为全球首个且唯一上市的RANKL抑制剂，地舒单抗于2020年 6月在国内的获批上市，为绝经后妇女的骨质疏松症治疗提供了一种 新的武器，然而我国临床工作者对地舒单抗的应用经验尚不多。为此，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会前任主任委员夏维波教 授和现

2、任主任委员章振林教授组织国内20余位骨松领域的专家对 地舒单抗在抗骨质疏松症治疗中的作用机制、循证医学证据、应用注 意事项等进行总结。经过多次讨论修改,最终完成地舒单抗在骨质 疏松症中临床合理用药中国专家建议（以下简称专家建议），为其 在临床合理规范使用提供参考。该专家建议已正式发表在中华骨质 疏松和骨矿盐疾病杂志上。今天，特别邀请到中国医师协会骨科医 师分会副会长、山西白求恩医院骨科主任医师刘强教授就该专家建议, 给大家仔细讲讲地舒单抗在临床中该如何合理应用。地舒单抗的作用机制及临床疗效1. 地舒单抗的作用机制RANKL/RANK/OPG信号通路对于调节骨重建有重要作用，也是抗骨 质疏松药物

3、硏发的重要靶点。地舒单抗是一种全人源单克隆抗体,是 目前可用于人体治疗的活性最强的RANKL抑制剂。其以高亲和力与 RANKL结合，抑制RANKL与RANK的相互作用，抑制破骨细胞 的生成与功能，从而减少骨吸收、增加骨量、改善骨强度（图1 ）。图1地舒单抗的作用机制2地舒单抗的临床疗效地舒单抗已在全球82个国家和地区获批上市，国外应用已超过10年，积累了丰富的临床证据。目前全球已完成10多项关于地舒单抗 治疗绝经后骨质疏松症的关键临床硏究（见表1 ）,其中规模最大的 是FREEDOM 3年硏究及其10年延长硏究，为地舒单抗的临床疗 效和安全性提供了重要证据。其硏究结果显示与安慰剂组相比，地舒

4、单抗治疗3年可降低影像学诊断的新发椎体骨折风险68%、競部骨 折风险40%以及非椎体骨折风险20%。长期治疗，新发椎体骨折 和非椎体骨折的年发生率均保持在较低水平，安全性和耐受性良好。表1地舒单抗在绝经后骨质疏松症中的临床硏究研究名称对照 样本虽 主要终点主要结论FREEDOM安慰剂78083年时新发椎体骨折发生率36个月时，地舒单抗显吾琏低營折风险 并増加各刘位BMD,且安全性良好FREEDOM 延长长期组与安慰剂 交叉组相比4550地舒单抗治疗10年的 安全性和耐受性地舒单抗治疗长达10年的不艮爭件发生 率和骨折发生率均较低，目各部位BMD 持缮壇加STAND阿仑酸钠50412个月时全fl

5、jBMD的变化地舒单抗治疗12个月各部位BMD升奇优 于阿仑横酸钠治疗组DECIDE阿仑勝馥钠118912个月时全陇BMD的变化地舒单抗治疗12个月各部位BMD升高优 于阿仑脇酸钠治疗组DAPS阿仑勝酸钠250治疗第1年内的依从性地舒单抗组依从性、偏好和满克度更优TTI伊班麟酸钠83312个月时全肚BMD的变化地舒单抗治疗12个月各部位BMD升高优 于伊班驕酸钠治疗组TTR利塞麟酸钠87012个月时全腕BMD的变化地舒单抗治疗12个月各却位BMDHS5优 于利底脇酸钠治疗组DmabZAHTH啤来麟酸64312个月时95推BMD的变化地舒单抗治疗12个月各部位BMD升离忧 于陞来驕酸治疗组DAT

6、A, DATA 延长与特立舶肚 联合治疗9424个月时腫推BMD的变化特立帕肚联合地舒单抗治疗24个月显罄 壇加瘦堪、全覩、脸骨颈BMD,且増幅大 于任何现有治疗方法所能达到的JS.tlDDATA Switch与特立帕肽联合 及序贯治疗7748个月时腰惟BMD的变化特立帕肽转换至，也舒单抗治疗可进一步 壇加BMD;地舒单抗转换至特立怕肽泡 疗，会W致BMD1S&性降低;联合治疗转 换至地舒单抗治疗,全舔和股骨颈BMD 培幅最大3.地舒单抗的指南推荐地位目前国内外绝经后骨质疏松症诊疗指南已经将地舒单抗作为抗骨质疏 松初始治疗的推荐之一（见表2）。表2国内外指南对地舒单抗的推荐指南名称原文推荐内容

7、2020年美国临床内分泌医拜协会/美国内分 泌学院（AACE/ACE）绝经后女性骨债礎松 症诊断和治疗临床指南1 阿仑麟酸钠，地舒单抗，利塞瞬酸钠和哎宋猱酸是已获批的具有减少婭 部、非椎休和脊柱胃折的药物.都适合用做大多数高骨折风脸的骨质疏松 靈者初始治疗2阿巴洛肽、地舒单fn. romosozumab,特立帕肽和畔来麟馥用于不能 口服治疗的患者以及用于极高冒折风脸患者的初始治疗2020年美国内分泌协会（ENDO）绝经后女 性肾质疏松症临床实践掲南对于面临高骨折风睑的绝经后骨质疏松症女性患者推荐使用地舒单抗作 为初始治疗的可选方案2019年欧洲（ESCEO）绝经后女住骨质疏松 症诊断和治疗临床

8、指南地舒单抗为欧洲绝经后習质疏松症女性患者巌常用的治疗选揮之一2017年中国原发性骨质疏松症诊疗指南通帶百选使用貝有较广抗借折谱的药物（如阿仑勝酸钠、蛭来麟酸、利基 地舒单抗等）对口浪不能耐受、禁忌、依从性欠佳及高骨折风 险者（如多发椎体骨折或脫祁骨折的老年患者、骨童度极低的卑者）可考 虑使用注射制剂（如畔来橫酸.待立帕肽或地舒单抗等）2017年066英国毋质加松症防治指南地舒单抗用于治疗高骨折风脸的男性和绝经后女性 地舒单抗可以降低椎体、彳附体骨折以及魅部骨折飓2017ACP美国医师学会骨质疏松性骨折治 疗指南ACP推荐阿仑腸酸钠、利窣播酸射、怙瞬酸、地舒单抗用于治疗女性骨 质疏松患者降低就

9、部和椎体骨折风险2014 NOF英国国家骨质瞌松基金会骨质疏松 症防治捋南地舒单抗用于治疗离骨折风险的男性和绝经后女性，可以鏗低椎体、非椎 体骨折以及IE部骨折风险地舒单抗的安全性目前研究显示地舒单抗具有较好的长期治疗安全性。最常见的不良反 应包括肌肉骨骼疼痛和肢体疼痛；偶见蜂窝织炎病例；罕见低钙血症、 超敏反应、颌骨坏死和非典型股骨骨折病例。1.地舒单抗会増加患者感染的风险吗？使用免疫抑制剂的患者是否 可以使用？FREEDOM 3年研究显示，地舒单抗组的严重感染住院率要高于安慰 剂组，主要为蜂窝织炎。但在十年的延长观察硏究中，地舒单抗组患 者蜂窝织炎的发生率并没有增加，与安慰剂组发生率相当。

10、并且机会 性感染的发生率及所有感染的总体发生率也与安慰剂组相似。在针对糖皮质激素诱导的骨质疏松症（GIOP ）患者的三期临床研究中, 与利塞麟酸钠相比，地舒单抗在GIOP患者中没有增加感染及严重感 染的风险。2地舒单抗可能岀现的其他不良反应？低钙血症虽然罕见，但建议在应用地舒单抗前，评估患者血钙水平，纠正低 钙血症，去除低钙血症危险因素接受地舒单抗治疗的患者，需同时补充足量的钙剂和维生素D,治疗 期间需监测血钙水平颌骨坏死罕见建议开始地舒单抗治疗前，对需要进行侵入性牙科治疗的患者给予 提醒，必要时评估口腔情况治疗期间，保持良好的口腔卫生习惯，若非必须应避免进行侵入性 牙科治疗如必须行牙科手术应

11、避免临近地舒单抗给药时间，并经由专科医师 评估非典型股骨骨折极罕见嘱患者在用药期间需注意有无大腿、韻部或腹股沟疼痛症状若有上述症状,需进一步评估是否发生了非典型股骨骨折地舒单抗目前在中国获批适应症及使用注意事项1.关于适应症中骨折高风险的说明地舒单抗在中国获批的适应症为：用于骨折高风险的绝经后妇女的骨庾疏松症r在绝经后妇女中,本品可显著降低椎体，非椎体和磯部骨折的风险。旦患者确诊骨质疏松症即可视为骨折高风险，参考国际最新指南, 可进一步细分为高骨折风险和极高骨折风险，确诊骨庾疏松症但不满 足极高骨折风险者视为高骨折风险患者。极高骨折风险判断参考标准： 确诊骨质疏松且满足以下任何一项过去2年内发

12、生过脆性骨折接受抗骨质疏 松药物治疗时 发生脆性骨折多发性脆性骨折正在使用可导致骨骼损伤的药物（如长期接受糖皮质激素治疗）BMDT值极低的患者（如 T值 30%或競部骨折风险4.5%）2地舒单抗的使用方法,禁忌症和使用前注意事项使用方法：建议剂量60 mg，每6个月在大腿、腹部或上臂经皮下 注射1次。禁忌症：1 ）对活性成份或任何辅料成份过敏者禁用；2）低钙血症。 使用前注意事项：在开始治疗前必须摄入足够的钙和维生素D以防 止发生低钙血症。推荐在每次给药前，以及在易于出现低钙血症的患 者首次给药后2周内对其血钙水平进行临床监测。如果任何患者在 治疗期间出现低钙血症疑似症状,应测定血钙水平。关于

13、地舒单抗的临床应用，你会关心的问题1.地舒单抗注射以后多长时间起效，治疗过程中如何监测疗效？地舒单抗60 mg注射以后，骨吸收标志物血清CTX水平在第3天下降约85%, 1个月左右达到最大下降幅度Q Q建议治疗前检测骨转换指标、DXA骨密度基线值治疗后1个月复杳骨转换指标治疗期间每年检测1次椎体和離部骨密度2. 既往使用过双麟酸盐的患者是否可以转换成地舒单抗治疗？地舒 单抗能否与双麟酸盐序贯或联合治疗？6000 H4000 r2000涸蒂BM Dsml庄旭左(DXA/W4 3 2 1 20406080吕温CTX3IDI5Hb熄左地舒单抗-腰椎BMD -血清CTX18000-!5rO11n11

14、010024681012时间（月）既往应用过双麟酸盐治疗的患者可以转换成地舒单抗治疗，特别是如下情况可考虑转换：肾功能不全不能耐受双麟酸 盐类的不良反应对口服双麟酸 盐依从性不佳双麟酸盐治疗过程中发生新的脆性骨折双麟酸盐与地舒单抗同为骨吸收抑制剂，不建议联合使用。对于进入双麟酸盐药物假期的患者，必要时（发生新的骨折、骨折风 险増加，腰椎或競部BMD下降 4%或腰椎和髄部BMD同时下 降）可序贯地舒单抗治疗。3. 地舒单抗能否与特立帕肽序贯或联合治疗？因特立帕肽的使用时间不应超过2年，停药后可考虑地舒单抗序贯 治疗，以维持特立帕肽所取得的疗效。特立帕肽与地舒单抗联合治疗较单药治疗可更显著增加BM

15、D ,但联 合治疗的抗骨折疗效尚需进一步硏究。骨折高风险量HI鱷地舒单抗治疗5 110年评估骨折风险骨折低风险男umi4. 地舒单抗可以持续用多久？是否有药物假期？地舒单抗长期治疗可持续提升各部位骨密度,无平台期。与双麟酸盐 类药物的作用机制不同，地舒单抗不会在骨基质中沉积，其抑制骨转 换的作用具有可逆性，停药后BMD在1-2年内回落至治疗前水平, 骨折风险回升，因此地舒单抗的使用没有药物假期。5. 地舒单抗停药以后如何序贯治疗？对于正在接受地舒单抗治疗的患者，不应随意停药。若因各种原因需 要停用时，建议转换至其它抗骨吸收药物治疗（如双麟酸盐）以减缓骨密度下降及骨折风险回升，并需密切监测骨转换

16、指标及骨密度的变 化。6地舒单抗对骨折手术有何影响？FREEDOM硏究表明，地舒单抗在骨折围手术期使用不增加手术并发 症或者术后感染风险，也不影响骨折的愈合。地舒单抗对骨质疏松性骨折手术植入物的影响，尚未有大样本循证医 学硏究。小样本研究显示，地舒单抗可増加全髓关节置换术后假体周 圉骨量。现有这些硏究结果提示：在没有禁忌症、充分补充钙剂和维生素D并 且血钙水平正常的情况下，骨庾疏松性骨折患者可随时启动地舒单抗 逬行抗骨庾疏松症治疗。其它常见问题1.如果漏用了一剂，该如何处理？为确保治疗效果，每6个月定期接受一次地舒单抗治疗非常重要。如果遗漏一剂地舒单抗，应尽快补充注射。此后，应从末次注射之日 起每6个月注射一次。2肾功能不全的患者如何使用？肾功