快速成型在生物医学领域的应用

1、快速成型在生物医学领域的应用 Rapid Prototyping for Biomedical Applications 学生学生： 学号： LOM薄型材料选择性切割 SLS粉末材料选择性烧结 SLA液态光敏聚 合物选择固化 FDM丝状材料 选择性熔覆成型 数字光加工喷射 多层喷墨建模制作 There are several RP technologies in medicine, which can be divided in subtractive and additive ones. 1 1 方法分类 1 1 方法分类 Comparison of different RP technol

2、ogies RP technique Advantage Disadvantage (CNC milling) Laser sintering Stereolithography Inkjet printing 3D printing FDM/FDC 3D plotting Broad range of bulk materials Excellent mechanical strength High accuracy Good mechanical strength Broad range of bulk materials Good mechanical strength Excellen

3、t accuracy No inherent toxic components Fast processing Low costs Low costs Broad range of materials Broad range of conditions Incorporation of cells, proteins and fillers No complex internal structure Elevated temperatures Uncontrolled porosity Limited to reactive resins (mostly toxic) Slow process

4、 Material limited to low melting point wax Weak bonding between powder particles Bad accuracy Elevated temperatures Small range of bulk materials Medium accuracy Slow processing Low accuracy No standard condition There are varieties of materials which can be used for medical applications of RP. Mate

5、rials must show biological compatibility. RP medical materials include: Photosensitive resins for medical application; Metals (stainless steel, titanium alloys, Cobalt Chromium alloys, other); Advanced bioceramic materials (Alumnia, Zirconia, Calcium phosphate-based bioceramics, porous ceramics) for

6、 LOM; Polycaprolactone (PCL) scaffolds, polymer-ceramic composite scaffold made of polypropylene-tricalcium phosphate (PP-TCP). PCL and PCL-hydroxyapatite (HA) for FDM, PLGA, starch-based polymer for 3DP,polyetheretherketone-hydroxyapatite (PEEK-HA), PCL scaffolds in tissue engineering for (SLS); Bo

7、ne cement: new calcium phosphate powder binders (mixture of tetracalcium phosphate (TTCP) and beta tricalcium phosphate (TCP), Polimethyl methacrylate (PMMA) material, other polymer calcium phosphate cement composites for bone substitutes and implants; Many other biocompatible materials 参考文献:4th Int

8、ernational Conference on Materials Processing and Characterization Modern Trends in Rapid Prototyping for Biomedical Applications Deepen Banoriya, Rajesh Purohit * and R. K. Dwivedi 2 2 材料分类 1990 年，快速成型技术开始应用于医学领域，在医学界被用来制 作诊断模型和进行手术模拟。近年来，快速成型技术在成型材料和成 型工艺上发展很快，制作完成的器件不仅是供参考和研究的模型，更 可以是直接应用的功能组件，以恢

9、复患者正常的生理功能。 （1）物理模型的复制 （2）疾病的诊断及辅助、模拟手术 （3）个体化假体制作 （4）生物支架和器官打印 （5）整形外科 （6）组织工程 3 3 应用分类 4 4 应用实例 A 快速成型技术在口腔修复体制作中的应用1 1 蜡型的快速成型制作活动和固定修复体都需要进行蜡型的制作。吴琳等 2 应用 CAD 和激光固化快速成型技术制作出了活动义齿支架的树脂模型。Williams等 3 运用激光固 化快速成型技术制作树脂模型后再进行铸造，最终形成金属基托铸件。 目标病例数据 CT 图像 三维数据图像的重建 制造缺损的蜡模 2 口腔金属修复体的直接快速成型 目前，有学者采用快速成型

10、技术与激光烧结相结合，直接对各种金属粉末进行成型和烧 结，制作出了口腔金属修复体。Williams等利用激光烧结快速成型技术对金属粉末直接进 行成型，成功制作了局部可摘义齿的金属基托。吴江等在激光快速成型系统上，对钛粉 直接成型烧结，制造了全口义齿钛基托。 （1）物理模型的复制 实际应用 3 陶瓷修复体的快速成型 Lewis等 4 运用微滴喷射成型法对氧化锆陶瓷粉快速成型，制作出了陶瓷工件，并 对其结构和性能进行了初步的研究。Yin等 5 采用快速成型方法完成陶瓷试件的成 型，然后烧结出成品，并对其微观结构和强度进行测试，得到了满意的研究结果。 如图为生物陶瓷修复假体 参考文献： 1钱超 快速

11、成型技术在口腔修复中的应用 （上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔修复科； 上海 市口腔医学重点实验室 上海 200011 ）国际口腔医学杂志 第 39 卷 3 期 2012 年 5 月 2 吴琳, 吕培军, 王勇, 等. 可摘局部义齿支架铸型的计算机辅助设计与制作J. 中华口腔医学杂志,2006, 3 Williams RJ, Bibb R, Rafik T. A technique for fabricating patterns for removable partial denture frameworks using digitized casts and electronic s

12、urveyingJ. J Prosthet Dent, 2004, 91（1）：85-88. 4 Lewis JA, Smay JE, Stuecker J, et al. Direct ink writing of three-dimensional ceramic structuresJ. J Am Ceram Soc, 2006, 89（12）：3599-3609. 5 Yin L, Peng HX, Yang L, et al. Fabrication of three-di-mensional inter-connective porous ceramics via ceramic

13、green machining and bondingJ. J Eur Ceram Soc, 2008,28（3）：531-537 4 4 应用实例 应用快速成型技术重建人工颅骨 将快速成型机制造完成的颅骨缺损模型实体翻制成石膏阴模 ,然后在石膏阴模腔中填入生物 活性人工骨材料 ,待材料固化、脱模、修整后即可制得患者骨修补治疗所需要的人工颅骨 。 图1、图 2 和图 3分别对应LOM 法、SLA法和SLS 法制造的颅骨缺损部位的实体模型。 LOM 法制作的纸质实体模型SLA法制作的光固化树脂实体模型SLS 法制作的工程塑料实体模型 参考文献：陈德敏,刘义荣,刘俊. 上海交通大学医学院附属第九人

14、民医院 生物材料中心, 上海市口腔医学重点实 验室 , 上海 200011;2.上海倍尔康生物医学科技有限公司, 上海 201203) LOM 法制成的模型表面精度较高 ，适合做大件和实体件 。但是制作过程中需要人员看护 , 最终完成 的蚀刻模型需人工剥离, 成形件表面粗糙，强度差，,不易长期保存。SLA 法加工的产品有较高的精度 和强度, 适合做小件和精细件,成形件适宜携带和保存，但是成本高 , 使用的光固化树脂价格昂贵 。 SLS 法选材广泛, 可烧结蜡粉 、聚碳酸酯、工程塑料、陶瓷、金属粉末等 ,材料利用率高 ,成本低,造型 速度较快 ，但强度和精度不是很高 。综合上述三种制作工艺 ,就

15、性价比而言,我们认为 SLS 法比较适 合颅骨缺损的重建和制造。 4 4 应用实例 （2）疾病的诊断及辅助、模拟手术 广州军区广州总医院骨科医院髋臼骨折是创伤骨科的难题之一，因为髋臼具有位 置较深、形状不规则、且毗邻重要神经血管等解剖特点，同时手术治疗时需尽可能解 剖复位以免术后创伤性关节炎的发生，这就需要在术前进行详细的手术计划。使用计 算机辅助技术及快速成型技术术前规划髋臼骨折手术方案计算机辅助CT三维重建技 术能清晰地显示骨盆骨折的部位、程度及骨折移位情况，快速成型技术可以使复杂髋 臼骨折的三维重建图像以与真骨盆11等大的实体模型形式呈现在医师眼前，使临床 医师可以更好的观察骨折及碎骨片

16、情况，进而可以模拟骨折块的复位，以及钢板内固 定、螺钉植入等操作。 通过术前模拟操作预选内固定材料长度，选择恰当的固定位置及植入方向，有助 于提高术者制定手术方案的准确性，节约手术时间，减少术中出血量。而且快速成型 制成的骨盆模型还可以消毒后在手术台上为术者提供参考 参考文献：李宝丰，章 莹，邰国良，代元元，谢会斌，郭晓泽，朱昌荣，王 非 3D 数字骨科技术在髋臼骨 折治疗中的应用 广州军区广州总医院骨科医院 J South Med Univ, 2016, 36(7): 1014-1017 4 4 应用实例 4 4 应用实例 A （3）个体化假体制作 2013年惠灵顿维多利亚大学毕业生 Jak

17、e Evill 采用3D 打印技术设计出了骨折外固定 支具 Cortex Cast(图1)，2014 年土耳其设计师丹尼斯卡拉萨欣同样采用 3D 打印技术设 计出多孔结构的骨折外固定支具Osteoid Cast(图 2)取代通常的石膏或高分子材料固定支 具，在保证稳定性的同时更加轻便、通风、耐水洗，而且比传统的外固定支具更舒适 美观。 （4）生物支架 生物支架通过数字化设计、3D 打印成型，可 以按需设定特定的支架孔隙大小及交联，为细 胞黏附、增殖、分化提供场所，逐步形成新的 与自身功能相一致的组织，达到创伤修复的目 的。在创伤骨科缺损修复中通常会用到生物支 架，如人工骨的组织工程支架。孙梁和

18、熊卓应 用 3D 打印技术制作的聚乳酸 聚羟乙酸/磷 酸三钙生物支架修复了兔长达 15 mm 的桡骨缺 损，且生物支架降解速度与成骨速度匹配完好。 4 4 应用实例 器官打印 基于细胞的生物打印 ，由于人体的皮肤相较于其他器官细胞结构简单，成活率较高， 如今很多基础及临床研究机构研发出的各种皮肤打印技术，生物试验效果良好。如 美国维克森林大学开发的皮肤激光扫描打印技术，首先使用激光扫描仪扫描患者患 处并生成填充程序，后由 3D 打印机通过生成的填充程序在患处填充皮肤细胞覆盖 伤口达到治疗目的。荷兰莱顿大学提出了SkinPrint(皮肤打印)概念，取一小块患者健 康皮肤用于诱导制备多能干细胞，将

19、制备好的多能干细胞作为 3D 打印墨水修复损 伤皮肤，可最大限度避免自身免疫反应的发生。东京大学医学系附属医院高户毅教 授率领的研究小组，以富士胶片公司基于基因工程学研发的重组人胶原蛋白肽为主 要材料，向其中混入从患者体内提取的干细胞和促进细胞增殖的生长因子等，然后 通过改良的医用 3D 打印机制备出皮肤用于创伤皮肤的修复。 3D 打印机制备 出的人体皮肤 4 4 应用实例 （5）整形外科 目前，国内外应用快速成型技术制作赝复体的方法有熔融挤压法、激光固化快速成型、激 光烧结法等。熊耀阳等 1 应用熔融挤压法进行鼻赝复体的制作，经临床检验符合修复学标 准。周冰等 2 进行选区激光烧结，制作出了

20、鼻赝复体的蜡型。蜡型达到了临床应用的制作 要求，翻制成最终的硅橡胶赝复体，获得了满意的临床效果。李风兰等 3 利用选取激光烧 结法制作了耳赝复体，表明了选区性激光烧结技术可以用于制备复杂形态的耳赝复体蜡模 型，为该技术在颌面赝复体制作中的应用提供了依据。Al Mardini等 4 通过CAD技术，利用 激光固化快速成型的方法将流动蜡直接成型为耳赝复体模型。潘景光等 5 运用快速成型技 术制作缺损区表面形态的蜡型，最终完成硅橡胶眶赝复体的制作。Feng等 6 运用激光烧结 法制作颌面部修复体的蜡型，再使用浸蜡法进行细微结构的美化，最终完成了赝复体的制 作。 参考文献： 1 熊耀阳, 陈晓波, 焦

21、婷, 等. 快速成型技术在鼻赝复体制作过程中的应用J. 上海交通大学学报：医学版,2008, 28 2 周冰, 赵铱民, 吴国锋, 等. 选区激光烧结成型技术在鼻赝复体制作中的应用J. 中国激光, 2008, 3 李风兰, 赵铱民. 选择性激光烧结法烧结复合蜡粉制作耳赝复体J. 中国激光, 2009, 36（10） 4 Al Mardini M, Ercoli C, Graser GN. A technique to produce a mirror-image wax pattern of an ear using rapid prototyping technologyJ. J Prost

22、het Dent, 2005, 94（2）：195-198. 5 潘景光, 赵铱民, 苏方. 单侧眶缺损的三维仿真设计与快速制作J. 中国组织工程研究与临床康复, 2009, 13（43）： 8496-8498. 6 Feng Z, Dong Y, Zhao Y, et al. Computer-assisted technique for the design and manufacture of realistic facial prosthesesJ. Br J Oral Maxillofac Surg, 2010, 48（2）：105-109. 4 4 应用实例 （6）组织工程 在医疗

23、 3D 打印中，最神秘、最尖端、最炫酷的细分领域，是细胞 3D 打印。 2000 年前后，科学家将人类动脉血管切成一节节的环状结构，然后把这些环状结构 套在一根线上，72 小时后发现，这些血管切片又融合到了一起，形成一根新血管。 这个实验告诉我们，在体外，如果可以把不同的细胞在空间上按照人类的组织器官 的细胞排布要求放在一起，这些细胞就会很快发生迁移、扩散、自组织，重新组成 一个器官，也就是说它能制造出一个全新的器官。 清华大学、麻省理工学院等学术机构在细胞 3D 打印领域已有探索，它的技术原理 就是将细胞一层一层打印在特殊热敏材料上，打完之后将材料叠加就能得到需要的 结构。目前做得最好的是

24、3D Bioplotter（3D生物绘图仪） 技术，它是将细胞和琼脂 基复合材料共混，挤出成型在具有交联剂的底板上层层叠加。美国 Drexel 大学的孙 伟教授，研发出能够连续挤出成型的三喷头的 3D 打印机，这个技术可以进行药物 毒性的肝单元结构检验。 第一个应用领域是实验室。它可以为再生医学、组织工程、干细胞、癌症等与生命 科学相关的领域提供一个非常好的研究工具 第二个可以做的就是构建和修复组织器官，提供新的临床医学技术。 第三，细胞 3D 打印技术还可以做药物研发领域的药物筛选模型。 4 4 应用实例 3D 打印多孔 -磷酸三钙负载聚乳酸-羟基乙酸共聚物抗结核药物缓释微 球复合材料：构建

25、及细胞毒性评价 孟 磊，甄 平，梁晓燕 ( 1 甘肃中医药大学，甘肃省兰州市 730000； 2 解放军兰州军区兰州总医院全军骨科 中心， 甘肃省兰州市）中国组织工程研究 第 20 卷 第 25 期 20160617 出版 背景：世界卫生组织2014年10月22日发表的2014全球结核病报告中，有两点值得医 学界尤为关注 ：第一，2013年全世界有900万人罹患结核病，这一统计结果比之前估计 的病例数目多出近50万例；第二，从世界范围看，难以治愈的耐多药结核病危机仍在 继续，2013年所有结核病患者中有3.5%为耐多药结核病患者。核分为肺结核和肺外结 核。肺外结核在结核病例中所占比例超过25%

26、，是由结核分枝杆菌通过血液和淋巴扩散 至肺外器官产生 ，以骨与关节结核较为常见。 目前，骨关节结核可采取抗结核药物8-20个月的标准化治疗，然而较长的化疗期易 导致患者较差的依从性和严重的不良反应，因此，骨关节结核治疗的关键是增加局部 药物浓度，以获得较高的治疗效果，并降低药物的不良反应 。骨关节结核所造成的局 部骨结构严重破坏，经外科清创后会遗留下较大的骨质缺损，即便如此，结核杆菌也 难被彻底清除。因此，构建一种既有填充骨质缺损和骨引导作用又能缓慢释放抗结核 药物的复合材料，迅速成为骨关节结核外科治疗的热门课题。 4 4 应用实例 实验方法：利用 3D 打印技术制备出 20 个孔径 400

27、m 的多孔 -磷酸三钙材料， 随机抽取其中 10 个负载聚乳酸-羟基乙酸共聚物抗结核药物缓释微球，作为载药 支架，其余 10 个作为非载药支架。将以上两种支架浸提液与成骨细胞共同培养 72 h，通过倒置相差显微镜观察细胞形态，采用 CCK-8 法测得成骨细胞 A 值，计 算细胞相对增殖率，评价支架材料的细胞毒性。 课题组利用3D打印技术制备出多孔-磷酸三钙支架 ，将利用聚 乳 酸- 羟基 乙 酸共聚物 (poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)包封抗结核药物制备成的缓释微球负 载于多孔-磷酸三钙支架，最终形成多孔-磷酸三钙负载PLGA抗结核药物缓释微 球复合材料，

28、以此作为骨关节结核经外科清创后所形成骨缺损的兼有骨引导能力 和局部抗结核治疗作用的填充物。作为植入性材料，多孔-磷酸三钙负载PLGA抗 结核药物缓释微球复合材料必须具备生物相容性。实验采用CCK-8检测法对所构 建的多孔-磷酸三钙负载PLGA抗结核药物缓释微球复合材料的细胞毒性进行检测， 以此明确该材料的生物相容性。 4 4 应用实例 图中 A 为 3D 打印多孔 -磷酸三钙支架； B为聚乳酸-羟基乙酸共聚物抗结核药物 缓释微球复合材料；C 为 3D 打印多孔 -磷酸三钙负载聚乳酸-羟基乙酸共聚 物抗结核药物缓释微球复合材料。 4 4 应用实例 实验步骤 （1）3D 打印多孔 -磷酸三钙 ：通

29、过计算机辅助设计(CAD)构建拟打印的多孔-磷 酸三钙模型，利用粒径为2 m的-磷酸三钙粉末、稀柠酸、磷酸二氢钾、二氧化硅、 氧化锌、直径2-8 m石蜡微球，制备出打印墨水。选用750 m喷头，行走速度为100 mm/min，每层厚度为750 m，层与层之间在X、Y、Z轴上的间隔的均为670 m。由 3D-Bioplotter打印机完成-磷酸三钙溶浆的喷涂后，再将-磷酸三钙支架在1 100 下 恒温烧结2 h，最终获得成品。将3D打印多孔-磷酸三钙作为非载药组支架。 （2）复乳化溶剂挥发法制备 PLGA 抗结核药物缓释微球 ：称取异烟肼25 mg、利福 平25 mg、PLGA 50 mg和聚乙

30、烯醇600 mg，将聚乙烯醇置入小烧杯中并加入30 mL超 纯水，热浴至聚乙烯醇完全溶解，作为粘接剂备用；将异烟肼加入2 mL超纯水中， 涡旋振荡器振荡3 min混匀，作为水相备用；在利福平和PLGA中加入2 mL二氯甲烷， 作为油相备用。将以上置入4 冰箱冷藏1 h后，水相加入油相，经超声破碎仪混合、 质、乳化、加速反应等，再将混合相迅速加入聚乙烯醇溶液中，通过磁力搅拌(转速 2 000 r/min)，加速二氯甲烷的挥发，促进成球。期间，0.5 h后可取少量溶液，在倒 置显微镜下观察微球大致形状及大小均匀程度。4 h后，停止搅拌，经过滤、干燥后 得微球。 4 4 应用实例 （3）3D 打印多孔 -磷酸三钙负载 PLGA 抗结核药物缓释微球复合材料的制备 ：振 荡搅拌PLGA抗结核药物缓释微球双蒸水溶液，混匀微球后加至平底离心管中，每支 离心管内底部置