动脉成形后再狭窄与血管重构(一).doc

1、动脉成形后再狭窄与血管重构(一)关键词：血管成形术经腔经皮冠状动脉血管重构冠状动脉疾病自有报道经皮冠状动脉内成形术(PTCA)以来，对冠心病的治疗产生了极大的影响，显著降低了冠心病事件的发生率和死亡率，使该类患者院内救治成功率从67%增至 88%。由于积极地使用解痉药、抗凝药、溶栓和新的机械装置，使 PTCA的急性并发症发生率显著下降，从而使术后再狭窄问题变得显著起来，由于所依据的再狭窄的判定标准不同，目前统计的再狭窄率约30%50%1，严重阻碍了 PTCA术的进一步发展。1 再狭窄的病理学过程pTCA术后即刻由于内皮下成分暴露，迅速出现血小板沉积、聚集，数小时内在损伤局部表面形成微小血栓2。

2、在此后的数天内中性粒细胞、单核 / 巨噬细胞及 T 细胞渗入损伤区域导致炎症反应，术中的机械刺激可使动脉中层静止平滑肌细胞的癌基因被激活，循环血中及损伤局部的血小板、炎性细胞产生的血管活性物质及生长因子使中层静止平滑肌细胞发生由收缩表型向合成表型的转换，向内膜迁移、增殖并分泌基质形成过度增殖的新生内膜，此时局部组织中的金属蛋白酶亦被激活而加速了平滑肌细胞的迁移3。4 周后，新生内膜中的平滑肌细胞的增殖逐渐停止，凋亡频率增高，新生内膜中以基质为主而细胞成分减少并可出现钙化4，这一过程被认为是再狭窄的主要病理过程。近年来的研究结果， 使一些学者开始重新认识和评价再狭窄的病理学机制。如果损伤后肌性内

3、膜过度增生是再狭窄的主要因素，与原发粥样硬化病变相比，再狭窄部位应可见大而柔软的斑块，但血管内超声常显示相反的表现，再狭窄病变斑块通常是较小的非顺应性组织成分（钙化和纤维化）增加 5。Waller 等 6对再狭窄尸检标本的研究发现，尽管许多标本存在内膜增生，但 40%的标本为致密纤维化斑块而无内膜增生。有学者用增殖细胞核抗原（ PCNA）对人冠脉旋切标本作免疫组化标记，结果显示冠脉原发病变及再狭窄病变中 PCNA阳性率无显著差异，甚至在支架损伤后的再狭窄标本中亦无 PCNA。Wilensky 等 7在研究血管损伤程度与再狭窄的关系时发现，损伤程度与内膜增生程度呈正相关，但不同程度损伤组间后期内

4、弹力层 （IEL）内面积或外弹力层 （EEL）内面积并无显著差异。因此，目前许多学者认为再狭窄的过程是一个血管损伤反应的新生内膜增生与血管重构的过程。一些人血管内超声研究表明： PTCA术后动脉后期内径 30%与新生内膜增生相关，而 70% 则与血管重构有关。2 动脉成形术后的血管重构2.1 血管重构的定义血管重构主要指血管内径的慢性改变或动脉壁结构改变。由于再狭窄受管径的改变影响最大，因此，动脉成形术后的血管重构主要是指几何性重构，或者称之为适应性重构。包括代偿性扩张及慢性缩窄，对于再狭窄代偿性扩张是有益的，而慢性缩窄则是不利的8。2.2 血管重构的证据currier 等 9对高胆固醇兔模型

5、血管成形术后即刻及4 周后的相同节段标本做定量组织学分析发现有再狭窄发生，其 IEL内面积在血管成形术后即刻至 4 周增加 20%，这种代偿性扩张能容纳新生内膜面积的60%而限制管腔狭窄。将术后 4 周的动物分为再狭窄及非再狭窄组，结果发现两组新生内膜面积无显著差异，两组间管腔面积的差异是由于非再狭窄组 IEL 内面积显著增大。在再狭窄及非再狭窄血管， IEL 内面积与内膜面积高度相关，再狭窄动脉 IEL 内面积与内膜面积之比 1，因此随着内膜面积增加， IEL内面积的增加减少，即再狭窄动脉对内膜增生缺乏足够的代偿性扩张。而非再狭窄动脉这种之比 1，IEL 内面积随内膜面积增加而增加，从而维持

6、了管腔面积。可见血管重构可限制内膜增生对后期管径的影响。换言之，该模型中再狭窄是由于血管重构的差异而非内膜增生的差异。Post10研究表明，正常兔股动脉初次球囊损伤后，内膜增生仅与造影显示的血管内径丧失的 23%有关。正常或高胆固醇的 Yucatan小猪经球囊去内膜诱生髂动脉病变， 再次球囊成形术后发现内膜增生仅分别占后期管腔内径丧失的 11%及 49%，而主要由于慢性缩窄造成后期管腔内径丧失。其他在猪、猴血管成形术后再狭窄模型的研究中所获得的结果与上述结果相似。3 血管重构对管径的影响血管重构对管腔内径的影响极大，这是由于血管直径或面积较小的变化可导致管腔内径较大的变化。 Currier 等

7、 9假定血管为一圆形内腔，以公式的方式表明无代偿性扩张的动脉半径 (rNc)与代偿性扩张的动脉半径 (rc)的关系。如果血管无代偿性扩张，其管腔面积为 r2Nc,斑块面积为内面积减去管腔面积 ( r2Nc-r2Nc)，如果从动物实验推断该结果，从动脉成形术后即刻再狭窄， 预计 IEL内面积增加 20%，半径增加 10%，因此，在代偿性扩张动脉斑块面积将为 (1.1rIEL)2-r2c；如果代偿性扩张动脉和无代偿性扩张动脉发生等量的内膜增生，则 r2IEL- r2Nc= (1.1rIEL)2-r2Nc， 代 偿 性 扩 张 动 脉 管 腔 半 径 为r=/ r2Nc+0.21r2IEL。如果该方

8、程用于参照内径为3mm 的人冠状动脉，该参照节段无内膜斑块，则管腔面积与IEL 内面积相等， rIEL=1.5mm；如果病变部位有75%狭窄，而随访的无代偿性扩张动脉参照节段无改变，rNc=0.375mm。据前面方程的结果， 有同样程度损伤并有代偿性扩张的动脉半径为rc=0.78mm，因此，病变外 IEL内半径代偿性增大10%，最终管径增加 108%，同样的计算亦可用于表示血管缩窄对最终管径的影响。这种血管重构的巨大影响仅在显著狭窄的动脉才明显。4 动脉成形术后的血管重构机制血管重构在再狭窄发生过程中的作用越来越受到研究者的重视，目前的研究认为一些因素参与了血管重构的发生。4.1 力学机制许多

9、学者认为血流对血管壁的剪切力和张力是血管重构，尤其是代偿性扩张的关键因素。剪切力与血流速度、血液粘度呈正比，与管腔半径的立方成反比11。动脉成形术后的急性弹性回缩和内膜增生使管腔狭窄，导致该节段的血流加速，作用于血管壁的剪切力增加，血管发生扩张直至剪切力降至正常。如果血流速度的增加不足以产生使血管壁发生足够的代偿性扩张的剪切力，则血管内径将减小， 出现再狭窄。而剪切力增加可导致ATP及 P 物质释放，刺激 EDRF释放；亦可导致前列环素及内皮源性超极化因子释放12;还可抑制内皮素 -1 的释放 13。血管舒张物质释放增加及缩血管物质释放减少，导致了血管扩张。4.2 细胞外基质与血管重构虽然目前

10、提及血管重构主要是强调血管在几何意义上的重构，但是并不能忽视动脉壁结构成分的改变，即细胞外基质的重构。一些学者认为，血管损伤后，初期发生非特异性炎症反应，胶原酶、基质金属蛋白酶 (MMPs)活性增加，导致原有的基质发生特异性降解，细胞外纤维连接蛋白沉积，被激活细胞侵入病变区，型胶原及型胶原沉积增加，最后出现典型的胶原纤维交互联结，在这种原有基质降解和新的基质成分沉积增加的过程中发生血管重构。与胶原降解有关的MMPs中以 MMP-1 及 MMP-2 最为重要。研究发现胶原含量与MMP-2 含量呈负相关，表明胶原含量减少并非由于胶原产生减少而是由于降解增加。Coats 等 14研究表明，在动脉粥样

11、硬化兔模型血管形成术后，与非再狭窄组比较，再狭窄组损伤节段胶原含量明显减少且排列异常，认为非再狭窄组血管胶原含量增加与维持管腔面积有关。4.3 外膜与血管重构外膜在再狭窄发病机制中的作用一直被忽视。近年来，一些研究结果使人们对外膜在再狭窄发病过程中的作用变得逐渐重视起来，而且认为外膜的作用主要与血管重构有关。Currier 等 9用带金属链的过大球囊损伤猪冠状动脉造成外膜损伤，单核炎性细胞浸润， 新生外膜形成，外膜纤维化，新生外膜不仅限制了血管的代偿性扩张，而且可造成损伤节段的挛缩。 Wilcox 等 15在研究血管内 射线对猪血管成形术后病变作用及 Staab 等 16在猪冠状动脉热球囊损伤

12、和铜支架损伤模型的研究中亦观察到类似的结果，表明外膜在再狭窄和血管重构中的重要作用。新生外膜对管腔内径的影响发生在血管成形术3 周后，说明其主要是后期管径丧失。新生外膜增殖及纤维化的程度与损伤部位的炎性反应的程度及持续时间呈正相关。4.4 血管重构的细胞及分子机制目前的一些研究强调了基质降解、重排和细胞死亡的重要性，认为除了基质合成和细胞增殖外，在血管重构时，一些基质的降解和细胞死亡可能起着更为重要的作用。 动脉成形术 4 周后，细胞凋亡频率增高，加重损伤局部的炎性反应、基质重构和外膜纤维化，加之损伤局部的细胞成分减少可使损伤部位的组织发生皱缩15。最近的研究表明，干扰素诱导蛋白 -10 和

13、osteopontin 在血管重构中发挥活跃的和独特的作用 17,18。血流压力和剪切力增加可使一些力敏感基因表达增加， 导致内皮细胞及平滑肌细胞的增殖；血流压力和剪切力增加、内皮素-1、PDGF-BB可使平滑肌细胞Ets-1转录因子表达增加，激活基质降解蛋白酶型， collagnase、stromegsin 的表达使型胶原及弹性纤维降解增加 19；血流压力和剪切力增加亦可上调P53、ras 的表达，通过P53、ras 途径诱导平滑肌细胞的凋亡20；组织重构中JNK和 ERK依赖的信号通路参与了 MMP-9（一种 92kD 的型胶原酶）活性调节21，但是在动脉损伤后的血管重构中的作用还不清楚。5 干预血管重构的临床对策临床上寻找对血管重构的干预对策应包括促进代偿性扩张及抑制慢性缩窄两个方面。从现有研究结果推测，改变基质的代谢及组成是一个可能促进代偿性扩张的途径。由于胶原含量是影响损伤部位后期管径的一个重要因素，再狭窄节段动脉壁的胶原含量显著减少，而在动脉成形术后 MMPs 活性增高，因此，有一些研究通过抑制MMPs 的活性来促进代偿性扩张。结果表明， MMP 抑制剂可降低胶原的降解和血管平滑肌细胞的迁移， 还可抑制胶原合成， 总的作用是减少胶原的总量，纠正胶原成分的组成异常。动物实验发现，一些血管平滑肌细胞运动抑制剂亦可通过抑制血管平滑肌细胞的迁移，减少其合成胶原及其