阿司匹林安全性的理性思考

1、XX医院 XX教授 阿司匹林获益远远大于风险 安全性对照：阿司匹林 vs. 其他抗血小板药物 正确剖析阿司匹林抵抗现象 拜阿司匹灵精确肠溶，更多受益 血栓是多数心脑血管事件发 生的根源 血小板在血栓形成过程中起 着至关重要的作用 阿司匹林不可逆抑制血小板 聚集，在心脑血管疾病的防 治中有着举足轻重的地位 无血栓，无事件 安全性？ 原因之一 阿司匹林使用率低阿司匹林使用率低 抑制PGE2合成 粘膜供血 粘液合成 碳酸氢盐合成 胃粘膜保护作用 胃粘膜受损 在胃粘膜堆积 直接毒性作用 阿司匹林缓慢释放阿司匹林缓慢释放 Am J Cardiol. 2002 Oct 1;90(7):760-2. 发生率

2、发生率(%) 颅内 出血 消化道出 血 消化不良/ 恶心/呕吐 腹泻 皮疹中性粒细 胞减少症 阿司匹林325mg/d 阿司匹林的不良反应机理 阿司匹林获益远远大于风险阿司匹林获益远远大于风险 安全性对照：阿司匹林 vs. 其他抗血小 板药物 正确剖析阿司匹林抵抗现象 拜阿司匹灵精确肠溶，更多受益 对于阿司匹林的获益和风险问题，您认为正 确地的是： 1 阿司匹林获益远远大于风险，在脑梗死患 者应该广泛应用 2 阿司匹林获益和风险相等 3 阿司匹林获益远远小于风险，脑梗死患者 不应该应用 阿司匹林获益远远大于风险 首次心梗危险首次心梗危险 33.9 缺血性卒中危险缺血性卒中危险 24% N Eng

3、l J Med 2005, 352:1295 (p=0.009) 随访时间随访时间 (年年) 缺血性卒中的累计发生率缺血性卒中的累计发生率 阿司匹林阿司匹林 安慰剂安慰剂 0 02468 0.01 0.02 (p=0.04，大于等于65岁女性) n=39876,阿司匹林100mg/隔日，随访10年 心梗发生例数心梗发生例数 0 20 40 60 阿司匹林阿司匹林 安慰剂安慰剂 41 62 小剂量阿司匹林不增加出血性卒中危险和胃肠道不良事件发生率 % N Engl J Med 2005, 352:1295 59.7 59.5 0 10 20 30 40 50 60 70 80 阿司匹林阿司匹林安

4、慰剂安慰剂 P=NS 患者比率 0.3 0.2 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 P=NS % 患者比率 出血性卒中出血性卒中胃肠道不良事件胃肠道不良事件 HanssoL,et al.Lancet 1998;351:1755-1763 心梗心梗 （P0.002) 主要心血管事件主要心血管事件 （P0.03) HOT 研究研究 (N=18790，ASA 75mg/d) 36 15 HanssoL,et al.Lancet 1998;351:1755-1763 阿司匹林组(75mg/d) (n=9399) 安慰剂组 (n=9391) p 致命出血事件 胃肠道 脑

5、5 2 3 2 NS NS 非致命严重出血 胃肠道 脑 72 12 34 12 0.001 NS 139139 239239 0 50 100 150 200 250 心肌梗死心肌梗死 病例数病例数 P0.00001 阿司匹林显著降低健康男性首次心肌梗死危险达44% Steering Committee of the Physicians Health Study Research Group. N Engl J Med. 1989;321:129-135. 安慰剂安慰剂 阿司匹林阿司匹林 发生率发生率 安慰剂安慰剂 阿司匹林阿司匹林 PNS 阿司匹林未增加出血性卒中危险以及胃肠道不良事件发生

6、率阿司匹林未增加出血性卒中危险以及胃肠道不良事件发生率 Steering Committee of the Physicians Health Study Research Group. N Engl J Med. 1989;321:129-135. 女性健康研究（女性健康研究（WHSWHS）和医师健康研究（）和医师健康研究（PHSPHS） 结果显示小剂量阿司匹林（多选）：结果显示小剂量阿司匹林（多选）： 1 未导致颅内出血发生率显著增高未导致颅内出血发生率显著增高 2 未导致胃肠道不良事件发生率显著增高未导致胃肠道不良事件发生率显著增高 3 导致颅内出血发生率显著增高导致颅内出血发生率显著增

7、高 4 导致胃肠道不良事件发生率显著增高导致胃肠道不良事件发生率显著增高 用于卒中急性期治疗用于卒中急性期治疗 阿司匹林获益远远大于风险 复发性缺血性卒中复发性缺血性卒中 1.6% 2.3% 二次卒中和死亡二次卒中和死亡 8.2% 9.1% 1.0% 0.8% 出血性卒中出血性卒中 0 8 6 10 4 2 阿司匹林组阿司匹林组 安慰剂组安慰剂组 发生率（）发生率（） P =0.07 P0.000001 P =0.001 n=40541, ASA 325mg/d 或 160mg/d International Stroke Trial Collaborative Group, Lancet 1

8、997;349;1569-81 CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group, Lancet 1997;349;1641-49 用于二级预防用于二级预防 阿司匹林获益远远大于风险 抗栓治疗试验协作组 BMJ 2002;324;71-86 Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patie

9、nts （ATC） 36 38 36 9 22每每1000例患者受益例患者受益 平均治疗时间（月）平均治疗时间（月） 27 1 29 0.7 22 P值值0.001 0.001 0.001 0.009 0.001 0 0 5 5 1010 1515 2020 2525 既往心梗既往心梗 急性心梗急性心梗 既往卒中/TIA既往卒中/TIA 急性卒中急性卒中 其他其他 Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:71-86 校正后的血管事件发生率校正后的血管事件发生率 阿司匹林阿司匹林 安慰剂安慰剂 0 10 20 30 40 获益（事

10、件减少） 风险（胃肠道出血） 每 1000 例 患 者 既往卒中/TIA患者急性卒中患者既往心肌梗死患者 急性心肌梗死患者 BMJ 2002;324;71-86 结局结局 与基线相比与基线相比 冠心病事件冠心病事件5年风险评估年风险评估 1%3%5% 避免冠心病事件避免冠心病事件3(14)8(412)14(620) 出血性脑卒中出血性脑卒中1(02)1(02) 1(02) 胃肠道出血胃肠道出血 3(24)3(24) 3(24) Aspirin for the Primary Prevention of Cardiovascular Events US Preventive Services T

11、ask Force. Ann Intern Med 2002;136:15760. 每1000例患者获益 （阿司匹林治疗1年） 安慰剂治疗年血管事件发生率 健康人群 稳定型心绞痛 心梗存活者 不稳定型心绞痛 0 10 50 5 40 30 10 20 60 15 200 Patrono C, et al. Chest 2001;119:39S-63S 规范使用阿司匹林，获益远远大于风险规范使用阿司匹林，获益远远大于风险 心脑血管疾病的防治，抗血小板药物首选心脑血管疾病的防治，抗血小板药物首选 阿司匹林，安全有效阿司匹林，安全有效 心脑血管事件的危险度越高，阿司匹林治心脑血管事件的危险度越高，阿

12、司匹林治 疗获益越大疗获益越大 阿司匹林的不良反应机理 阿司匹林获益远远大于风险 安全性对照：阿司匹林 vs. 其他抗 血小板药物 正确剖析阿司匹林抵抗现象 拜阿司匹灵精确肠溶，更多受益 阿司匹林安全性显著优于抵克力得阿司匹林安全性显著优于抵克力得 *有统计学显著差异 阿司匹林阿司匹林 抵克力得抵克力得 所有不 良反应 腹泻 皮疹 发生率发生率(%) 70 10 0 62.3 53.2 20.4 9.8* 11.9 5.2* 2.0 0.3* 0.9 0* 20 30 40 50 60 严重粒细胞减少荨麻疹 Hass WK, et al. N Engl J Med 1989;321:5017.

13、 目的：评估各类抗血 小板药的出血风险 1988-2002年发表 的51个临床试验 共338，191例患者 Victor L et al. Am. J. Hematol. 75:4047, 2004. 60 50 40 30 20 10 00 ASA 325mg 1409 双嘧达莫 3304 氯吡格雷氯吡格雷 18574 IV GP IIb/IIIa 22501 口服 GP IIb/IIIa 20529 出血事件发生率出血事件发生率 Victor L et al. Am. J. Hematol. 75:4047, 2004. 患者数 出血并发症发生的频率与抗血小板药物种类有关出血并发症发生的频

14、率与抗血小板药物种类有关 Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events N=19185 发生率发生率(%) 0 5 10 所有出血所有出血 氯吡格雷 （75mg/d) 阿司匹林 (325mg/d) 6.02 4.614.46 3.36 9.27 9.28 严重皮疹严重皮疹腹泻腹泻 P0.05 P0.05 CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 132939. 如果使用阿司匹林最如果使用阿司匹林最 佳长期剂量（佳长期剂量（75 150mg/d），则阿司），则阿

15、司 匹林的不良反应将进匹林的不良反应将进 一步降低一步降低 随着剂量增随着剂量增 加，阿司匹加，阿司匹 林的不良反林的不良反 应亦增加应亦增加 CAPRIE研究研究 阿司匹林阿司匹林 325mg/d CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 132939. CAPIRE研究显示阿司匹林（325mg/d） 和氯吡格雷在总的出血并发症方面： 1 无显著性差异 2 阿司匹林低于氯吡格雷 3 阿司匹林高于氯吡格雷 研究目的：研究目的：曾因阿司匹林导致胃肠道溃疡出血的高危患者（目前无活动性 出血），是换用氯吡格雷，还是应用阿司匹林质子泵阻滞剂更安全？ 研究

16、设计：随机、双盲、对照研究研究设计：随机、双盲、对照研究 320例曾因阿司匹林导致胃肠道出血的高危患者例曾因阿司匹林导致胃肠道出血的高危患者 氯吡格雷组氯吡格雷组161例，阿司匹林奥美拉唑组例，阿司匹林奥美拉唑组159例例 随访随访12月月 观察终点：复发溃疡出血观察终点：复发溃疡出血 Francis K.L. Chan, et al. N Engl J Med 2005;352:238-244. Francis K.L. Chan, et al. N Engl J Med 2005;352:238-244. 氯吡格雷（75mg/d) 0.7% （n=159） 7.9% （P=0.001） 8

17、.6% （n=161） 阿司匹林（80 mg/d）加奥索美拉唑 10 8 6 4 2 0 0 2 4 6 8 10 12 随访（月）随访（月） 累计再发性溃疡出血的(%) 320例既往服用阿司匹林后发生消化道出血的患者， 再次服用阿司匹林PPI或氯吡格雷： 氯吡格雷（例）噻氯匹定（例） 中性粒细胞减少症 1426 粒细胞缺乏症422 其他白细胞减少症4 6 血小板减少症4219 血小板减少性紫癜 45 全血细胞减少症12 贫血194 总报告数88181 Australian Adverse Drug Reactions Bulletin Volume 23, Number 4, August

18、2004 氯吡格雷和噻氯匹定引起血液疾患的报告氯吡格雷和噻氯匹定引起血液疾患的报告 阿司匹林不良反应的机理 阿司匹林获益远远大于风险 安全性对照：阿司匹林 vs. 其他抗血小 板药物 正确剖析阿司匹林抵抗现象 拜阿司匹灵精确肠溶，更多受益 临床处理阿司匹林临床处理阿司匹林“抵抗抵抗”的选择包括（多选）？的选择包括（多选）？ 1 坚持规范使用阿司匹林坚持规范使用阿司匹林 2 去除干扰阿司匹林疗效的药物（布洛芬），戒烟去除干扰阿司匹林疗效的药物（布洛芬），戒烟 3 换用其他抗血小板药物换用其他抗血小板药物 4 停用所有抗血小板药物停用所有抗血小板药物 生物学意义上的阿司匹林抵抗生物学意义上的阿司匹

19、林抵抗 在血小板功能测验中未能达到 预期效果 临床阿司匹林抵抗临床阿司匹林抵抗 服用阿司匹林不能对患者发 生心血管事件提供保护作用 BMJ 2004;328:4779 非动脉粥样硬化性血栓引起的血管事件 阿司匹林生物利用度降低 -依从性差 -剂量不合适 -同时服用其他非类固醇类抗炎药 血小板通过其他途径活化 血小板更新加快 遗传多态性 Hennekens CH et al. Circulation. 2004 Sep 21;110(12):1706-8. q尚无可靠的试验和诊断方法 q尚未建立用来确定阿司匹林生化耐药的血小板 功能异常的定性与定量方法 q它们与临床事件的相关性尚未明确 q尚无测

20、定患者血小板功能以评价阿司匹林抗血 小板作用的建议 Hennekens CH et al. Circulation. 2004 Sep 21;110(12):1706-8. 抗血小板药物的抵抗广泛存在，包括氯吡格雷 各种药物抵抗的发生率可能是相近的 不能以可能的药物抵抗为理由而放弃抗血小板药物 治疗 European Heart Journal (2004) 25, 166-181 2004年年ESC明确指出明确指出 分析原因：非血栓事件？ 去除其他影响因素：药物相互作用，吸烟等 确保阿司匹林的规范使用：剂量？疗程？剂型？ 2006年AHA/ASA 指南：对“抵抗”患者换用其 他抗血小板药物目

21、前无循证医学支持 BMJ 2004;328:4779 阿司匹林的不良反应机理 阿司匹林获益远远大于风险 安全性对照：阿司匹林 vs. 其他抗血小 板药物 正确剖析阿司匹林抵抗现象 拜阿司匹灵精确肠溶，安全保障 酸性环境酸性环境 中中 溶出率为溶出率为 0 拜阿司匹灵 仿制品 阿司匹林1 仿制品 阿司匹林2 仿制品 阿司匹林3 体外酸性环境中的溶出率 % 拜阿司匹灵：胃内不溶解，不损伤胃粘膜拜阿司匹灵：胃内不溶解，不损伤胃粘膜 拜阿司匹灵肠溶片胃肠道耐受性和安慰剂等同拜阿司匹灵肠溶片胃肠道耐受性和安慰剂等同 与普通阿司匹林相比，拜阿司匹灵肠溶片使与普通阿司匹林相比，拜阿司匹灵肠溶片使 上腹部不适主诉下降上腹部不适主诉下降 病休率下降病休率下降 78% 住院率住院率下降下降 64% Dammann et al.1999 arius 1999 60% 100 mg 拜阿司匹灵拜阿司匹灵 /天天 100mg 200mg 300mg 400mg 500mg 血小板释放反应（血小板释放反应（%） 100mg 80 60 40 20 血小板释放反应血小板释放反应拜阿司匹灵（拜阿司匹灵（mg） Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:71-86 500-1500mg/d 1