血栓与出血性疾病：遗传性出血性毛细血管扩张症相关性肺动脉高压

1、遗传性出血性毛细血管扩张症遗传性出血性毛细血管扩张症 相关性肺动脉高压相关性肺动脉高压 遗传性出血性毛细血管扩张症遗传性出血性毛细血管扩张症 HHTHHT，又名，又名RenduRendu-Osler-Weber-Osler-Weber综合征，综合征，是一种常染是一种常染 色体显性色体显性遗传性疾病，主要临床特征是脑、肝及肺遗传性疾病，主要临床特征是脑、肝及肺 等部位血管等部位血管发育发育异常异常 欧美人群中患欧美人群中患病率病率约为约为10-20/1010-20/10万万，我国，我国缺乏缺乏HHTHHT 流行病学流行病学数据，已经列入中国罕见病目录数据，已经列入中国罕见病目录 HHTHHT发病

2、率在发病率在4040岁前随着年龄的增长而升高，但超岁前随着年龄的增长而升高，但超 过过4040岁后发病率即明显下降岁后发病率即明显下降 Diagnostic and Interventional Imaging (2013) 94, 835848 HHTHHT特征性临床表现特征性临床表现 皮肤粘膜交界处的毛细血管扩张，最常见于舌、皮肤粘膜交界处的毛细血管扩张，最常见于舌、 唇、指尖、手掌、耳朵和眼结膜等处唇、指尖、手掌、耳朵和眼结膜等处 常伴有严重、反复性鼻衄常伴有严重、反复性鼻衄（95%95%）和消化道出血和消化道出血（ 25%25%）等等 肺动静脉畸形肺动静脉畸形(PAVMs(PAVMs，

3、12-50%)12-50%)、肝动静脉畸形、肝动静脉畸形 (HAVMs(HAVMs，常见，常见) )和脑动静脉畸形和脑动静脉畸形(CAVMs(CAVMs，10%)10%) 随着高分辨率随着高分辨率CTCT、MRMR成像、血管造影等诊断技术成像、血管造影等诊断技术 应用于临床，大大提高了应用于临床，大大提高了 HHTHHT的早期诊断率的早期诊断率 反复鼻衄及家族史反复鼻衄及家族史 皮肤毛细血管扩张皮肤毛细血管扩张 Magalhes-Costa P. BMJ Case Rep doi:10.1136/bcr-2014-208826 CTCT三维重建肺动静脉畸形三维重建肺动静脉畸形 80-90% P

4、AVMs80-90% PAVMs最终诊断为最终诊断为 HHT HHT 15-35% HHT15-35% HHT合并合并PAVMsPAVMs PAVMsPAVMs有逐渐进展的趋势有逐渐进展的趋势 多发、双侧、多累及肺动脉基底段多发、双侧、多累及肺动脉基底段 PAVMsPAVMs分为供应动脉、动脉瘤（囊）分为供应动脉、动脉瘤（囊） 及回流静脉三部分及回流静脉三部分 可导致矛盾性脑脓肿及卒中、大咯可导致矛盾性脑脓肿及卒中、大咯 血及血胸等并发症血及血胸等并发症 Diagnostic and Interventional Imaging (2013) 94, 835 848 肺动静脉畸形肺动静脉畸形

5、Diagnostic and Interventional Imaging (2013) 94, 835 848 HHTHHT合并肺动静脉瘘合并肺动静脉瘘 HHTHHT为单基因常染色体显性遗传为单基因常染色体显性遗传 4040岁以后几乎完全外显岁以后几乎完全外显 外显率外显率97%97% 致病基因：致病基因： I I型型HHTHHT，EndoglinEndoglin（血管细胞粘附分子）基因突变（血管细胞粘附分子）基因突变 IIII型型HHTHHT，ACVRL1/ALK1(ACVRL1/ALK1(活化素受体类激酶活化素受体类激酶1)1)基因突变基因突变 JP HHTJP HHT，SMAD4SMA

6、D4基因突变，往往合并幼年型息肉症及基因突变，往往合并幼年型息肉症及HHTHHT ENGENG突变占比突变占比59%59%，ALK1ALK1突变占比突变占比21%21%，SMAD4SMAD4突变占比突变占比2-3%2-3% HHTHHT遗传学遗传学 Nat Genet,1994,8(4):345-351 Nat Genet,1996,13(2):189-195. Medicine (Baltimore),2007,86(1):1-17 HHTHHT发病机制发病机制 确切发病机制尚未阐明确切发病机制尚未阐明 低氧或局部血流动力学改变可触发组织炎症及内皮损伤低氧或局部血流动力学改变可触发组织炎症及

7、内皮损伤 EndoglinEndoglin、ALK-1ALK-1及及SMAD4SMAD4蛋白均属于蛋白均属于TGF-TGF-超家族成员超家族成员 中的内皮素受体，参与中的内皮素受体，参与TGF-TGF-/ALK-1ALK-1信号通路及血管新生信号通路及血管新生 HHTHHT绝大多数血管结构是正常的，但绝大多数血管结构是正常的，但EndoglinEndoglin和和ACVRL1ACVRL1 基因突变可导致异常的血管新生，异常的动静脉连接，基因突变可导致异常的血管新生，异常的动静脉连接， 小的毛细血管扩张仅表现为易出血如反复鼻衄，大的动小的毛细血管扩张仅表现为易出血如反复鼻衄，大的动 静脉畸形几乎

8、可发生于每一脏器，最常出现在肺、肝或静脉畸形几乎可发生于每一脏器，最常出现在肺、肝或 脑血管畸形脑血管畸形 HHTHHT病理生理特点病理生理特点 发病初期单纯出现毛细血管后静脉扩张发病初期单纯出现毛细血管后静脉扩张 随着病程的发展，更多的毛细血管后静脉及分随着病程的发展，更多的毛细血管后静脉及分 支明显扩张并相互缠绕形成血管畸形支明显扩张并相互缠绕形成血管畸形 缺乏弹力纤维层的毛细血管后静脉伴血管中层缺乏弹力纤维层的毛细血管后静脉伴血管中层 平滑肌细胞增生，可导致扩张的毛细血管后静平滑肌细胞增生，可导致扩张的毛细血管后静 脉与扩张的毛细血管前动脉直接相连，造成动脉与扩张的毛细血管前动脉直接相连

9、，造成动 静脉分流静脉分流 HHTHHT诊断标准（诊断标准（ Curacao criteria ） 鼻衄：自发性鼻衄：自发性、反复性鼻衄（鼻衄多反复性鼻衄（鼻衄多9 9次）次） 皮肤、粘膜毛细血管扩张：常见的特征性部位有嘴唇、皮肤、粘膜毛细血管扩张：常见的特征性部位有嘴唇、 口腔、手指及鼻腔等口腔、手指及鼻腔等 内脏动静脉畸形：动静脉畸形可存在于肺、脑、肝、脊内脏动静脉畸形：动静脉畸形可存在于肺、脑、肝、脊 髓、消化道等部位髓、消化道等部位 家族史：家族史：一级一级亲属中至少有一人已被确诊为亲属中至少有一人已被确诊为HHTHHT 诊断标准：诊断标准： 确诊：存在确诊：存在3 3项或项或3 3项

10、以上的异常项以上的异常，阳性预测价值为，阳性预测价值为100%100% 疑诊：有疑诊：有2 2项异常项异常 基本排除：仅有基本排除：仅有1 1项异常项异常, , 阴性预测价值为阴性预测价值为97%97% Am J Med Genet A 2013;161A: 461-466 HHTHHT诊断注意事项诊断注意事项 HHTHHT有年龄依赖性外显率有年龄依赖性外显率 临床表现异质性很大临床表现异质性很大 遗传学检测十分重要，尤其对符合疑诊标准的遗传学检测十分重要，尤其对符合疑诊标准的 儿童或青少年患者价值更大儿童或青少年患者价值更大 HHTHHT生存率生存率 Kjeldsen et al. Orph

11、anet Journal of Rare Diseases (2016) 11:157 肺高血压肺高血压 肺高血压是一个血流动力学概念，指右心导管肺高血压是一个血流动力学概念，指右心导管 测量肺动脉平均压（测量肺动脉平均压（mPAPmPAP）25mmHg25mmHg 病因复杂多样，全球约病因复杂多样，全球约1 1亿肺高血压患者亿肺高血压患者 临床症状异质性很大，最常见的是活动后气短临床症状异质性很大，最常见的是活动后气短 和运动耐量受限和运动耐量受限 根据血流动力学特点不同，肺高血压可分为毛根据血流动力学特点不同，肺高血压可分为毛 细血管前和毛细血管后两大类细血管前和毛细血管后两大类 EHJ.

12、 2015 肺循环血流动力学指标正常值肺循环血流动力学指标正常值 压力参数压力参数均值（均值（mm Hg）范围（范围（mm Hg） 右心房压右心房压 （RAP） a波波62-7 v波波52-7 平均压平均压31-5 右心室压右心室压 （RVP） 收缩压收缩压2515-30 舒张末压舒张末压41-7 肺动脉压肺动脉压 （PAP） 收缩压收缩压2515-30 舒张压舒张压94-12 平均压平均压159-19 肺小动脉楔压（肺小动脉楔压（PAWP）94-12 左心房压左心房压 （LAP） a波波104-16 v波波126-21 平均压平均压82-12 左心室压左心室压 （LVP） 收缩压收缩压130

13、90-140 舒张末压舒张末压85-12 右心导管检查右心导管检查-心输出量心输出量 心输出量：心脏每分钟搏出的血量（心输出量：心脏每分钟搏出的血量（L/min），正常），正常 值：值：4.08.0L/min 心指数心指数=心输出量心输出量/体表面积，正常值：体表面积，正常值：2.64.2L/min2 测量方法：测量方法： 热稀释法：简单易行，准确性好，心内无分流时用热稀释法：简单易行，准确性好，心内无分流时用 Fick方法：在心内存在分流时必须使用，在患者心方法：在心内存在分流时必须使用，在患者心 输出量较低或当存在严重三尖瓣返流时也比较准确输出量较低或当存在严重三尖瓣返流时也比较准确 CO

14、=氧耗量氧耗量/通过肺的动静脉氧浓度差通过肺的动静脉氧浓度差 李李XX, 34XX, 34岁岁, SLE, SLE, SLE, SLE相关肾炎相关肾炎 左心疾病相关左心疾病相关PHPH：降压利尿改善重构治疗：降压利尿改善重构治疗 李李X，29岁，诊断岁，诊断IPAH 10余年余年 肺动脉高压肺动脉高压 肺动脉高压是一类以肺血管阻力进行性升高为主要肺动脉高压是一类以肺血管阻力进行性升高为主要 特点的恶性肺血管疾病，可导致右心衰竭甚至死亡特点的恶性肺血管疾病，可导致右心衰竭甚至死亡 诊断标准：海平面状态，静息时右心导管检查肺动诊断标准：海平面状态，静息时右心导管检查肺动 脉平均压（脉平均压（mPA

15、P） 25mmHg，同时肺毛细血管，同时肺毛细血管 嵌顿压（嵌顿压（PCWP）15 mmHg，肺血管阻力，肺血管阻力3 WU 准确诊断分类是治疗的基础准确诊断分类是治疗的基础 新型靶向药物的出现明显改善患者的治疗策略，近新型靶向药物的出现明显改善患者的治疗策略，近 期预后明显改善，但长期预后仍不容乐观期预后明显改善，但长期预后仍不容乐观 肺动脉高压病理机制肺动脉高压病理机制 病理基础：小肺动脉进行性重构，狭窄，闭塞病理基础：小肺动脉进行性重构，狭窄，闭塞 Healthy vasculature Compensation stage Decompensation stage EurEur Hea

16、rt J 2016;37:67119. Heart J 2016;37:67119. Eur Respir J 2015;46:90375.Eur Respir J 2015;46:90375. 发病率发病率: 1-2/百万人口百万人口 成人女男比成人女男比 1.7:1 平均发病年龄平均发病年龄3615岁岁 血气分析示低氧血症和低碳酸血血气分析示低氧血症和低碳酸血 症症 肺功能示轻度通气和弥散功能障肺功能示轻度通气和弥散功能障 碍碍 部分患者有抗核抗体低度阳性和部分患者有抗核抗体低度阳性和 雷诺氏现象雷诺氏现象 1年、年、3年和年和5年的生存率分别为年的生存率分别为 68%, 48% 和和 3

17、4% Ann Intern Med. 1991; 115:34334. 68% 48% 34% 92% 85% 68% 73% 55% 86% 57% UK US-REVEAL Fr US-NIH 西方国家西方国家IPAH患者生存率患者生存率 0122436486072 0 20 40 60 80 100 P0.0001 累累积积生生存存率率（ % %） 我国不同时代肺动脉高压预后比较我国不同时代肺动脉高压预后比较 传统治疗时代（传统治疗时代（%）68.056.938.920.8 靶向治疗时代（靶向治疗时代（%）89.378.168.253.7 靶向治疗时代靶向治疗时代 传统治疗时代传统治疗时

18、代 徐希奇徐希奇,等等.中华心血管病杂志中华心血管病杂志.2014 HHTHHT与与PHPH PHPH是是HHTHHT的重要并发症，发病机制尚未阐明，诊断必的重要并发症，发病机制尚未阐明，诊断必 须依赖右心导管检查须依赖右心导管检查 高心排量高心排量PHPH：肝动静脉畸形引起肺循环血流量增加，导：肝动静脉畸形引起肺循环血流量增加，导 致高动力性心力衰竭致高动力性心力衰竭 毛细血管前毛细血管前PAHPAH：ENGENG或或ACVRL1ACVRL1基因突变导致广泛肺小动基因突变导致广泛肺小动 脉重构脉重构 HHTHHT患者中患者中PHPH患病率约患病率约20-31%20-31%，一项研究发现超声估

19、，一项研究发现超声估 测测PASP PASP 73 17.0mmHg HHTHHT及及PHPH均是治疗十分棘手的疾病，死亡率和致残率均是治疗十分棘手的疾病，死亡率和致残率 均较高均较高 HHT-PHHHT-PH属于哪一类？属于哪一类？ HHTHHT和和PHPH是两种病理机制迥异的血管疾病，应归属于哪是两种病理机制迥异的血管疾病，应归属于哪 一类？一类？ 20032003年第三届世界肺高血压会议（年第三届世界肺高血压会议（VeniceVenice会议），首会议），首 次将次将HHT-PHHHT-PH归于第一大类归于第一大类PAHPAH中中 20082008年年第四届第四届Dana pointDa

20、na point会议中进行修订，提出遗传会议中进行修订，提出遗传 性肺动脉高压，提出性肺动脉高压，提出ALK1、endoglin两个基因突变两个基因突变 2013年第五届尼斯会议中年第五届尼斯会议中遗传性肺动脉高压又增加遗传性肺动脉高压又增加 SMAD9基因突变基因突变 肺高血压诊断分类原则及价值肺高血压诊断分类原则及价值 根据肺高血压患者的共同特点来进行分类根据肺高血压患者的共同特点来进行分类 相似的病理生理学机制相似的病理生理学机制 相似的组织学特点相似的组织学特点 相似的临床表现相似的临床表现 相似的临床治疗策略相似的临床治疗策略 分类的价值分类的价值 便于患者信息交流便于患者信息交流

21、便于制定标准化诊断和治疗流程便于制定标准化诊断和治疗流程 便于在同一类患者中开展临床试验项目便于在同一类患者中开展临床试验项目 便于在已确立分类患者中研究新病理生物学改变便于在已确立分类患者中研究新病理生物学改变 1. 肺动脉肺动脉高压高压 1.1 特发性肺动脉高压特发性肺动脉高压 1.2 家族性家族性肺动脉高压肺动脉高压 1.3 相关相关因素因素性性 结缔组织病结缔组织病 心脏或大血管左向右分流心脏或大血管左向右分流 门脉高压门脉高压 HIV 感染感染 药物和毒物药物和毒物 其他其他(甲状腺疾病甲状腺疾病, 糖原累积病糖原累积病, 高雪氏病高雪氏病, HHT, 血红蛋白病血红蛋白病, 骨髓增

22、生性疾病骨髓增生性疾病, 脾切除脾切除) 1.4 肺静脉闭塞病，肺毛细血管瘤样病肺静脉闭塞病，肺毛细血管瘤样病 1.5 新生儿持续性肺动脉高压新生儿持续性肺动脉高压 2. 左心左心疾病相关肺高血压疾病相关肺高血压 2.1 左心房或左心室疾病左心房或左心室疾病 2.2 左心瓣膜疾病左心瓣膜疾病 3.1 COPD 3.2 间质性肺病间质性肺病 3.3 睡眠呼吸暂停睡眠呼吸暂停 3.4 肺泡低通气疾病肺泡低通气疾病 3.5 慢性高原病慢性高原病 3.6 发育异常发育异常 4. 慢性血栓栓塞性肺高血压慢性血栓栓塞性肺高血压 4.1 血栓堵塞近端肺动脉血栓堵塞近端肺动脉 4.2 血栓堵塞远端肺动脉血栓堵

23、塞远端肺动脉 4.3 非血栓堵塞非血栓堵塞 (肿瘤，寄生虫和异物肿瘤，寄生虫和异物) 5. 原因原因不明的或多因素肺高血压不明的或多因素肺高血压 结节病，组织细胞增多症，弥漫性淋巴管瘤病，结节病，组织细胞增多症，弥漫性淋巴管瘤病， 肺动脉受压肺动脉受压 3. 慢性肺病或缺氧性疾病相关肺高血压慢性肺病或缺氧性疾病相关肺高血压 Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2004 第第三三届届WHOWHO肺高血压会议肺高血压会议 Venice 2003Venice 2003 1. 肺动脉肺动脉高压高压 l特发性肺动脉高压特发性肺动脉高压 l遗传性遗传性 BMPR2

24、ALK1, endoglin 未知突变未知突变 l药物或毒物药物或毒物 l相关性相关性 结缔组织病结缔组织病 心脏或大血管左向右分流心脏或大血管左向右分流 门脉高压门脉高压 HIV 感染感染 血吸虫病血吸虫病 慢性溶血性贫血慢性溶血性贫血 1肺静脉闭塞病，肺毛细血管瘤样病肺静脉闭塞病，肺毛细血管瘤样病 2. 左心左心疾病相关肺高血压疾病相关肺高血压 l收缩功能障碍收缩功能障碍 l舒张功能障碍舒张功能障碍 l瓣膜病瓣膜病 lCOPD l间质性肺病间质性肺病 l其他混合性通气功能或限制性通气功能障碍其他混合性通气功能或限制性通气功能障碍 l呼吸睡眠暂停呼吸睡眠暂停 l慢性高原病慢性高原病 l发育异

25、常发育异常 4. 慢性血栓栓塞性肺高血压慢性血栓栓塞性肺高血压 5.原因原因不明的或多因素肺高血压不明的或多因素肺高血压 肺高血压肺高血压临床分类临床分类 (updated (updated 4 4th th WHO WHO- -Dana PointDana Point 200 2008 8) ) l 血液学异常血液学异常:骨髓异常增生，脾切除骨髓异常增生，脾切除 l 系统性异常系统性异常: 血管炎血管炎, 结节病结节病, 肺朗格罕氏细胞肺朗格罕氏细胞 增多症增多症, 多发性神经纤维瘤病多发性神经纤维瘤病 l 代谢异常代谢异常: 糖原累积病糖原累积病, 高雪氏病高雪氏病, 甲状腺异常甲状腺异常

26、 l 其他其他: 肿瘤阻塞肿瘤阻塞, 纤维纵隔炎纤维纵隔炎, 肾衰或透析肾衰或透析, 其他其他 3. 慢性肺病或缺氧性疾病相关肺高血压慢性肺病或缺氧性疾病相关肺高血压 第第五五届届WHOWHO肺高血压诊断分类肺高血压诊断分类 1. 肺动脉高压肺动脉高压(PAH) 1. 肺静脉闭塞病肺静脉闭塞病 和和/或或 肺毛细血管瘤样病肺毛细血管瘤样病 (PVOD/PCH) 1. 新生儿持续性肺动脉高压新生儿持续性肺动脉高压(PPHN) 2. 左心疾病相关肺高血压左心疾病相关肺高血压 2.1 左心室收缩功能不全左心室收缩功能不全 2.2 左心室舒张功能不全左心室舒张功能不全 2.3 瓣膜病瓣膜病 2.4 先

27、天性先天性/ 获得性左心流入道获得性左心流入道/流出道梗阻流出道梗阻 3. 慢性肺病相关肺高血压慢性肺病相关肺高血压 3.1 COPD 3.2 简直性肺疾病简直性肺疾病 3.3 其他限制性或阻塞性肺疾病其他限制性或阻塞性肺疾病 3.4 睡眠呼吸暂停睡眠呼吸暂停 3.5 肺泡低通气肺泡低通气 3.6 慢性高原病慢性高原病 3.7 先天性膈疝先天性膈疝 3.8 支气管肺发育不良支气管肺发育不良 3.9 先天性肺发育不良先天性肺发育不良 4. 慢性血栓栓塞性肺高血压慢性血栓栓塞性肺高血压 5. 由多种未知因素导致的肺高血压由多种未知因素导致的肺高血压 5.1 慢性血液系统：慢性血液系统：慢性溶血性贫

28、血慢性溶血性贫血，骨髓增生，骨髓增生 性性 疾病，脾切除疾病，脾切除 5.2 系统性疾病：结节病，肺朗格汉氏组织细胞增系统性疾病：结节病，肺朗格汉氏组织细胞增 多症，神经纤维瘤病，血管炎多症，神经纤维瘤病，血管炎 5.3 代谢性疾病：糖原累积病，高雪氏病，甲状腺代谢性疾病：糖原累积病，高雪氏病，甲状腺 疾病疾病 5.4 其他：其他： 肿瘤压迫，纤维纵隔炎肿瘤压迫，纤维纵隔炎 ，慢性肾功能，慢性肾功能 不全，不全，节段性肺高血压节段性肺高血压(Segmental PH) 1.1 特发性肺动脉高压特发性肺动脉高压 1.2 遗传性肺动脉高压遗传性肺动脉高压 1.2.1 BMPR2 1.2.2 ALK

29、-1,ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3 1.2.3 未知突变未知突变 1.3 药物和毒物诱导药物和毒物诱导 1.4 相关因素相关因素 1.4.1 结缔组织病结缔组织病 1.4.2 HIV感染感染 1.4.3 门脉高压门脉高压 1.4.4 先天性心脏病先天性心脏病 1.4.5 血吸虫病血吸虫病 高心排量高心排量PHPH HHTHHT合并肝动静脉畸形最常见的首发症状是高心排量合并肝动静脉畸形最常见的首发症状是高心排量PHPH HHTHHT患者中约患者中约32-78%32-78%合并肝动静脉畸形，最常见于合并肝动静脉畸形，最常见于IIII型型 HHTHHT患者常规进行多普勒超声筛查肝脏

30、十分必要患者常规进行多普勒超声筛查肝脏十分必要 绝大多数患者仅有小的毛细血管扩张，往往无症状绝大多数患者仅有小的毛细血管扩张，往往无症状 肝动静脉畸形往往有三种类型：肝动脉肝动静脉畸形往往有三种类型：肝动脉- -肝静脉、肝动肝静脉、肝动 脉脉- -门静脉、门静脉门静脉、门静脉- -肝静脉，导致高心排量心衰、门肝静脉，导致高心排量心衰、门 脉高压、胆道缺血、肝性脑病等脉高压、胆道缺血、肝性脑病等 HHTHHT合并肝动静脉畸形约合并肝动静脉畸形约8%8%出现症状，女性多性，如活出现症状，女性多性，如活 动后气短多发生于动后气短多发生于50-7050-70岁岁 高心排量高心排量PHPH流行病学及血流

31、动力学特点流行病学及血流动力学特点 20062006年年OlivieriOlivieri等人对等人对6868名确诊名确诊HHTHHT患者进行超声心动患者进行超声心动 图的检查，发现肺动脉收缩压（图的检查，发现肺动脉收缩压（SPAPSPAP）40 mmHg40 mmHg的患的患 者占者占13.2%13.2%（9/689/68），其中），其中5 5名合并有名合并有HAVMsHAVMs 20062006年，年，LerutLerut J J等对等对4040名严重的、需要进行肝移植的名严重的、需要进行肝移植的 HHTHHT患者进行超声心动图检查，估测患者进行超声心动图检查，估测sPAPsPAP升高患者占

32、升高患者占45%45% （18/40)18/40)，sPAPsPAP的范围为的范围为252555 mmHg55 mmHg 提示：肝脏受累型提示：肝脏受累型HHTHHT易合并易合并PHPH Genet Med,2006,8(3):183-190. Ann Surg,2006,244(6):854-862 分类分类PACOPAOPTPGPVR HHT继发性继发性PH 或（-）（-）（-） 高心排量高心排量PHPH病理生理学特点病理生理学特点 正常人运动试验表明，心排量增加可导致肺动脉压力升高正常人运动试验表明，心排量增加可导致肺动脉压力升高 （COCO每增加每增加1 L/min1 L/min，mP

33、APmPAP增加增加0.5-3 mmHg0.5-3 mmHg） HHTHHT导致高心排量心衰机制是多方面的：导致高心排量心衰机制是多方面的： 肝动静脉畸形可导致肝动静脉畸形可导致COCO增加增加2-32-3倍倍 严重鼻衄和消化道出血可引起贫血，进一步加重高心排量严重鼻衄和消化道出血可引起贫血，进一步加重高心排量 房颤及左室舒张功能不全导致左房压升高，左房压升高及房颤及左室舒张功能不全导致左房压升高，左房压升高及 肺血管舒张功能减退亦参与肺血管舒张功能减退亦参与PHPH进展进展 容量和压力负荷增加导致右室扩张，收缩功能下降，引起容量和压力负荷增加导致右室扩张，收缩功能下降，引起 右室衰竭右室衰竭

34、 N Engl J Med, 2000, 343(13): 931-936 高心排量高心排量PHPH治疗治疗 一线治疗：限盐、利尿、纠正贫血、降压、控制心律一线治疗：限盐、利尿、纠正贫血、降压、控制心律 失常，必要时应用地高辛失常，必要时应用地高辛 难治性心衰：肝移植，难治性心衰：肝移植，5 5年生存率为年生存率为83%83% Dupuis-Dupuis-GirodGirod等人开展一项贝伐珠单抗治疗严重肝动等人开展一项贝伐珠单抗治疗严重肝动 静脉畸形合并高静脉畸形合并高COCO患者的临床研究，患者的临床研究，2525例患者平均例患者平均CICI 为为5.15.1（4.1-6.2 L/min/

35、m4.1-6.2 L/min/m2 2），治疗后平均），治疗后平均CICI下降到下降到 4.14.1（3.0-5.1 L/min/m3.0-5.1 L/min/m2 2） ，8 8例例PHPH中中5 5例恢复正常例恢复正常 肝动脉结扎或介入封堵疗效差肝动脉结扎或介入封堵疗效差 HHT-PAHHHT-PAH症状症状 通常无特异性临床表现，最常见的首发症状是通常无特异性临床表现，最常见的首发症状是活动活动 后气短后气短 其他常见但易被忽略或误诊症状其他常见但易被忽略或误诊症状 心悸心悸- -心率代偿性增加；心律失常：房颤，房扑心率代偿性增加；心律失常：房颤，房扑 胸痛胸痛- -相对性心肌缺血；扩张

36、肺动脉压迫左主干相对性心肌缺血；扩张肺动脉压迫左主干 咯血咯血- -支气管动脉代偿性扩张；微肺动脉瘤支气管动脉代偿性扩张；微肺动脉瘤 晕厥晕厥- -肺血管痉挛导致心输出量急剧下降肺血管痉挛导致心输出量急剧下降 干咳、声嘶干咳、声嘶- -扩张肺动脉压迫气道或喉返神经扩张肺动脉压迫气道或喉返神经 体征体征 肺动脉高压体征肺动脉高压体征 P2P2亢进、分裂亢进、分裂 肺动脉瓣区收缩早期喷射性喀喇音肺动脉瓣区收缩早期喷射性喀喇音 三尖瓣区收缩期杂音三尖瓣区收缩期杂音 右心增大，右心功能不全体征右心增大，右心功能不全体征 右室肥厚可导致剑突下出现抬举性搏动右室肥厚可导致剑突下出现抬举性搏动 颈静脉充盈或

37、怒张颈静脉充盈或怒张 下肢浮肿甚至全身浮肿下肢浮肿甚至全身浮肿 重要体征重要体征 具有重要病因诊断价值但具有重要病因诊断价值但易被忽略易被忽略体征体征 杵状指杵状指(趾趾) - 艾森曼格综合征艾森曼格综合征 差异性紫绀差异性紫绀 - 动脉导管未闭动脉导管未闭 特异性体表皮肤毛细血管扩张特异性体表皮肤毛细血管扩张 - HHT 皮肤硬化，皮肤硬化，猖獗龋齿，肿胀手猖獗龋齿，肿胀手 - 结缔组织病结缔组织病 肩胛部血管杂音肩胛部血管杂音 - 肺动脉狭窄肺动脉狭窄 肺下野血管杂音肺下野血管杂音 - 肺动静脉瘘肺动静脉瘘 下肢色素沉着下肢色素沉着 - 下肢深静脉血栓形成或瓣膜功下肢深静脉血栓形成或瓣膜功

38、 能不全能不全 皮肤毛细血管扩张皮肤毛细血管扩张 诊断：遗传性出血性毛细血管扩张症 女性，女性，45岁，下颌部毛细血管扩张岁，下颌部毛细血管扩张 反复大量咯血反复大量咯血 肺动静脉畸形肺动静脉畸形 并非所有并非所有HAVMsHAVMs型型HHTHHT患者都继发患者都继发PAHPAH 并非所有并非所有HHT-PAHHHT-PAH均发现均发现HAVMsHAVMs的存在的存在 部分患者先有部分患者先有PAHPAH表型，表型，6-86-8年后才有年后才有HHTHHT表型表型 部分患者的部分患者的PAHPAH表型与特发性肺动脉高压（表型与特发性肺动脉高压（IPAHIPAH）相似）相似 HHTHHT合并合

39、并PAHPAH血流动力学特点血流动力学特点 分类分类PACOPAOPTPGPVR HHT特发性特发性PAH（-） HHT-PAHHHT-PAH遗传学特点遗传学特点 BMPR2BMPR2基因突变存在于约基因突变存在于约70% HPAH70% HPAH患者患者 非非HHT-PAHHHT-PAH患者中未发现患者中未发现ACVRL1ACVRL1和和ENGENG突变突变 HHTHHT合并合并PAHPAH最常见的是最常见的是ACVRL1ACVRL1基因突变基因突变 HHTHHT合并合并PAHPAH也发现也发现EndoglinEndoglin基因突变，但频率较低基因突变，但频率较低 一个一个1717岁的日本

40、女孩，携带岁的日本女孩，携带ACVRL1ACVRL1突变，在诊断突变，在诊断PAHPAH表表 型后型后8 8年出现年出现HHTHHT表型表型 一个英国患者，单纯为一个英国患者，单纯为PAHPAH不合并不合并HHTHHT，携带，携带ACVRL1ACVRL1突变突变 EurRespirJ47(2):541-552 Intern Med 53(20): 2359-2363 J. Med. Genet. 40: 865-871 HHT-PAHHHT-PAH患者的治疗患者的治疗 迄今仍缺乏有效的治疗策略迄今仍缺乏有效的治疗策略 目前通常根据目前通常根据PAHPAH治疗指南，采用支持治疗及治疗指南，采用支

41、持治疗及 肺动脉高压靶向药物进行治疗肺动脉高压靶向药物进行治疗 由于出血风险较高，不建议常规应用抗凝药物由于出血风险较高，不建议常规应用抗凝药物 病例报道提示波生坦可改善患者症状，提高运病例报道提示波生坦可改善患者症状，提高运 动耐量，降低肺动脉平均压动耐量，降低肺动脉平均压 肺动静脉畸形肺动静脉畸形 PHPH与肺动静脉畸形同时存在时有特定临床表现和与肺动静脉畸形同时存在时有特定临床表现和 治疗策略治疗策略 肺动静脉畸形是低阻、高流量血管结构，失去正肺动静脉畸形是低阻、高流量血管结构，失去正 常毛细血管过滤功能，产生永久性右向左分流，常毛细血管过滤功能，产生永久性右向左分流， 可导致矛盾性栓塞

42、，尤其是卒中和脑脓肿等神经可导致矛盾性栓塞，尤其是卒中和脑脓肿等神经 系统并发症系统并发症 介入封堵肺动静脉畸形可减少神经系统并发症，介入封堵肺动静脉畸形可减少神经系统并发症， 同时同时COCO下降及氧饱和度升高，轻中度下降及氧饱和度升高，轻中度PHPH患者栓塞患者栓塞 性性mPAPmPAP并无明显变化，但仍应警惕肺动脉压力升并无明显变化，但仍应警惕肺动脉压力升 高的风险高的风险 肺动静脉瘘封堵肺动静脉瘘封堵 肺切除术后肺高血压肺切除术后肺高血压 HHT-PAHHHT-PAH患者的预后患者的预后 ACVRL1ACVRL1基因突变导致的基因突变导致的PAHPAH发病年龄较轻，平均发病年龄较轻，平

43、均 21.821.816.716.7岁岁 尽管给予与尽管给予与IPAHIPAH相同的治疗策略，携带相同的治疗策略，携带ACVRL1ACVRL1基因基因 突变的突变的HHT-PAHHHT-PAH患者的预后更差患者的预后更差 目前缺乏携带目前缺乏携带ENGENG基因突变的基因突变的HHT-PAHHHT-PAH患者预后研究患者预后研究 ACVRL1ACVRL1基因突变携带者可能出现严重的基因突变携带者可能出现严重的PAHPAH时并无时并无 HHTHHT临床表现临床表现 World J Cardiol 2015 May 26; 7(5): 230-237 携带携带ACVRL1ACVRL1基因突变基因突变HHT-PAHHHT-PAH预后差预后差 Am J Am J RespirRespir CritCrit Care Med. Care Med. 2010 Apr 15;181(8):851-61 2010 Apr 15;181(8