细胞生物学：13应激

1、(Stress) 第九章第九章 应激应激 Introduction 第一节第一节 概述概述 Walter Cannon （1871-1945） Emergence reaction Hans Selye （1907-1982） Stress 应激概念的形成及发展应激概念的形成及发展 20世纪20年代 Cannon 交感神经兴奋- 维持内环境稳定 （emergence reaction） 20世纪30-40年代 Selye 垂体-肾上腺皮质变化为主 20世纪60-70年代 放免技术 激素、受体水平；HSP发现 20世纪80年代 基因工程动物应用 神经-内分泌深入 机体在受到各种内外环境因素刺激时

2、所出现机体在受到各种内外环境因素刺激时所出现 的的非特异性全身性反应。非特异性全身性反应。称为称为stressstress 或应激反应或应激反应( (stress response)stress response) 1. 1.非特异性（非特异性（nonspecific naturenonspecific nature） 2.2.反应模式大致相同反应模式大致相同 一、应激的概念一、应激的概念 (Concept of stress) 二、应激原二、应激原(Stressor) v 外环境因素外环境因素 (external factors) v 内环境因素内环境因素 (internal factors

3、 ) v 心理社会环境因素心理社会环境因素 (psycho-social factors) （一）概念（一）概念 能引起应激反应的各种内外环境因素。能引起应激反应的各种内外环境因素。 （二）种类（二）种类 (Manifestations of stress response) 第二节第二节 应激反应的基本表现应激反应的基本表现 交 感交 感 - - 肾 上肾 上 腺髓质系统腺髓质系统 下丘脑下丘脑- -垂垂 体体- -肾上腺肾上腺 皮质系统皮质系统 应激原应激原 急性期急性期 反应蛋白反应蛋白 热、冷休热、冷休 克蛋白克蛋白 神经神经- -内分泌反应内分泌反应细胞体液反应细胞体液反应 功能代谢

4、变化功能代谢变化 一、应激的神经内分泌反应一、应激的神经内分泌反应 (Neuroendocrine responses in stress) v 交感交感- -肾上腺髓质系统肾上腺髓质系统 v 下丘脑下丘脑- -垂体垂体- -肾上腺皮质激素系统肾上腺皮质激素系统 v 其他内分泌反应其他内分泌反应 (一一) 交感交感- -肾上腺髓质系统肾上腺髓质系统 (Sympathetic-adrenal medulla system) 脑桥篮斑脑桥篮斑 肾上腺髓质肾上腺髓质 CA 下丘脑下丘脑 肾上腺皮质肾上腺皮质 垂体垂体 GC ACTH CRH 大脑皮层大脑皮层 边缘系统边缘系统 社会心理应激社会心理应

5、激 躯体应激躯体应激 外周感受器外周感受器 NE 3.3.与与HPAHPA的联系的联系 脑桥去甲肾上腺素脑桥去甲肾上腺素 能神经元能神经元 下丘脑下丘脑PVNPVN神经元神经元 NE CRH HPA 4.4.防御代偿意义防御代偿意义: v 促进多种激素的分泌：促进多种激素的分泌： 促进促进ACTHACTH、GHGH、EPOEPO、ReninRenin v 增加肺通气：增加肺通气：支气管扩张支气管扩张供氧量供氧量 v增强心功能、血流重分布：增强心功能、血流重分布： HR HR ,收缩力增强，收缩力增强，组织供血组织供血 ；保证心、脑、保证心、脑、 骨骼肌的供血骨骼肌的供血 v 影响代谢：影响代谢

6、： 糖原糖原、脂肪分解脂肪分解 能量供应能量供应 5.5.对机体的不利影响对机体的不利影响: 心肌耗氧量心肌耗氧量 应激性心功能异常应激性心功能异常 外周血管外周血管 持续收缩持续收缩 应激性高血压应激性高血压；组织缺血组织缺血 血小板数目血小板数目 粘附聚集粘附聚集 诱发诱发DIC 分解代谢分解代谢 能量过度消耗能量过度消耗 自由基自由基 损伤生物膜损伤生物膜 (二二) 下丘脑下丘脑- -垂体垂体- -肾上腺皮质激素系统肾上腺皮质激素系统 (Hypothalamus-pituitary -adrenal cortex system，HPA) 应激原应激原 室旁核及其他内分泌细胞室旁核及其他内

7、分泌细胞 CRH ACTH 糖皮质糖皮质 激素激素(GC) 3.3.防御代偿意义防御代偿意义: 提高抵抗力提高抵抗力 v 允许作用（允许作用（permissive actionpermissive action） 儿茶酚胺儿茶酚胺 儿儿 茶茶 酚酚 胺胺 胰高血糖素胰高血糖素 脂肪动员脂肪动员 心血管反应心血管反应 糖皮质激素糖皮质激素 v 稳定细胞膜及溶酶体膜稳定细胞膜及溶酶体膜 v 抑制炎性介质、细胞因子的生成与释放抑制炎性介质、细胞因子的生成与释放 v 促进蛋白质的分解及糖异生促进蛋白质的分解及糖异生 补充肝糖原储备补充肝糖原储备 维持血糖稳定维持血糖稳定 4.4.糖皮质激素增多的不利影

8、响糖皮质激素增多的不利影响: v免疫功能受抑免疫功能受抑 v代谢改变：代谢改变： 血脂、血糖血脂、血糖 v性腺轴受抑、生长发育迟缓性腺轴受抑、生长发育迟缓 (三三) 其他内分泌反应其他内分泌反应 (Other endocrine responses) v 胰高血糖素（胰高血糖素（glucagonglucagon）胰岛素（胰岛素（ insulininsulin） 胰高血糖素胰高血糖素 ，胰岛素，胰岛素 ，血糖，血糖 v调节水盐代谢的激素调节水盐代谢的激素 肾素、血管紧张素肾素、血管紧张素、醛固酮、醛固酮及及ADH 均 维持血容量及维持血容量及BP v - -内啡肽内啡肽（endophineend

9、ophine） 抑制抑制ACTH/GCACTH/GC ; ;抑制抑制SAMSAM活性；镇痛活性；镇痛 二、应激的细胞体液反应二、应激的细胞体液反应 (Cellular and humoral responses in stress) v 热休克蛋白热休克蛋白 (Heat shock protein, HSP) v 急性期反应蛋白急性期反应蛋白 (Acute phase protein, AP) Puff (一一)热休克反应与热休克反应与热休克蛋白热休克蛋白 (Heat shock response，HSR Heat shock protein, HSP) HSPHSP概念概念: : 应激反应时

10、细胞应激反应时细胞新合成或合成增新合成或合成增 加加的一类的一类高度保守高度保守的蛋白质，在细胞内发的蛋白质，在细胞内发 挥作用，属挥作用，属非分泌型非分泌型蛋白。蛋白。 HSRHSR概念概念: : 生物体在热应激状态下所表现的生物体在热应激状态下所表现的 以以基因表达变化为特征基因表达变化为特征的防御适应反应。的防御适应反应。 诱导的非特异性诱导的非特异性 存在的广泛性存在的广泛性 结构的保守性结构的保守性 HSP的生物学特点的生物学特点: HSP110 HSP110 110 110 胞浆胞浆/ /核核 热耐受热耐受 HSP90HSP90家族家族 90 90 胞浆胞浆 GCRGCR结合蛋白，

11、热耐受结合蛋白，热耐受 HSP90 HSP90 Grp94 Grp94 内质网内质网 分泌蛋白质折叠分泌蛋白质折叠 HSP70HSP70家族家族 7070 HSC70 HSC70 胞浆胞浆 蛋白质的折叠及移位蛋白质的折叠及移位 HSP70 HSP70 胞浆胞浆/ /核核 蛋白质的折叠，细胞保护蛋白质的折叠，细胞保护 HSP75 HSP75 线粒体线粒体 蛋白质的折叠及移位蛋白质的折叠及移位 Grp78 Grp78（Bip) Bip) 内质网内质网 新生蛋白质的折叠新生蛋白质的折叠 HSP60HSP60 60 60 线粒体线粒体 新生蛋白质的折叠新生蛋白质的折叠 低分子低分子HSPHSP 203

12、0 2030 胞浆胞浆/ /核核 细胞骨架肌动蛋白调节细胞骨架肌动蛋白调节 HSP10 HSP10 10 10 线粒体线粒体 HSP60HSP60辅因子辅因子 泛素泛素 8 8 胞浆胞浆/ /核核 蛋白质的非溶酶体降解蛋白质的非溶酶体降解 HSP70的基本组成的基本组成: 结构性结构性HSP70 正常时即存在于细胞内正常时即存在于细胞内 诱生的诱生的HSP70 由各种应激原诱导生成由各种应激原诱导生成 HSP的基本功能的基本功能: 结构性结构性HSP70 分子伴娘。分子伴娘。HSP控制新生蛋白质控制新生蛋白质 正正 确的三维结构和定位确的三维结构和定位 诱生的诱生的HSP70 与应激时受损蛋白

13、质的修复或转与应激时受损蛋白质的修复或转 移有关，在蛋白质水平起防御、移有关，在蛋白质水平起防御、 保护作用保护作用 折叠（折叠（folding)folding) 移位移位 (translocation)(translocation) 复性复性 (renaturation) (renaturation) 降解降解 (degradation)(degradation) HSP70HSP70结构示意图结构示意图 N450氨基酸残基氨基酸残基200氨基酸残基氨基酸残基C ATP酶结构区酶结构区基质识别结构区基质识别结构区 蛋白酶敏感位点蛋白酶敏感位点 诱导性诱导性HSP70HSP70 应激原造成 蛋

14、白受损 （1 1）提高细胞的耐热能力）提高细胞的耐热能力 （2 2）提高细胞对缺血、缺氧的耐受性）提高细胞对缺血、缺氧的耐受性 (二二) 急性期反应蛋白急性期反应蛋白 (Acute phase protein, AP) 应激时由于感染、炎症或组织损应激时由于感染、炎症或组织损 伤等原因使血浆中某些蛋白质浓度迅伤等原因使血浆中某些蛋白质浓度迅 速升高，这些蛋白质被称为速升高，这些蛋白质被称为急性期反急性期反 应蛋白应蛋白，属于，属于分泌型蛋白分泌型蛋白。 AP的概念的概念: AP的主要构成及来源的主要构成及来源: 构成构成 C反应蛋白、血清淀粉样反应蛋白、血清淀粉样A A蛋白、蛋白、 1 1-

15、-酸性糖蛋白、酸性糖蛋白、 1 1- -抗糜蛋白酶抗糜蛋白酶 结合珠蛋白、维蛋白原结合珠蛋白、维蛋白原 血浆铜蓝蛋白、补体成分血浆铜蓝蛋白、补体成分C C3 3等等 来源来源 主要由肝细胞合成主要由肝细胞合成 AP的生物学功能的生物学功能: 抑制蛋白酶活化抑制蛋白酶活化 清除异物和坏死组织清除异物和坏死组织 抑制自由基抑制自由基 其他作用其他作用 三、应激时机体的功能代谢变化三、应激时机体的功能代谢变化 (Functional and metabolic responses in stress) (一一) 中枢神经系统中枢神经系统 (Central nervous system, CNS )

16、) (二二) 免疫系统免疫系统 (Immune system) (三三) 心血管系统心血管系统 (Cardiovascular system) v 基本变化基本变化 HR , ,心肌收缩力心肌收缩力 , ,心输出量心输出量 , ,BP v 机制机制 交感交感- -肾上腺髓质系统兴奋，儿茶酚胺释放肾上腺髓质系统兴奋，儿茶酚胺释放 v 代偿意义：代偿意义： 维持循环血量和维持循环血量和BP；保证心保证心, , 脑等重要器官的血液供应脑等重要器官的血液供应 v 失代偿：失代偿：心律失常；心肌缺血坏死心律失常；心肌缺血坏死 (四四) 消化系统消化系统 (Digestive system) 应激时交感应

17、激时交感- -肾上腺髓质兴奋，导致：肾上腺髓质兴奋，导致： 胃肠血管收缩、血流量胃肠血管收缩、血流量 胃肠粘膜糜烂胃肠粘膜糜烂, ,溃疡溃疡, ,出血出血( (应激性溃疡应激性溃疡) ) (五五) 血液系统血液系统 (Hemic system) v 急性应激急性应激 白细胞白细胞 、血小板数目及粘附力血小板数目及粘附力 ，凝血凝血 因子因子 等等抗感染、抗损伤及抗出血抗感染、抗损伤及抗出血 v 慢性应激慢性应激 贫血、低色素血症、红细胞寿命缩短等贫血、低色素血症、红细胞寿命缩短等 (六六) 泌尿生殖系统泌尿生殖系统 (Genito-urinary system) 泌尿系统泌尿系统: 交感交感-

18、 -肾上腺肾上腺 髓质兴奋髓质兴奋 肾素肾素- -血管紧张素血管紧张素- - 醛固酮系统激活醛固酮系统激活 肾血管收缩肾血管收缩 GFR ADH重吸收水重吸收水 少尿少尿 生殖系统生殖系统: 促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素(GnRH)分泌分泌 黄体生成素（黄体生成素（LHLH）分泌）分泌 (Stress related injuries and stress related diseases) 第三节第三节 应激损伤与应激相关疾病应激损伤与应激相关疾病 如应激性溃疡如应激性溃疡 如原发性高血压、如原发性高血压、 动脉粥样硬化、冠动脉粥样硬化、冠 心病、溃疡性结肠心病、溃疡性结肠 炎、支气

19、管哮喘炎、支气管哮喘 一、全身适应综合征一、全身适应综合征 (General adaptation syndrome) Selye于于1946年提出年提出 v 定义定义 应激原持续作用于机体，产生一个应激原持续作用于机体，产生一个 动态的连续过程动态的连续过程并最终导致并最终导致内环境内环境 紊乱和疾病。紊乱和疾病。 v 分期分期 警觉期警觉期 (the alarm stage) 抵抗期抵抗期 (the resistance stage ) 衰竭期衰竭期 (the exhaustion stage ) (一一) 警觉期警觉期 (The alarm stage) v 保护防御机制的快速动员期保护

20、防御机制的快速动员期 v 有利于机体增强抵抗或回避损伤有利于机体增强抵抗或回避损伤 的能力的能力 v 交感交感- -肾上腺髓质系统兴奋为主；肾上腺髓质系统兴奋为主； 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 (二二) 抵抗期抵抗期 (The resistance stage) v警觉反应逐步消退警觉反应逐步消退 v出现以出现以肾上腺皮质激素分泌增多肾上腺皮质激素分泌增多 为主的适应反应为主的适应反应 v适应、抵抗能力增强适应、抵抗能力增强 v对其他应激原的非特异抵抗力对其他应激原的非特异抵抗力 (三三) 衰竭期衰竭期 (The exhaustion stage) v 抵抗能力耗竭抵抗能力耗竭 v 肾上腺皮

21、质激素持续肾上腺皮质激素持续，受体的数受体的数 量和亲和力量和亲和力 v 内环境明显失衡内环境明显失衡 v 出现应激相关的疾病出现应激相关的疾病 二、应激性溃疡二、应激性溃疡 (Stress ulcer) (一一) 概念概念(Concept) 病人在遭受各类病人在遭受各类重伤、重病和其重伤、重病和其 他应激他应激情况下，出现情况下，出现胃、十二指肠粘胃、十二指肠粘 膜的急性病变膜的急性病变，主要表现为胃、十二主要表现为胃、十二 指肠粘膜的指肠粘膜的糜烂、浅溃疡、渗血糜烂、浅溃疡、渗血等，等， 少数溃疡可较深或穿孔。少数溃疡可较深或穿孔。 （二）病变特点：（二）病变特点： 1 1 急性溃疡；急性

22、溃疡； 2 2 多发，浅表；多发，浅表； 3 3 愈合快愈合快。 (三三) 发生机制发生机制 (Mechanisms) v 胃粘膜缺血胃粘膜缺血（基本条件）基本条件） v H+向粘膜内的反向弥散（向粘膜内的反向弥散（必要条件）必要条件） v 酸中毒、胆汁逆流、自由基损伤酸中毒、胆汁逆流、自由基损伤 v GCGC作用：抑制作用：抑制 胃黏液合成胃黏液合成 分泌；分泌； 胃粘膜蛋白合成胃粘膜蛋白合成 CACA 胃粘膜胃粘膜 缺血缺血 胃屏障胃屏障 H H+ +反向弥散反向弥散 血流血流 H H+ +运出运出 溃疡溃疡 ATP HCO3- 粘液粘液 胃酸胃酸 三、应激与心血管疾病三、应激与心血管疾病

23、 (Stress and cardiovascular diseases) v原发性高血压原发性高血压 (essential hypertension) v冠心病冠心病 (coronary artery disease) v心律失常心律失常 (arrhythmia) v应激性心肌病应激性心肌病(stress cardiogenic diseases) 交感-肾上腺 髓质兴奋 外周阻力 醛固酮 ADH GC Na,H2O潴留 循环血量 血管平滑肌对 CA反应性 血压 致死性心律紊乱主要是致死性心律紊乱主要是心室纤颤心室纤颤 发生机制为发生机制为: v儿茶酚胺兴奋儿茶酚胺兴奋 受体受体心室纤颤的阈

24、值心室纤颤的阈值 v心肌电活动异常心肌电活动异常 v儿茶酚胺兴奋儿茶酚胺兴奋 受体使冠脉收缩痉挛受体使冠脉收缩痉挛 v交感激活交感激活血液粘度血液粘度血栓形成血栓形成 心肌心肌 缺血缺血 机制： 1.冠状动脉痉挛；ECG ST段抬高 2. 微血管痉挛，心肌缺血 3.CA介导的心肌毒性作用 四、应激相关的心理、精神障碍四、应激相关的心理、精神障碍 (Disorders of endocrine function with stress) v急性心因性反应急性心因性反应（acute psychogenic reaction)acute psychogenic reaction) 强烈心理社会应激刺激强烈心理社会应激刺激-功能性精神障碍功能性精神障碍 v 延迟性延迟性心因性反应心因性反应（delayed psychogenic reaction)delayed psychog