《抗结核抗真菌》演示PPT

1、第45章 抗结核病药 Drugs Used for Tuberculosis 结核杆菌致慢结核杆菌致慢 性传染性疾病性传染性疾病 结核病历史与今天结核病历史与今天 惨痛的历史：惨痛的历史：古埃及木乃伊、长沙马王堆汉墓古尸的古埃及木乃伊、长沙马王堆汉墓古尸的 肺部发现结核钙化斑；古希腊和罗马帝国，结核病肺部发现结核钙化斑；古希腊和罗马帝国，结核病 一度流行；一度流行；17世纪的伦敦，结核病要为世纪的伦敦，结核病要为20%的死亡的死亡 负责；负责；19世纪的巴黎，比例约为世纪的巴黎，比例约为30% ； 短暂的黄金年代：短暂的黄金年代：十九世纪中叶，卫生水平的提高及十九世纪中叶，卫生水平的提高及 抗

2、生素的出场抗生素的出场 降低了结核的发病率：降低了结核的发病率： 并不乐观的今天：并不乐观的今天：全世界有全世界有1/3的人被感染，受抗药菌的人被感染，受抗药菌 株感染者可能达到株感染者可能达到5000万；每年新增病患者约万；每年新增病患者约800万万 1000万，死亡人数约万，死亡人数约200万万300万万;结核病患者有结核病患者有 80%是青壮年，是青壮年，90%以上在中低收入国家；全球来以上在中低收入国家；全球来 看，每看，每4秒钟有人感染、每秒钟有人感染、每10秒钟有人死于结核秒钟有人死于结核;一一 个结核病人如果未得到治疗，一年可能传染个结核病人如果未得到治疗，一年可能传染10到到1

3、5 个人。个人。 结核病的传播途径结核病的传播途径-呼吸道呼吸道 5 结核病的症状及危害结核病的症状及危害 6 结核病难于控制的原因结核病难于控制的原因 分枝杆菌生长缓慢，甚至处于药物不敏感分枝杆菌生长缓慢，甚至处于药物不敏感 的休眠状态的休眠状态 细胞壁富含脂质，药物不易穿透细胞壁富含脂质，药物不易穿透 结核杆菌生活在巨噬细胞内，药物不易接结核杆菌生活在巨噬细胞内，药物不易接 近近 7 常用抗结核病药常用抗结核病药 一线药物：一线药物：异烟肼、利福平、乙异烟肼、利福平、乙 胺丁醇、胺丁醇、链霉素、链霉素、吡嗪酰胺吡嗪酰胺。 二线药物：氧氟沙星、环丙沙星、二线药物：氧氟沙星、环丙沙星、 乙硫异

4、烟胺、对氨水杨酸、环丝乙硫异烟胺、对氨水杨酸、环丝 氨酸、阿米卡星、卡那霉素、卷氨酸、阿米卡星、卡那霉素、卷 曲霉素曲霉素 8 异烟肼（异烟肼（Isoniazid， INH ） （雷米封，（雷米封，rimifon） 目前治疗各种结核病的目前治疗各种结核病的首选药首选药 性质稳定，易溶于水性质稳定，易溶于水 疗效高，毒性小，口服方便，价廉疗效高，毒性小，口服方便，价廉 抑制分枝杆菌细胞壁特有成分分枝菌 酸（mycolic acid）的合成 Isoniazid选择性强，强大的抗结核杆 菌的作用 易透入细胞内，对静止期细菌有抑制 作用，对繁殖期细菌有杀菌作用 单用时结核杆菌易产生耐药性，但与 其他抗

5、结核药无交叉耐药性。 Isoniazid 抗菌特点及机制抗菌特点及机制 10 各种类型结核病的首选药各种类型结核病的首选药 单用于早期轻症肺结核或预防应用单用于早期轻症肺结核或预防应用 常与其他抗结核药物合用，增强疗效，常与其他抗结核药物合用，增强疗效， 缩短疗程，防止或延缓耐药性产生缩短疗程，防止或延缓耐药性产生 对脑膜炎和粟粒性结核需加大剂量对脑膜炎和粟粒性结核需加大剂量 Isoniazid 临床应用临床应用 少，多少，多与剂量有关与剂量有关 1.神经系统毒性神经系统毒性 增加增加VB6排泄排泄 周围神经炎：手脚麻木周围神经炎：手脚麻木 同服维生素同服维生素B6治疗及预治疗及预 防防 CN

6、S毒性：眩晕、失眠毒性：眩晕、失眠 用药过量用药过量 2.肝毒性肝毒性 暂时性转氨酶升高暂时性转氨酶升高 3.其他：过敏反应、血液系统毒性其他：过敏反应、血液系统毒性 Isoniazid 不良反应不良反应 广谱广谱 结核杆菌、麻风杆菌和结核杆菌、麻风杆菌和G+球菌、球菌、G-菌菌 机制机制 特异性地抑制细菌特异性地抑制细菌依赖于依赖于DNA的的RNA多多 聚酶聚酶，阻碍阻碍mRNA合成合成 对人和动物细胞的对人和动物细胞的RNA多聚酶则无影响多聚酶则无影响 利福平（利福平（rifampicin，甲哌力复，甲哌力复 霉素，霉素， ，RFP） 13 利福平的抗菌作用之抗结核菌特点 对静止期和繁殖期

7、细菌均有效 可渗入吞噬细胞而杀灭细胞内的结核杆菌 其抗结核作用与异烟肼相近，而较链霉素强 在体外，可增强异烟肼和链霉素的抗结核杆菌 作用，并延缓耐药性的产生 与其他抗结核病药之间无交叉耐药现象 14 rifampicin体内过程体内过程 口服吸收迅速而完全口服吸收迅速而完全 吸收后广泛分布吸收后广泛分布，包括脑脊液，并可渗入细，包括脑脊液，并可渗入细 胞内，结核空洞，痰液及胎儿体内胞内，结核空洞，痰液及胎儿体内 主要经肝代谢主要经肝代谢为脱乙酰基的利福平，此种代为脱乙酰基的利福平，此种代 谢物仍保留部分抗菌活性谢物仍保留部分抗菌活性 可诱导肝药酶可诱导肝药酶，加快自身及其他药物的代谢，加快自身

8、及其他药物的代谢 服药过程中，粪、尿、痰、唾液、汗液等均服药过程中，粪、尿、痰、唾液、汗液等均 可染成可染成桔红色桔红色，宜事先告诉服药者。，宜事先告诉服药者。 15 rifampicin临床应用临床应用 其他抗结核病药，治疗各种结核病其他抗结核病药，治疗各种结核病 及重症及重症 预防脑膜炎双球菌病及流感嗜血杆菌预防脑膜炎双球菌病及流感嗜血杆菌 引起的脑膜炎引起的脑膜炎 治疗麻风及耐药性金葡萄感染治疗麻风及耐药性金葡萄感染 16 Rifampicin Rifampicin 不良反应不良反应 多，但发生率不高多，但发生率不高 胃肠道刺激症状胃肠道刺激症状较常见较常见 肝毒性肝毒性,黄疸，黄疸，在

9、慢性肝病患者、酒精成瘾者、在慢性肝病患者、酒精成瘾者、 或与肝毒性药物如异烟肼合用易致或与肝毒性药物如异烟肼合用易致严重肝损严重肝损 害害。 过敏反应过敏反应 感冒样症状感冒样症状常见于间断给药（每周常见于间断给药（每周2次以下）次以下） 或每日剂量超过或每日剂量超过1.2g时，应避免此种方式时，应避免此种方式 17 乙胺丁醇乙胺丁醇 ethambutol 口服吸收良好口服吸收良好 抗结核杆菌作用较弱抗结核杆菌作用较弱 对大多数耐异烟肼和链霉素的结核杆菌仍具对大多数耐异烟肼和链霉素的结核杆菌仍具 抗菌活性抗菌活性 单用也可产生耐药性，但较缓慢。主要与利单用也可产生耐药性，但较缓慢。主要与利 福

10、平或异烟肼等合用福平或异烟肼等合用 不良反应一般很少，最重要的副作用为不良反应一般很少，最重要的副作用为视神视神 经炎经炎 18 吡嗪酰胺吡嗪酰胺 口服迅速吸收，广泛分布于全身口服迅速吸收，广泛分布于全身 单用易产生耐药性。单用易产生耐药性。 不良反应多，主要为不良反应多，主要为肝损害肝损害，肝功能不良，肝功能不良 者禁用。其他还可见高尿酸症、关节痛、者禁用。其他还可见高尿酸症、关节痛、 厌食、恶心、呕吐、排尿困难、不适、厌食、恶心、呕吐、排尿困难、不适、 发热等。发热等。 在多种药物短期（在多种药物短期（6个月）联合治疗结核病个月）联合治疗结核病 时已成为一种重要药物时已成为一种重要药物 1

11、9 链霉素链霉素streptomycin 为第一个临床有效的抗结核病药，体外杀菌，体 内抑菌 穿透力差，不能进入活细胞，故作用较弱 单用可迅速产生耐药性，再加上本身毒性较大， 需与其他药物合用，既避免产生耐药性，又提 高疗效 一般联合应用三种药物（其中之一为链霉素）治 疗最严重的结核病如播散性结核及结核性脑膜 炎 二线药二线药 竞争抑制二氢蝶酸合酶竞争抑制二氢蝶酸合酶 抑菌抑菌 耐药性产生缓慢，联合用药作用增强，且耐药性产生缓慢，联合用药作用增强，且 延缓耐药性产生延缓耐药性产生 对氨水杨酸（对氨水杨酸（sodium aminosalicylate， PAS-Na） 21 二、抗结核病药的应用

12、原则二、抗结核病药的应用原则 1.早期用药早期用药 2.联合用药联合用药 3.坚持全疗程规律用药坚持全疗程规律用药 4.适宜的剂量适宜的剂量 22 早期用药早期用药 早期结核多为浸润性，病灶血流量较大， 药物容易进入病灶，而晚期常有纤维化、 干酪化及厚壁空洞形成，药物不易接近 结核杆菌 早期结核杆菌处于增殖期，对药物较敏感。 早期患者抵抗力较好 23 联合用药 原因：结核病对药物治疗反应缓慢；单用易产生耐药 性；长期大剂量用药易产生毒性反应 意义：可提高疗效、缩短疗程、降低药物毒性、防止 或延缓耐药性产生 策略： 必须强调采用二联、三联甚至四联用药 联合用药中，必须保证至少有两个药对结核杆 菌

13、敏感 一般以isoniazid 为基础，加其他个抗结 核病药 对重症结核病如结核性脑膜炎、结核空洞、肾 结核开始就应采用四个或更多抗结核病药合用 24 长期全程规律用药 理由：结核杆菌可处于对药物不敏感的静 止状态，或处于药物不易接近的环境。 策略：强化治疗维持治疗 推荐方案： 1. 如无耐药现象，首先用异烟肼利福平 吡嗪酰胺（乙胺丁醇）治疗3个月，然 后用异烟肼和利福平治疗9个月。 2. 异烟肼、利福平及乙胺丁醇联合治疗9 个月 第第46章章 抗真菌药抗真菌药 1.1.表浅部真菌感染表浅部真菌感染 癣菌，癣菌，主要侵犯皮肤、毛发、指(趾) 甲等引起手足癣、体癣、股癣、叠 瓦癣、甲癣、头癣、黄

14、癣等。浅部 真菌感染发病率高;治疗药物主要为 灰黄霉素、制霉菌素或局部应用的 咪唑类抗真菌药。 27 2.2.深部真菌感染深部真菌感染 白色念珠菌、新型隐球菌、粗球孢白色念珠菌、新型隐球菌、粗球孢 子菌、荚膜组织胞浆菌等引起，主要侵子菌、荚膜组织胞浆菌等引起，主要侵 犯内脏器官和裸部组织，发病率虽低但犯内脏器官和裸部组织，发病率虽低但 危害性大，常可危及生命。深部真菌感危害性大，常可危及生命。深部真菌感 染治疗药物主要为两性霉素染治疗药物主要为两性霉素B B及咪唑类、及咪唑类、 三唑类抗真菌药等。三唑类抗真菌药等。 多烯类多烯类 咪唑类咪唑类 两性霉两性霉 素素B 不良反应不良反应临床应用临床

15、应用 严重深部真菌病严重深部真菌病 的首选药的首选药 肾毒性、血肾毒性、血 液系统毒性、液系统毒性、 咪康唑咪康唑 达克宁达克宁 药名药名 局部：皮肤粘局部：皮肤粘 膜真菌感染膜真菌感染 多多 酮康唑酮康唑 Po深深浅真菌感染浅真菌感染 胃肠反应胃肠反应、 肝毒性肝毒性、内内 分泌紊乱分泌紊乱 三唑类三唑类 氟康唑氟康唑 不良反应不良反应临床应用临床应用 ADIS患者患者脑膜炎脑膜炎 首选首选 轻度消化道反轻度消化道反 应、头痛肝功应、头痛肝功 能异常能异常 特比特比 萘芬萘芬 药名药名 体、股、手足体、股、手足癣病癣病 深部真菌病深部真菌病+两性霉素两性霉素 B唑类唑类 轻度消化道 反应、头

16、痛、 偶有肝损害 丙烯丙烯 胺类胺类 念珠菌和隐念珠菌和隐 球菌病，多与球菌病，多与 两性霉素两性霉素B合用合用 肝毒性、胃肠 反应、皮疹、 白细胞减少 氟胞氟胞 嘧啶嘧啶 伊曲康唑康唑罕见真菌的首选罕见真菌的首选 31 两性霉素两性霉素B amphotericin BB amphotericin B 多烯类全身抗真菌药，由链霉菌属的 需氧型放线菌(streptomyces nodosus) 培养液中提取而得。国产庐山霉素含相 同成分。 32 【药动学】 口服及肌注均难吸收，一次静脉滴注，口服及肌注均难吸收，一次静脉滴注， 有效浓度可维持有效浓度可维持2424小时以上，蛋白结合小时以上，蛋白结

17、合 率大于率大于90%90%，不易进入血脑屏障，血浆，不易进入血脑屏障，血浆 t t1/2 1/2约 约24h24h，消除缓慢。给药量的，消除缓慢。给药量的3%5%3%5%在在 24h24h内以原形经尿排泄。内以原形经尿排泄。7 7日内排出日内排出40%40%， 停药停药2 2个月尿中仍可检出微量药物。个月尿中仍可检出微量药物。 33 【抗菌作用与用途抗菌作用与用途】 广谱抗真菌药，对多种深部真菌如新型隐广谱抗真菌药，对多种深部真菌如新型隐 球菌、白色念珠菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞球菌、白色念珠菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞 浆菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌、曲霉茵、毛霉浆菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌、曲霉

18、茵、毛霉 菌具有良好的抗菌作用，高浓度有杀菌作用，菌具有良好的抗菌作用，高浓度有杀菌作用， 可首选用于治疗由上述真菌引起的内脏或全身可首选用于治疗由上述真菌引起的内脏或全身 感染。感染。 选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇结合，选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇结合， 在细胞膜上形成孔道，增加细胞膜通透性，导在细胞膜上形成孔道，增加细胞膜通透性，导 致细胞内许多小分子物质外漏，造成细胞死亡。致细胞内许多小分子物质外漏，造成细胞死亡。 细菌的细胞膜不含固醇，故对细菌无作用。细菌的细胞膜不含固醇，故对细菌无作用。 34 【不良反应】 静脉滴注不良反应较多，主要为发热、寒静脉滴注不良反应较多，主要为发热、寒

19、 颤，有时有呼吸困难，血压下降。颤，有时有呼吸困难，血压下降。 长期用药约长期用药约80%80%以上患者可出现氮质血症，以上患者可出现氮质血症， 如蛋白尿、管型尿、血尿、血尿素氮或肌酐值如蛋白尿、管型尿、血尿、血尿素氮或肌酐值 升高，为剂量依赖性及一过性。升高，为剂量依赖性及一过性。 此外，还常见贫血，头痛、恶心、呕吐、此外，还常见贫血，头痛、恶心、呕吐、 全身不适、体重下降，注射局部静脉炎等。偶全身不适、体重下降，注射局部静脉炎等。偶 见血小板减少或轻度白细胞减少。使用时，应见血小板减少或轻度白细胞减少。使用时，应 注意心电图、肝肾功能及血象变化。注意心电图、肝肾功能及血象变化。 35 酮康

20、唑 ketoconazole 咪唑类，为人工合成的广谱抗真菌药，对咪唑类，为人工合成的广谱抗真菌药，对 深部及浅部真菌病的致病菌均具抗菌活性。深部及浅部真菌病的致病菌均具抗菌活性。 选择性抑制真菌微粒体细胞色素选择性抑制真菌微粒体细胞色素P450P450依赖依赖 性的性的14-14-去甲基酶，使细胞膜麦角固醇合成去甲基酶，使细胞膜麦角固醇合成 受阻，真菌细胞膜缺乏麦角固醇时，膜的流动受阻，真菌细胞膜缺乏麦角固醇时，膜的流动 性降低，从而损害某些与膜结合的蛋白酶的功性降低，从而损害某些与膜结合的蛋白酶的功 能，最终抑制真菌生长。能，最终抑制真菌生长。 36 体内过程体内过程 口服吸收因人而异，由

21、于其溶解要求口服吸收因人而异，由于其溶解要求 酸性环境，同时服用酸性环境，同时服用H H2 2受体阻断剂和抗受体阻断剂和抗 酸药可降低其生物利用度，但饮食对血酸药可降低其生物利用度，但饮食对血 药峰浓度影响不大，血浆蛋白结合率约药峰浓度影响不大，血浆蛋白结合率约 84%84%， t t1/2 1/2为 为78h78h，且随剂量增加而延，且随剂量增加而延 长。不易透过血脑屏障，但可有效到达长。不易透过血脑屏障，但可有效到达 角化细胞，阴道液浓度与血浆中相同。角化细胞，阴道液浓度与血浆中相同。 药物在肝脏灭活，并随胆汁和尿液排泄。药物在肝脏灭活，并随胆汁和尿液排泄。 37 临床应用及不良反应临床应

22、用及不良反应 伊曲康唑对治疗非脑膜炎性组织胞浆菌病伊曲康唑对治疗非脑膜炎性组织胞浆菌病 优于酮康唑。也用于不能耐受碘类的皮肤孢子优于酮康唑。也用于不能耐受碘类的皮肤孢子 丝菌病者，还可用于治疗口咽部、食管或阴道丝菌病者，还可用于治疗口咽部、食管或阴道 念珠菌病，以及甲癣、灰黄霉素耐药癣病及广念珠菌病，以及甲癣、灰黄霉素耐药癣病及广 泛的杂色曲菌癣病。每天泛的杂色曲菌癣病。每天200mg200mg耐受较好。耐受较好。 不良反应为恶心、呕吐，偶见肝毒性或皮不良反应为恶心、呕吐，偶见肝毒性或皮 疹而中断服药，大多数副作用可通过减少剂量疹而中断服药，大多数副作用可通过减少剂量 而缓解。而缓解。 38

23、氟康唑 fluconazole 广谱抗真菌药。抗菌谱与酮康唑相似。 体外抗真菌作用不及酮康唑，但其体内 抗真菌作用比酮康唑强1020倍。 口服吸收完全，生物利用度不受食物及 胃液酸度的影响。90%由肾排出， t1/2为 25h。氟康唑在阴道组织、唾液、皮肤和 甲板可达杀菌浓度，脑脊液中浓度为血 浆浓度的50%90%。 39 临床应用及不良反应临床应用及不良反应 临床用于治疗念珠菌病临床用于治疗念珠菌病( (食管、口腔、阴食管、口腔、阴 道道) )。对多数真菌性脑膜炎可能为首选药。对多数真菌性脑膜炎可能为首选药。 氟康唑对荚膜组织胞浆菌病，皮炎芽生菌氟康唑对荚膜组织胞浆菌病，皮炎芽生菌 病、申克

24、氏孢子丝菌病和癣病也有效，病、申克氏孢子丝菌病和癣病也有效， 但疗效看来低于伊曲康唑。但疗效看来低于伊曲康唑。 对曲霉菌病无效，对毛霉菌病如象其他咪对曲霉菌病无效，对毛霉菌病如象其他咪 唑、三唑类一样无效。唑、三唑类一样无效。 40 （二）表浅部抗真菌药（二）表浅部抗真菌药 灰黄霉素灰黄霉素 griseofulvingriseofulvin 为浅表部抗真菌抗生素。抗菌谱窄。灰黄霉素为浅表部抗真菌抗生素。抗菌谱窄。灰黄霉素 脂溶性高，不溶于水。口服生物利用度低，将脂溶性高，不溶于水。口服生物利用度低，将 药物微粉化或进食脂肪餐可促进其吸收，易沉药物微粉化或进食脂肪餐可促进其吸收，易沉 积于新生皮

25、肤的角质层及毛发、指积于新生皮肤的角质层及毛发、指( (趾趾) )甲新生甲新生 的角质部分，从而抵抗真菌的入侵，因此新长的角质部分，从而抵抗真菌的入侵，因此新长 出的头发、指甲即无癣菌。染有真菌的角质蛋出的头发、指甲即无癣菌。染有真菌的角质蛋 白代谢脱落后，即被新的正常的组织所取代。白代谢脱落后，即被新的正常的组织所取代。 其大部分在肝内代谢为其大部分在肝内代谢为6-6-甲基灰黄霉素。血浆甲基灰黄霉素。血浆 t t1/2 1/2为 为24h24h。 41 灰黄霉素抗菌机制灰黄霉素抗菌机制 灰黄霉素对各种皮肤癣菌如小孢子灰黄霉素对各种皮肤癣菌如小孢子 菌属、皮癣菌属和毛癣菌属等具有较强菌属、皮癣菌属和毛癣菌属等具有较强 的抑制作用，而对细菌及其它真菌无效。的抑制作用，而对细菌及其它真菌无效。 灰黄霉素阻止微管蛋白聚合而破坏有丝灰黄霉素阻止微管蛋白聚合而破坏有丝 分裂时纺锤体的形成，从而抑制真菌有分裂时纺锤体的形成，从而抑制真菌有 丝分裂。丝分裂。 42 临床临床应用应用 临床主要用于治疗由上述真菌引起的皮肤、头发临床主要用于治疗由上述真