中试工艺放大

1、 化学原料药的中试放大 曹婷婷曹婷婷 2013.11.122013.11.12 主要内容主要内容 中试前准备工作 一 中试放大技术总结二 工艺中溶剂选择三 一、中试前准备工作一、中试前准备工作 v产品的合成路线已确定；产品的合成路线已确定； v小试的工艺考察已完成：小试的工艺考察已完成： v已建立原料、中间体和产品的质量控制方法已建立原料、中间体和产品的质量控制方法/ /质量标准。质量标准。 成熟的小试是进行中试成熟的小试是进行中试/ /生产的最主要的基础生产的最主要的基础 中试放大的目的中试放大的目的： 二二、中试放大技术总结 困难困难- -放大效应放大效应： 1 1、温度梯度、浓度梯度不同

2、、温度梯度、浓度梯度不同 2 2、换热比表面积与反应周期不同、换热比表面积与反应周期不同 3 3、死区与设备清洁不同、死区与设备清洁不同 4 4、温度指示的偏差不同、温度指示的偏差不同 反应釜 反应釜-搅拌浆类型：对非均相反应影响较大 中试放大实例 AZL03底阀残留物料导致原料残留超标 批号批号中控限度（中控限度（AZL02AZL02残留残留 0.3%0.3%） 中间体标准中间体标准 （AZL02AZL020.3%0.3%） AZL03-1200010.27%0.42% 搅拌效果与实验室不同，导致原料反应不完 O2N MeO HO N O CN HNO3/ NaNO2 CN MeO HO N

3、 O CH2Cl2 ETC01 ETC02 非均相反应ETC02反应 反应周期延长：蒸馏时间延长 加热方式不同 离心机 干燥 真空干燥箱为不锈钢，不耐酸 双锥真空干燥箱为搪玻璃的，易成团的产品无 能用 HO HO NO2 N O CN AlCl3/ Et3N DMF ETC03 ETC02 MeO HO NO2 N O CN ETC03ETC03湿品数量湿品数量 （kgkg） ETC03ETC03干品数量干品数量 （kgkg） 甲醇不打浆17363.40 打浆72.569.25 精制 三、溶剂的选择 v1 1、毒性、安全性、毒性、安全性 一类溶剂：一类溶剂：苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）

4、、1，2二氯乙烷（5ppm）、1，1 二氯乙烷（8ppm）、1，1，1三氯乙烷（1500ppm）。 二类溶剂：二类溶剂：2甲氧基乙醇（50ppm）、氯仿（60ppm）、1，1，2三氯乙烯 （80ppm）、1，2二甲氧基乙烷（100ppm）、1，2，3，4四氢化萘（100ppm）、 2乙氧基乙醇（160ppm）、环丁砜（160ppm）、嘧啶（200ppm）、甲酰胺 （220ppm）、正己烷（290ppm）、氯苯（360ppm）、二氧杂环己烷（380ppm）、 乙腈（410ppm）、二氯甲烷（600ppm）、乙烯基乙二醇（620ppm）、N，N二甲 基甲酰胺（880ppm）、甲苯（890ppm）、

5、N，N二甲基乙酰胺（1090ppm）、甲基 环己烷（1180ppm）、1，2二氯乙烯（1870ppm）、二甲苯（2170ppm）、甲醇 （3000ppm）、环己烷（3880ppm）、N甲基吡咯烷酮（4840ppm）。 三类溶剂：三类溶剂：残留溶剂的量不高于0.5。 溶剂溶剂易燃性易燃性毒性毒性溶剂溶剂易燃性易燃性毒性毒性溶剂溶剂易燃性易燃性毒性毒性 水00二氯甲烷+甲醇+ 乙醚+丙酮+正己烷+ 石油醚+乙酸乙酯+四氯化碳0+ 正戊烷+氯仿0+乙醇+0 环己烷+乙腈+正庚烷+ 二氧六环+ v2 2、成本、回收难易、成本、回收难易 项目项目改动前溶剂改动前溶剂价格价格回收难回收难 易易 改动后溶剂改动后溶剂价格价格回收难回收难 易易 AZL异丙醇13难乙醇8.15易 ETC四氢呋喃29.9