第一章 卤化反应

1、 药物合成反应药物合成反应 参考书参考书 药物合成反应药物合成反应 化学工业出版社化学工业出版社 闻韧闻韧 主编主编 潘浪胜潘浪胜药物合成反应的研究对象和内容 药物合成反应是在有机化学的基础上，以现 代科学手段，深入细致地研究药物合成的基本反 应和方法。它是以有机合成药物作为研究对象， 主要研究药物合成反应的机理、反应物结构、反 应条件与反应方向、反应产物之间的关系，反应 的主要影响因素、试剂特点，应用范围与限制等； 探讨药物合成反应的一般规律和特殊性质以及各 基本反应之间的关系。 药物合成反应的教学目的和要求 n药物合成反应是制药工程专业的一门重要专业基 础课，本课

2、程的教学目的是使学生在学习有关基 础课后（如有机化学等），能较系统地掌握常见 的重要有机药物合成反应、反应的影响因素、反 应的选择性及其实际应用，培养学生在药物合成 中的实际工作能力，并具有发现问题、分析问题 和解决问题的初步能力，为学生学习 “ 制药工艺 学 ” 奠定基础。 “药物合成反应”课程讲授内容 n共讲授八章即卤化反应、烃化反应、酰化 反应、缩合反应、重排反应、氧化反应、 还原反应及合成设计原理。 第一章第一章 卤化反应卤化反应 有机化合物分子中引入卤原子的反应称为卤有机化合物分子中引入卤原子的反应称为卤 化反应。化反应。 卤化反应是借卤化剂的作用来完成的。卤化反应是借卤化剂的作用来

3、完成的。 X2、HX、SO2X2、PX3、PX5、N卤代酰胺、卤代酰胺、 HOX、ROX等。等。 卤卤 化化 剂：剂： 卤素的反应活性：卤素的反应活性：F2Cl2Br2 二乙基丙二酸二乙酯二乙基丙二酸二乙酯 有机化合物分子中引入卤素后，其理化性质发有机化合物分子中引入卤素后，其理化性质发 生一定的变化。常使有机分子具有极性或极性增加，生一定的变化。常使有机分子具有极性或极性增加， 反应活性增强，容易被其它原子或基团所置换，生反应活性增强，容易被其它原子或基团所置换，生 成多种衍生物。卤化反应在药物合成中起着承上启成多种衍生物。卤化反应在药物合成中起着承上启 下的下的“桥梁桥梁”作用，是合成药物

4、及其中间体的重要作用，是合成药物及其中间体的重要 反应之一。反应之一。 制备药物中间体制备药物中间体 卤化反应在药物合成中的应用卤化反应在药物合成中的应用 225 2 2425 () 2525252252 ()() CHCOOC HNaBr H SOC H ONa C H OHC H BrC HC COOC H 抗菌药氯霉素抗菌药氯霉素抗炎镇痛药双氯芬酸抗炎镇痛药双氯芬酸 抗肿瘤药氟尿嘧啶抗肿瘤药氟尿嘧啶抗菌药诺氟沙星抗菌药诺氟沙星 合成含卤素药物合成含卤素药物 提高反应选择性提高反应选择性 为了提高反应选择性，卤素原子可作为保护基、阻断基等。为了提高反应选择性，卤素原子可作为保护基、阻断基等

5、。 卤化反应卤化反应 加成反应加成反应 取代反应取代反应 置换反应置换反应 按反应类型分类按反应类型分类 n取代反应:分子中某一原子或基团被其他原子或原子团所 取代的反应称取代反应。 n置换反应:由一种单质跟一种化合物起反应，生成另一种 单质和另一种化合物的反应叫做置换反应。可用通式表示： A+BC=B+AC。除此之外，也可以指路易斯酸间的置换反应， 此时并不需要单质参与反应。有机物中的置换反应也属于 取代反应，但取代反应不一定是置换反应。 X2、HX、N卤代酰胺、卤代酰胺、HOX、ROX等。等。 卤素的反应活性：卤素的反应活性：F2Cl2Br2 I2 1反应机理：亲电加成反应机理：亲电加成(

6、electrophilic addition) 主要指主要指氯氯和和溴溴与烯烃的反应与烯烃的反应 对向加成物对向加成物 同向加成物同向加成物 CC R2R1 R3R4 XX R2 R4 X C+ R1 R3 X- CC R2 R1 R3 R4 X X C R4 R2 X C R1 R3 X R2 R4 X C+ R1 R3 X - R2R1 R3R4X+ X - 如双键上有苯基取代时如双键上有苯基取代时(尤其苯环上又有给电子基者尤其苯环上又有给电子基者)， 同向加成的机会增加。同向加成的机会增加。 2立体化学立体化学 两种产物：对向加成产物和同向加成产物两种产物：对向加成产物和同向加成产物 以

7、对向加成为主，产物主要是对向加成物。以对向加成为主，产物主要是对向加成物。 影响因素：影响因素：烯烃的结构烯烃的结构、试剂及、试剂及反应的空间因素反应的空间因素。 88 CC H H CH3 C6H5 Br2/CCl4 CC H H CH3 C6H5 Br Br + CC H H CH3 C6H5 BrBr C R2 R4 X C+ R3 X - CH3 OH Br2/HOAc/NaOAc Et2O Br Br CH 3 OH R R Br + CH3 OH R R Br - Cl2/C6H6 C+ Cl H H Cl- ClCl HH + ClH HCl 3主要影响因素主要影响因素 (1)

8、溶剂溶剂 CCl4、CHCl3、CS2或乙酸乙酯等溶剂中或乙酸乙酯等溶剂中 亲核性溶剂亲核性溶剂(如水、羧酸、醇等如水、羧酸、醇等)中中 提问：卤加成在以下两类溶剂中反应，有哪些产物？提问：卤加成在以下两类溶剂中反应，有哪些产物？ CC R R R R +ClCl OH2 CC R R R R Cl+ Cl- OH - CC R R R R Cl Cl CC R R R R Cl OH + 在反应介质中添加无机卤化物以提高邻二卤化在反应介质中添加无机卤化物以提高邻二卤化 物的比例。物的比例。 避免卤负离子反应的方法：避免卤负离子反应的方法：N-卤代酰胺作为卤化剂。卤代酰胺作为卤化剂。 CC C

9、2H5 CH3 HH Cl2/HOAc CC C2H5 CH3 H H Cl Cl CC C2H5 CH3 H H Cl COOCH3 + CC Cl CH3 H H COOCH3 C2H5 + ? 52%13%33% ? 52%13%33% 69% 21%8%LiCl? (2) 催化剂催化剂 活性较小的烯烃，可以加入少量路活性较小的烯烃，可以加入少量路 易斯易斯 (lewis)酸或叔胺进行催化，提高卤素的活性，酸或叔胺进行催化，提高卤素的活性， 促使反应顺利进行。促使反应顺利进行。 (3) 重排反应重排反应 CH2CHCN + Cl2 CH2CHCNCl Cl ? Lewis? Ph3CCH

10、CH2 Br2 CCl4/r.t, Ph3C CHCH2Br Br + Ph2CH CH CH2Br Ph CCH+CH2 Br C+CHCH2 Br 卤素对炔烃的加成卤素对炔烃的加成 对卤素的加成来说炔烃的反应活性比烯烃小对卤素的加成来说炔烃的反应活性比烯烃小 得多。炔烃的溴加成反应一般为亲电加成机理，主得多。炔烃的溴加成反应一般为亲电加成机理，主 要得到反式二溴烯烃。要得到反式二溴烯烃。 1. 次卤酸（酯）。次卤酸（酯）。 机理机理: XOH + C C C C X OH - + C C X OH B: C C O CH CH2 t-BuOCl/HOAc/H2O CH+ CH2 Cl OH

11、 - CH CH2 Cl OH 按按进行加成：进行加成： 凡是不对称结构的烯烃进行加成反凡是不对称结构的烯烃进行加成反 应时，负离子主要加到含氢原子较少（取代基较多）应时，负离子主要加到含氢原子较少（取代基较多） 的双键碳原子上。的双键碳原子上。 t-BuOCl/HOAc/H 2O CC ClOH t-BuOCl/MeOH CC ClOMe t-BuOCl/PhOH CC ClOPh t-BuOCl/HOAc CC ClOAc CCCC OH CCH2 CH3 t-BuO-Cl/CHCl3 OH CCH2 CH3 Cl+ C+ OH CH2Cl CH3 O CH 2Cl C H 3 2.N2.

12、N卤代酰胺为卤化剂卤代酰胺为卤化剂 催化剂：酸催化剂：酸(醋酸、高氯酸、溴氢酸醋酸、高氯酸、溴氢酸) 反应机理：反应机理： NCA NBANCSNBS C N CH3 O Cl H C N CH3 O Br H N O O Cl N OO Br O NHXR + H+ OH+ NH R X CC CC X+ Nu: CC X Nu 用用N溴代酰胺制备溴代酰胺制备溴醇，因无阴溴离子溴醇，因无阴溴离子 存在，故不会有二溴化物的生成。另一方面，选择存在，故不会有二溴化物的生成。另一方面，选择 不同的溶剂，可得相应的不同的溶剂，可得相应的溴醇或其衍生物。溴醇或其衍生物。 CHCH CH3CH3 NBA

13、/H2SO4/MeOH CHCHCH3CH3 BrMeO CH3 O CH3 CO AcOH2C OH NBA/diox H2O/HClO4 CH3 O CH3 CO CH2OAc OH OH Br 无无 水水 DMSO、DMF、丙酮都可作为亲核试剂进攻、丙酮都可作为亲核试剂进攻 溴溴鎓鎓离子。离子。 CC H HPh H NBS CC H H Ph H Br+ S O CH3 CH3 CC H H Ph H Br O S+CH3 CH3 OH2 CC H H Ph H Br OH CC H H Ph Br O 卤化氢对烯键加成得到饱和卤代烃。卤原子的卤化氢对烯键加成得到饱和卤代烃。卤原子的

14、定位符合马氏规则。定位符合马氏规则。 稳定性：稳定性： CHCH CH3 MeO HCl/PhH CH CH2 CH3 MeO Cl CH2CH+ CH3 MeO CH+CH2 CH3 MeO 不稳定 CH2CHCH2Cl HBr(g)/(PhCOO) 2 CH2CH2CH2ClBr OO OO hv O O BrH Br OH O + CH2CHCH3 Br CH3CHCH2Br BrH CH3CH2CH2Br CH3CHCH2 Br 副反应：重排反应和溶剂的进攻副反应：重排反应和溶剂的进攻 CHCH2C CH3 CH3 CH3 ClH HOAc CH+CH3C CH3 CH3 CH3 Cl

15、- AcO- CH CH3 C+ CH3 CH3 CH3 Cl- AcO- CHCH3C CH3 CH3 CH3 Cl +CHCH3C CH3 CH3 CH3 O Ac +CHCH3C CH3 CH3 CH3 Cl CH3CCH BrH CH3 C CH2 Br BrH CH3C CH3 Br Br 顺式加成机理、反马氏规则。顺式加成机理、反马氏规则。 CC H H CH3 H B2H6 CC H H CH3 H BH2H CC H H H 2 C C H H H H 3 B Br2/THF/MeONa CC H Br H H H BH3 THF 3 B I2/MeONa I 70 2h /2

16、5 2h 0 30min 65% O O BH CCH 1. 2.H2O 3. I2/NaOH/H2O/Et2O CCH CC H I H O O BH CCH 1. 2.H 2O 3. Br 2/NaOH/H2O/Et2O CCH CC H Br H CC H H Br + 饱和脂肪烃的卤取代反应饱和脂肪烃的卤取代反应 反应条件反应条件:高温气相下、紫外线光照射下或过氧高温气相下、紫外线光照射下或过氧 化物下进行，属于自由基反应。化物下进行，属于自由基反应。 反应活性：反应活性： CH4+Cl2CH3ClHCl+ hv C R R R H C R R H H C R H H H 卤素的活性越

17、大，反应越剧烈，选择性越差。卤素的活性越大，反应越剧烈，选择性越差。 F2 反应剧烈，反应剧烈，I2几乎不反发生反应。用碘进行取代反应几乎不反发生反应。用碘进行取代反应 时，生成的碘化氢可将碘化烃还原。时，生成的碘化氢可将碘化烃还原。 卤素的活性：卤素的活性：F2C12Br2I2 稳定性：稳定性： 99 C R R R C R R H C R H H CH3 C CH3 CH3 H Br2 hv CH3 C CH3 CH3 Br + CH3 C CH3 CH2 H Br 室温室温105 . C C C Br 2/Hv Br hv Cl2/CH2Cl2 Cl 不饱和烃的卤取代反应不饱和烃的卤取代

18、反应 液氨液氨 烯丙位和苄位碳原子上的卤取代反应烯丙位和苄位碳原子上的卤取代反应 卤化剂：卤化剂：X2、SO2X2、N卤代酰胺卤代酰胺、HOX、 ROX等。等。 RCCH NaNH2 RCCNa Br2 RCCBr CHCHCH3R CH3 自由基反应，引发剂有：光照自由基反应，引发剂有：光照 过氧苯甲酰过氧苯甲酰 偶氮二异丁腈偶氮二异丁腈 反应机理：反应机理： O OO O NNC CN CH3 CH3 C CN CH3 CH3 X2 X . hv R C R C CH R X . Z R C R C C R . Z X2 + R C R C CX R X . Z Z为吸电子基（为吸电子基（

19、X、CHO、COOH、NO2等等)， 自由基自由基（1）稳定性降低，反应不易进行。稳定性降低，反应不易进行。 Z为给电子基为给电子基(R、OCH3、NH3等等)，反应易进行。，反应易进行。 hv CCH CH3 CH3 CH2CH3 NBS/CCl4 CCH CH3 CH3 CHCH3 Br CHCHCHCO2C2H5(CH3)2 NBS/CCl4 CCHCHCO2C2H5(CH3)2 Br CH2CHCH OCOCH3nC5H11 NBS/CCl4 CH CHCH OCOCH3 nC5H11 Br CHCHCHOnC5H11 ? 反应溶剂：非极性惰性溶剂反应溶剂：非极性惰性溶剂( CCl4、

20、苯、石油、苯、石油 醚等醚等) 。 CCl4是常用溶剂，因为是常用溶剂，因为NBS溶于溶于CCl4中，而中，而 生成的丁二酰亚胺不溶于生成的丁二酰亚胺不溶于CCl4，后处理容易。，后处理容易。 芳香环上邻位、对位有吸电子基，反应较难；有芳香环上邻位、对位有吸电子基，反应较难；有 给电子基，反应容易。给电子基，反应容易。 CH3 CH3 2molBr2/hv 2molBr2/hv CH2 CH2 Br Br CH CH Br Br Br Br 125 155 在不同的反应条件下，芳环上的氢和芳环侧链在不同的反应条件下，芳环上的氢和芳环侧链 上的氢可以被卤素取代，生成相应的卤化物。上的氢可以被卤素

21、取代，生成相应的卤化物。 1反应机理反应机理 亲电取代反应，分以下几步进行：亲电取代反应，分以下几步进行： 芳环上的卤化芳环上的卤化 + + Cl + Cl+ Cl H FeCl4 - Cl X为供电子基：为供电子基：-OH、-NH2、-NR2、 -OR、-R、-OCOR等，为邻对位定位等，为邻对位定位 基。使芳环活化，易发生卤化。基。使芳环活化，易发生卤化。 主要影响因素主要影响因素 (1)芳烃的结构芳烃的结构 卤素使芳环钝化却是邻、对位定位基。卤素使芳环钝化却是邻、对位定位基。 OH Br2( mol) /CS2 Br OH 1 05 6084% OH Br2( mol) /CS2 Br

22、OH 1 05 6084% X OH Br2( mol) t-BuNH2 BrBr OH -70 87% 2 OH Br2( mol) t-BuNH2 BrBr OH -70 87% 2 OH Br2 BrBr OH Br 30min 60 96.7% OH Br2 BrBr OH Br 30min 60 96.7% NH2NHCOCH3 NHCOCH3 X NH2 X 卤卤 水水酰酰 X为吸电子基：为吸电子基： -CN、-NO2、 - COOH、-CHO、-SO3H，为间位定，为间位定 位基，使芳环钝化，一般需强化反应位基，使芳环钝化，一般需强化反应 条件、反应才能顺利进行。条件、反应才能顺

23、利进行。 卤化卤化 NH2 H+ NH3+NH3+ X NH2 NO2 NaOCl/HCl NH2 NO2 Cl X 萘环萘环位电子的密度大，优先发生位电子的密度大，优先发生卤取代。卤取代。 杂环化合物：吡咯、呋喃、噻吩由于含多余杂环化合物：吡咯、呋喃、噻吩由于含多余的的 电子，卤代反应易于进行。电子，卤代反应易于进行。 反应活性：吡咯反应活性：吡咯呋喃呋喃噻吩，噻吩，2位位3位位 Br2/CCl4 Br S COOCH3 Br2/HOAc S COOCH3 Br 缺缺电子的芳香环如吡啶，卤代反应不易进行。电子的芳香环如吡啶，卤代反应不易进行。 (2)催化剂催化剂 常用的催化剂有：常用的催化剂

24、有：A1Cl3，SbCl5，FeBr3， SnCl4，TiCl4ZnCl2等。当芳环上有供电子基的芳等。当芳环上有供电子基的芳 烃或使用活性较大的卤化剂时，没有催化剂卤化反烃或使用活性较大的卤化剂时，没有催化剂卤化反 应进行也较顺利。应进行也较顺利。 2050 N NH2 Br2/HOAc N NH2 Br (3) 溶剂溶剂 以极性溶剂为多，常用的有稀醋酸、以极性溶剂为多，常用的有稀醋酸、 稀盐酸、氯仿或其它卤代烃等。采用非极性溶剂，稀盐酸、氯仿或其它卤代烃等。采用非极性溶剂， 反应速度减慢。若作用物在反应温度下为液体，也反应速度减慢。若作用物在反应温度下为液体，也 可以不用溶剂。可以不用溶剂

25、。 氯化剂：氯化剂：Cl2、HOCl、CH3CO2Cl、Cl2O、S2Cl2、 SO2Cl2、t-BuOCl。 (4) 卤化剂卤化剂 溴化剂：溴化剂：Br2、HOBr、CH3CO2Br、 CF3CO2Br、 NBS等。等。 二（均可力丁）溴六氟磷酸酯二（均可力丁）溴六氟磷酸酯二（均可力丁）碘六氟磷酸酯二（均可力丁）碘六氟磷酸酯 碘化剂：碘化剂：I2、ICl、RCO2I、 CF3CO2I等。等。 直接以直接以I2为碘化剂，需在反应介质中加氧化剂、为碘化剂，需在反应介质中加氧化剂、 碱性缓冲物质或金属氧化物等以除去反应产生的碱性缓冲物质或金属氧化物等以除去反应产生的HI。 N + CH3 CH3

26、CH3 Br + N + CH3 CH3 CH3 PF6 N + CH3 CH3 CH3 I+N + CH3 CH3 CH3 PF6 室温室温9090 I2/HNO3 I S I2/HgO S I I2/CF3COOAg MeO MeOI MeO MeO I I I HOOC NH2 I Cl HOOC NH2 酮的酮的卤取代反应卤取代反应 常用的卤化剂有：卤素、卤代酰胺、次卤酸酯、常用的卤化剂有：卤素、卤代酰胺、次卤酸酯、 硫酰卤化物等。硫酰卤化物等。 CHC OCH3 CH3 CH3 H+ CC+ OH CH3 CH3 CH3 X CC OH CH3 CH3 CH3 XX CC OH+CH

27、3 CH3 CH3 H H+ CC O CH3 CH3 CH3 X H+ 影响因素：影响因素：1、催化剂的影响、催化剂的影响 催化量催化量 0 2.5M8085 C O CH3 Br2/AlCl3 Et2O C OCH2Br Br2/AlCl3C OCH3AlCl3C O CH3 Br 2、 取代基的影响取代基的影响 给电子取代基，反应容易进行，取代位置为烷给电子取代基，反应容易进行，取代位置为烷 基较多的基较多的位上；吸电子取代基，反应受阻。位上；吸电子取代基，反应受阻。 80，10小时小时 5330 CH3 C O CH CH2 CH3 Br + CH2 C O CH2 CH2 CH3 B

28、r CH3 C O CH3 Br2/HOAc/H2O CH2 C O CH2Br Br CH3 C O CH2 CH2 CH3 Br2/KClO3/H2O HBr CC O R CH3 CH3 Br BrH CC OH+ R CH3 CH3 Br Br- CH3 H CH3 CH3 CH3 Br O HBr/HOAc/CHCl3 CH3 H CH3 CH3 CH3 Br O CC OH R CH3 CH3 CH C O CH3 Br2/CCl4 C C O CH3 Br Br2/HOAc BrH+ CC O CH3 Br CH C O CH2 Br HBr/Et2O CC O H OH - C

29、-C O CC O- X X CC O X C CH3 CH3 C O CH3 CH3 Br2/NaOH C CH3 CH3 C O CBr3 CH3 H3O+ C CH3 CH3 COOH CH3 HCBr3 + 有有H 有吸电子取代基，有吸电子取代基， H活性增加，有利于卤代活性增加，有利于卤代 反应。反应。 Br2 hv Br.2 C R1 R2 R3CO H Br. -HBr C R1 R2 R3CO Br2 . Br.- C R1 R2 R3CO Br CCHC O CH3 R1 R2 CCHC OH CH2 R1 R2 O + HBr OH Br O （a）四溴环己二烯酮）四溴环己

30、二烯酮 （b）5,5-二溴二溴2,2-二甲基二甲基 4,6二羰基二羰基1,3二恶烷二恶烷 O Br Br Br Br C CH C O CH3 R1 R2 1.H+ 2.(a) C CH C O CH2Br R1 R2 + OH BrBr Br O O Br Br CH3 CH3 O O 易发生易发生羟醛缩合羟醛缩合反应，为了得到预期的卤代醛，反应，为了得到预期的卤代醛， 常将醛转化成烯醇酯，再卤化。常将醛转化成烯醇酯，再卤化。 CH3(CH2)4CH2CHO Ac2O/AcOK CH CH OCOCH3CH3(CH2)4 1.Br2/CCl4 2.MeOH CH CHOCH3(CH2)4 B

31、r CH CH(OCH3)2CH3(CH2)4 Br HCl/H2O 对于不对称酮，常将其转化为烯醇、烯胺衍生对于不对称酮，常将其转化为烯醇、烯胺衍生 物，再进行卤化，这样可提高选择性。物，再进行卤化，这样可提高选择性。 烯胺的制备：烯胺的制备： 常采用常采用TiCl4作为脱水剂。作为脱水剂。 亲核能力：亲核能力： RC O CHR2R2NH+C OH R2N R CHR2 CR2N R CHR2 -H2O R C O CHR2CR2N R CHR2 /-60/-60 2.2.过滤过滤 (1) (2) 溶液溶液 O N H CH3 O Tol/ O N CH3 O N CH3 O N+ CH3

32、Br O CH3Br H2O 1.Br2 O N CH3 1.Br2 2.H2O O CH3 Br (1) (2) (3) /-78 O N CH3 H H H O NH H H H H O N H H H H H N H O CH3 -H2O N CH3 1.Cl3CCOCCl3/THF 2.HCl/H2O 3.NaHCO3/H2O O CH3 Cl 1.3.3 羧酸衍生物的羧酸衍生物的卤取代反应卤取代反应 活性氢：可直接进行活性氢：可直接进行 羧酸及其酯的羧酸及其酯的 氢原于活性较差，氢原于活性较差， 卤代反卤代反 应较为困难。羧酸应较为困难。羧酸 RCH2C O ClRCH2CN CH2

33、(COOR)2 CH2(COOH)2 RCH2C O OC O CH2R RCH2COOH RCH2COOR 100100 120120130130 回流回流 CH 3 CHCOOH CH 3 Br 2/P CH3 C COBr CH3 Br C2H5OH CH3 C COOEt CH3 Br CH3CH2CH COOH COOH Br2/Et2O CH3CH2 C COOH COOH Br CH3CH2CH COOH Br 1.4 1.4 醇、酚、醚的卤置换反应醇、酚、醚的卤置换反应 快快 SN2 卤化剂：卤化剂：HX、SOX2、PX3、PX5、有机膦卤化物、有机膦卤化物 OH H RX+R

34、XH2O ROH+H + X - RO+ H H 活性：活性：PCl5 POCl3 SOCl2 PCl3 含羟基化合物的活性：含羟基化合物的活性： 醇醇 苯酚苯酚 SN1 H+ C R R O+R H H C R R OHRC+ R R R H2O C R R XR X- C R R OHRCCH CH2OH R R CH2OH 共沸蒸馏除出产生的水，使反应正向进行。共沸蒸馏除出产生的水，使反应正向进行。 活性：烯丙醇、苄醇活性：烯丙醇、苄醇 叔醇叔醇 仲醇仲醇 伯醇伯醇 HI HBr HCl HF 伯醇的卤置换反应须加伯醇的卤置换反应须加Lucas试剂试剂(HCl 浓浓 + ZnCl2) ，

35、 才能顺利进行。才能顺利进行。 RCH2OHHCl ZnCl2 + RCH2Cl CH3C CH3 H C OH H CH3 HCl CH3C CH3 H C Cl H CH3 CH3C CH3 Cl C H H CH3 + 习题：写出上式反应机理习题：写出上式反应机理. 机理：机理： (1) 吡啶或其它碱为催化剂，有利于提高吡啶或其它碱为催化剂，有利于提高Cl 的亲核 的亲核 性。性。 -HCl 构型保持构型保持 构型构型反转反转 -SO2 外消旋外消旋 diox SNi C CH3 CH3 CH3 O S O Cl OO C OH CH3 CH3 CH3 SOCl2 O S O Cl C

36、CH3 CH3 CH3 SO2+ C Cl CH3 CH3 CH3 Py N2 S C O S O Cl Cl - SO2 +CCl ZnCl2 C+ Cl- CCl 缺点：腐蚀性强，且价格较贵。缺点：腐蚀性强，且价格较贵。 (2) 以以DMF、HMPT作为催化剂（兼溶剂），能生作为催化剂（兼溶剂），能生 成另一种活性大的氯化剂，来提高选择性。成另一种活性大的氯化剂，来提高选择性。 Me2NCHO SOCl2 -SO2 N+CHCl CH3 CH3 Cl- O O OH OH SOCl2/DMF/PhH O O Cl Cl 回流回流 20min20min SOCl2 -SO2 (Me2N)3P

37、O PCl N+ CH3CH3 (Me2N)2 Cl- 室温，室温，8h N CH2CH2OH CH3 CH3 SOCl2/PhH NCH2CH2Cl CH3 CH3 ClH . CHCHCH2OHCH3 SOCl2/Et2O CHCHCH2ClCH3 CHCH2CHCH3 Cl + 80/2h 无无氢的醛与卤化亚砜的反应：氢的醛与卤化亚砜的反应： CHO SOBr2 CHBr2 SOCl2/DMF CHCl2 (1) 与与反应反应 的活性较大的活性较大 SN2机理，光学活性醇在反应过程中，可以发生机理，光学活性醇在反应过程中，可以发生 构型反转。构型反转。 R OH+PX3 ROPX2HX

38、+ O PX2R H+ X+RX O PX2H 倾向于倾向于SN1机理，前两种有重排产物。机理，前两种有重排产物。 (2) 与与PX5反应反应 强的氯化剂，主要用于酚羟基的置强的氯化剂，主要用于酚羟基的置 换反应。换反应。 C R R OHRCCH CH2OH R R CH2OH RC R R CH2OH PBr3 -HBr RC R R CH2O P Br Br H+ RC R R CH2 + Br- RC R R CH2Br RC+ R CH2R Br- R C R CH2R Br Vilsmeier-Haack试剂试剂 Me2NCHO PCl5 N+CHCl CH3 CH3 Cl- 五卤

39、化磷受热易离解成三卤化磷和卤素。反应温五卤化磷受热易离解成三卤化磷和卤素。反应温 度越高，离解度越大，置换能力亦随之降低。度越高，离解度越大，置换能力亦随之降低。 PhPX 2 Ph3PX2(PhO)3PX2 P+R PhO PhO PhO 特点：活性大，反应条件温和。特点：活性大，反应条件温和。 1545 Ph3PX2 +Ph3PX2 C CH3 R HBr C CH3 R OHH Ph3PBr2/DMF P+PhO PhO PhO R R1OH + X - R1 O P+PhO PhO R X - +PhOH + R1X O P PhO PhO R (PhO)3PRX+ P+R PhO P

40、hO PhO X 对酸不稳定对酸不稳定 O O CH3 CH3 CH2OH Ph3P/CCl4 O O CH3 CH3 CH2Cl 避免了重排、异构化。避免了重排、异构化。 R C R C R CH3 Cl H R C R C R C O CH3 H P+ ph ph ph Cl- + Ph3P Cl R C R C R OH CH3 H + Ph3PCCl4+ + Ph3P CCl3 Cl- Ph3PCl3CCOCCl3+ + Ph3P ClCl2CCOCCl3+ - 间接制备碘代烷。间接制备碘代烷。 为了避免醇羟基在为了避免醇羟基在 直接卤置换反应中可直接卤置换反应中可 能产生的副反应。能

41、产生的副反应。 0 45 /丙酮丙酮 OH OH OH PCl3 Py/ / Et2O O O O P I2/CH2Cl2 I + OH OH PCl3 O O P Cl ROH TsCl/Py ROTs NaI RI CH3S O O Cl ROH CH3S O O O R TsCl ROTs 酚羟基活性小，若苯环上有强吸酚羟基活性小，若苯环上有强吸 电子基有利于卤置换反应。电子基有利于卤置换反应。 卤化剂：卤化剂：PX5、PX5/POX3、Ph3PX2。 反应温度不能过高。反应温度不能过高。 OH C16H33NMe3Br NO2 OH + NO2 Cl PCl5/POCl3 PCl5PC

42、l3Cl2 + 200 OH Cl Ph3PBr2 Br Cl 3.三苯磷卤化物三苯磷卤化物 4.其它卤化剂其它卤化剂 R C O OH 1.SOX2/PXn/POX3 C C O Cl O Cl 2. R C O X PCl5 ：卤置换能力最强，可将脂肪酸或芳香酸转：卤置换能力最强，可将脂肪酸或芳香酸转 化成酰卤。常用于具有吸电子的芳酸的卤置换反应。化成酰卤。常用于具有吸电子的芳酸的卤置换反应。 PCl3 :活性较活性较PCl5小，适用于脂肪羧羟基的氯置换。小，适用于脂肪羧羟基的氯置换。 POCl3 ：与羧酸作用较弱，但易与羧酸盐类反应：与羧酸作用较弱，但易与羧酸盐类反应 得酰氯。反应不生成

43、得酰氯。反应不生成HCl，适宜于制备不饱和酸的酰，适宜于制备不饱和酸的酰 氯衍生物。氯衍生物。 SOCl2 ： 沸点低、无残留副产品，产品易分离纯沸点低、无残留副产品，产品易分离纯 化。对双键、羧基、烷氧基和酯基均不发生影响。化。对双键、羧基、烷氧基和酯基均不发生影响。 COOH PCl5/PhH COCl 回流回流 CHCHCH3COONa POCl3/CCl4 CHCHCH3COCl 室温室温 SO2OH SOCl2/DMF SO2Cl 20 O CH2 CH3 OH COOH KOH/EtOH (COCl)2 PhH O CH2 CH3 OH COOK O CH2 CH3 OH COCl

44、 RCOOH C C O Cl OCl + C C OOH OOH RCOCl+ CO2CO+ CH3COOH + ph3P CCl3Cl- CH3COCl n-BuNH2 CH3CONHBu-n 1.5.2 羧酸的脱羧卤置换反应羧酸的脱羧卤置换反应 1HunsdiecKer 反应反应 合成比原反应物少一个碳原子的卤代烃。合成比原反应物少一个碳原子的卤代烃。 机理：机理： 缺点：需严格控制无水条件。缺点：需严格控制无水条件。 RCOOAgX2+RXAgXCO2+ RCOOCl RC O O Cl + + RCO2 . Cl RCl O2N COOAg Br2/CCl4O2N Br 2 避免了无

45、水条件，使操作简单。避免了无水条件，使操作简单。 3Kochi 改良法改良法 优点：无重排，适用于仲、叔卤代烃、优点：无重排，适用于仲、叔卤代烃、-季碳基季碳基 取代的卤代烃的合成。取代的卤代烃的合成。 COOHCl Br2/HgO/CCl4 BrCl R COOHLiCl Pb(OAc) 4 + RClPb(OAc)2 AcOH AcOLi + + + 4Barton 改良法改良法 适用于伯、仲碳羧酸。适用于伯、仲碳羧酸。 Me3C CH2COOH LTA LiCl/PhH Me3C CH2Cl LTA Pb(OAc)4: COOH LTA/I 2/CCl4 hv/ I 1. X的亲核性越强，的亲核性越强，X 越易离去，则交换越容易。越易离去，则交换越容易。 I 的亲核性能力最大（质子溶剂中），的亲核性能力最大（质子溶剂中），F 的亲核的亲核 性能力小，在非质子溶剂中，性能力小，在非质子溶剂中，F 是很强的亲核试剂。是很强的亲核试剂。 注意两点：注意两点： (1) X在反应溶剂中的溶解度要大；在反应溶剂中的溶解度要大； (2) 生成的生成的X溶解度要小或几乎不溶解。溶解度要小或几乎不溶解。 2. 溶剂：溶剂：DMF、CCl4、CS2、丙酮。、丙酮。 RX X - +RX - X +