抗生素治疗附加损害专家讲课要点

1、目录 n 附加损害定义 n 抗菌药物与附加损害的相关性 u头孢菌素 u氟喹诺酮 u碳青霉烯类 n 我国院内感染病原菌的耐药现状 n 哌拉/他唑巴坦适合抗生素干预，有助于改善医院内微生物的 生态平衡 Collateral damage（附加损害， 附带损害） n 抗菌药物治疗带来医学奇迹 uWe became convinced, overnight, that nothing lay beyond reach for the future. Lewis Thomas n “We have met the enemy, and he is us!” n “正常定植”菌群是人类所必须 n 抗菌药物

2、杀致病菌的同时，也对“正常的益生菌群” 造成“collateral damage” 抗菌药物的治疗 “ There is no free lunch” 目录 n 附加损害定义 n 抗菌药物与附加损害的相关性 u头孢菌素 u氟喹诺酮 u碳青霉烯类 n 我国院内感染病原菌的耐药现状 n 哌拉/他唑巴坦适合抗生素干预，有助于改善医院内微生物的 生态平衡 附加损害的研究类型 n 抗菌药物的消费量与耐药趋势的相关性研究 n 病例-对照研究 n 干预研究限制相关抗菌药物 目录 n 附加损害定义 n 抗菌药物与附加损害的相关性 u头孢菌素 u氟喹诺酮 u碳青霉烯类 n 我国院内感染病原菌的耐药现状 n 哌拉

3、/他唑巴坦适合抗生素干预，有助于改善医院内微生物的 生态平衡 三代头孢菌素与MRSA的相关性 n 一项病例-对照研究 n 针对日本一家老年人医院的285住院患者进行调查 n 结果发现: u使用抗菌药物较未用抗菌药物患者的MRSA检出率显著增加(P0.001); u使用三代头孢菌素的MRSA风险率为3.12; u三代头孢菌素以外的其他抗菌药物的MRSA风险率为1.73 n 研究证明: 三代头孢菌素的使用是MRSA危险因素 Washio M,Public Health. 1997 May;111(3):187-90. 三代头孢菌素与VRE的相关性 作者出版时间病例组 (n) 对照组 (n) 患者

4、类型 ORP值 Dahms RA,et al19983220外科病房/P=.05 Ostrowsky BE,et al199935255ICU6.00.0001 Loeb M,et al19992060综合13.8= 0.01 病例对照研究 三代头孢菌素是产生VRE的风险因素 三代头孢菌素与产ESBLs 菌株 的相关性 三代头孢菌素的消费量与产ESBLs 菌株的相关性研究 OR=17.8 Asensio A,et al. Clin Infect Dis. 2000 Jan;30(1):55-60. 减少三代头孢菌素用量,可显著降低产ESBLs菌株的出现 三代头孢菌素与产ESBLs菌株 的相关性

5、 n 一项病例对照研究 n 结果: n 结论:使用三代头孢菌素,与ESBLs菌株产生增加具有明显相关性 三代 头孢菌素 产ESBLs菌株 (n=78) 非产ESBLs菌株 (n=175) 风险率 头孢噻肟33.366.71.1 头孢曲松85.714.33.31 头孢他啶66.733.32.26 任何三代头孢75.225.82.99 Paterson DL,et al. Ann Intern Med. 2004 Jan 6;140(1):26-32. 三代头孢菌素是产生ESBLs菌株 的危险因素 Lautenbach E,et alClin Infect Dis. 2001 Apr 15;32(

6、8):1162-71. 三代头孢菌素 与难辨梭状芽孢杆菌产生的相关性 n 一项病例-对照研究 n 针对三组人群使用三代头孢菌素情况进行的研究： uCDAD组:33例(A组) u同病房患者:32例(B组) u非CDAD的院内获得性腹泻:34例(C组) n 结果显示： uA：B的OR=8.3 uA：C的OR=9.6 Nelson DE,et al.Infect Control Hosp Epidemiol. 1994 Feb;15(2):88-94 三代头孢菌素的使用是导致CDAD的危险因素 三代头孢菌素 与难辨梭状芽孢杆菌产生的相关性 n 不同三代头孢菌素的相关性排序: u头孢噻肟 :RR =

7、27.5, P 0.000001 u头孢曲松:RR = 15.1, P 0.00004 u头孢呋辛: RR = 8.6, P 0.000001) u头孢他啶 : RR = 6.4, P 0.00008 Zadik PM, Moore AP. J Hosp Infect. 1998 Jul;39(3):189-93. 三、四代头孢吡肟与难辨梭状芽孢杆菌产 生的相关性 n 头孢菌素用量的增加与难辨梭状芽孢杆菌产生增加 相关： u头孢吡肟：(OR=1.030, 95% CI 1.0-6.2, p = 0.0033) u头孢他啶： (OR 1.095, 95% CI 2.0-6.2, p 0.0001

8、) u 头孢曲松：(OR 1.051, 95% CI 1.0-10.5, p = 0.0270) Mendez MN, Pharmacotherapy. 2006 Jan;26(1):61-7. 四代头孢菌素的使用同样是导致CDAD的危险因素 四代头孢菌素与VRE的相关性 n 一项抗菌药物消费量与耐药趋势的相关性研究 n 抗菌药物消费量的变化: u头孢他啶:9600 g 99 g u头孢噻肟:6314 g 732 g u头孢吡肟:0 g 5396 g n 结果： uVRE的检出率:19% 26% n 结论： VRE检出率的增加与头孢吡肟使用量增加相关 KM. Empey,et al. Phar

9、macotherapy 2002 ,22(1):81-87. 目录 n 附加损害定义 n 抗菌药物与附加损害的相关性 u头孢菌素 u喹诺酮 u碳青霉烯类 n 我国院内感染病原菌的耐药现状 n 哌拉/他唑巴坦适合抗生素干预，有助于改善医院内 微生物的生态平衡 喹诺酮与MRSA的相关性 n 一项病例-对照研究，分析MRSA/MSSA感染前抗菌药物的使 用 n 结果显示： n 结论： 喹诺酮类药物是MRSA产生的危险因素 抗菌药物MRSA(%) (n=121) MSSA(%) (n=123) ORP值 左氧氟沙星41.35.77.30.001 Graffunder EM, Venezia RA. J

10、 Antimicrob Chemother. 2002 Jun;49(6):999-1005. 喹诺酮类与产ESBLs菌株的相关性 n 一项病例-对照研究，分析产ESBLs大肠埃希菌感染的危险因 素 n 结果： n 结论： 喹诺酮类的使用是导致菌株产生ESBLs的危险因素 抗菌药物ESBLs+ (n=49) ESBLs- (n=98) ORP值 氟喹诺酮41512.80.001 Jesus Rodrguez-Bano,et al. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Mar. 2004, p. 10891094. 喹诺酮类与MDR不动杆菌的相关性 减少喹诺酮类药

11、物的用量降低MDR不动杆菌的检出率 Daniel Villers,et al.Ann Intern Med 1998; 129:1829. 喹诺酮类与难辨梭状芽孢杆菌产生的相关性 n 一项病例-对照研究，分析CDAD的危险因素,结果： n 加拿大一项大型的定群追踪研究,调查了7421例住院病例,其中CDAD293 例,结果显示,接受过喹诺酮治疗是CDAD产生的危险因素,其调整后的风险 比为3.44(P0.001) n 结论： 喹诺酮类药物是导致CDAD爆发的风险因素 6周内使用过 的抗菌药物 CDAD组 (n=30) 非CDAD组 (n=60) P值 氟喹诺酮22150.01 ME.McCus

12、ker,et al. Emerging Infectious Diseases ,Vol. 9, No. 6, June 2003：P730-3. Pepin J,et al. Clin Infect Dis. 2005 Nov 1;41(9):1254-60. 抗菌药物与抗菌药物与VRE的获得的关系的获得的关系 抗菌药物研究项目数OR95%CIP 万古霉素 (iv.)204.53.00 - 6.90 0.001 广谱头孢菌素193.442.36 - 5.000.001 抗厌氧菌药142.612.02 3.380.001 (甲硝唑、克林) 氟喹喏酮类102.331.50-3.61 0.001

13、Harbarth S, et al. Antimicrobial Agents and Chemother, 2002, 46: 1619-1628 目录 n 附加损害定义 n 抗菌药物与附加损害的相关性 u头孢菌素 u氟喹诺酮 u碳青霉烯类 n 我国院内感染病原菌的耐药现状 n 哌拉/他唑巴坦适合抗生素干预，有助于改善医院内微生物的 生态平衡 碳青霉烯类与MDR绿脓的相关性 亚胺培南的使用不仅与铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药显著相关，同时与铜 绿假单胞菌对哌拉/他唑巴坦和头孢他啶的耐药显著相关 1.Philipp M. Lepper et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND

14、 CHEMOTHERAPY, Sept. 2002, p. 29202925. 碳青霉烯类与MDR铜绿假单胞菌的相关性 P值OR值OR的95%可信区间 年龄（岁）0.3741.0100.981.05 ICU/RCU0.560.6570.162.70 COPD/支扩0.1822.960.60214.56 APACHE II0.9771.0010.9161.095 机械通气0.0108.198.191.6540.7 HAP0.7311.2920.35.56 混合感染0.3062.0350.5222.936 氟喹喏酮0.1882.7490.6112.4 亚胺培南/美罗培南0.000144448 89

15、16219 曹彬 王辉 朱元珏 陈民钧. 中华呼吸结核杂志， 2004年1月底27卷第1期， P31-35. Cao B, Wang H, et al. J Hosp Infect, 2004, 209(2): 碳青霉烯类与MDR不动杆菌相关性 n 巴西的一项病例-对照研究，分析MDR不动杆菌的危险因素,结果发现: u 发生MDR不动杆菌感染的患者100%使用过碳青霉烯类,与非MDR不动杆菌感 染患者具有显著性差异(P0.001) n 另一项病例-对照研究发现: n 结论:碳青霉烯类药物是导致MDR不动杆菌产生的危险因素 Braz J Infect Dis. 2005 Aug;9(4):301

16、-9. Clin Microbiol Infect. 2005 Jul;11(7):540-6. 使用过的抗菌 药物 病例组 (n=30) 对照组 (n=31)ORP值 碳青霉烯类19316.12100NA0.6 LAT-11005012 LAT-31004812 不同酶抑制剂对质粒AmpC的抑制活性 不同地区MRSA的发生率 78.478.4 4040 6060 45.945.9 33.333.3 1010 0 0 1010 2020 3030 4040 5050 6060 7070 8080 上海上海北京北京杭州杭州沈阳沈阳武汉武汉长春长春 2005年，中国SGPR监测 不同地区（呼吸道）

17、MRSA的发生率 0 0 1010 2020 3030 4040 5050 6060 7070 8080 9090 100100 上海上海北京北京杭州杭州沈阳沈阳长春长春 2005年，中国SGPR监测 1994-2002间间2149株绿脓杆菌的耐药趋势株绿脓杆菌的耐药趋势 2003年绿脓杆菌的敏感性（年绿脓杆菌的敏感性（NPRS，N=458） S% 特治星对绿脓杆菌的抗菌活性 多年来保持稳定- NPRS Data 5050 6060 7070 8080 9090 100100 19941994199519951996199619981998199919992000200020012001200

18、22002 特治星特治星亚胺培南亚胺培南头孢他啶头孢他啶头孢吡肟头孢吡肟头孢哌酮/舒巴坦头孢哌酮/舒巴坦 敏感率% 王辉，陈民钧等， 中华医学杂志， 2003年第83卷第3期P385-390 王辉，陈民钧， Diag Micro Infect Dis. 2005:51;201-208 鲍曼不动杆菌的敏感性（鲍曼不动杆菌的敏感性（CMSS data) 20042003 S% 王辉，陈民钧，倪语星等，中华检验医学杂志王辉，陈民钧，倪语星等，中华检验医学杂志2005年年12月第月第28卷第卷第12期，期，P1295-1303 341 株鲍曼不动杆菌（15 hospitals in 2005) Dru

19、g%R%I%SMIC50 MIC90 Cefo/sulb13.335.7511664 Pip/Taz41.916.641.564256 Cefazidime60.67.532128256 Cefepime53.113.333.632256 Imipenem24.53.372.2132 Meropenem24.17.568.5132 Ciprofloxacin612.536.53264 Levo45.613.341.1416 Gati47.312.440.2416 Amikacin560.843.2128 256 目录 n 附加损害定义 n 抗菌药物与附加损害的相关性 u头孢菌素 u氟喹诺酮 u

20、碳青霉烯类 n 我国院内感染病原菌的耐药现状 n 哌拉/他唑巴坦适合抗生素干预，有助于改善医院内 微生物的生态平衡 策略性选择抗菌药物的条件 n广谱抗菌活性，能覆盖院内感染常见细菌 n对主要（被干预）耐药细菌有效：如产ESBL菌、VRE等 n不应诱导出其他耐药菌（结构、抗菌机制、耐药诱导性等 差异） n已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性 n临床干预有效的依据 n符合药物经济学原则 n可选择药物：不同目的药物选用不同 哌拉/他唑巴坦替换头孢菌素可减少MRSA 的产生 n 一项临床干预研究 n 显著减少头孢菌素、克林霉素和和万古霉素的用量， 增加哌拉/他唑巴坦和氨苄西林/舒巴坦的用量 n 结果：

21、MRSA的检出率显著降低（21.9 8.1 至17.2 7.2 例/1,000患者; P =0.03) n 结论：减少头孢菌素的用量，增加-内酰胺/-内酰 胺酶抑制剂(哌拉/他唑巴坦)可减少MRSA的产生 Landman D, et al. Clin Infect Dis. 1999 May;28(5):1062-6. 哌拉/他唑巴坦可减少VRE定植和感染 干预研究减少头孢他啶用量,增加哌拉/他唑巴坦用量 哌拉哌拉/ /他唑巴坦替换三代头孢菌素他唑巴坦替换三代头孢菌素, ,可降低可降低VREVRE的检出率的检出率 Bradley SJ,et al.J Antimicrob Chemother.

22、 1999 Feb;43(2):261-6. 减少减少VRE的抗菌药物的干预研究的抗菌药物的干预研究 Harbarth S, et al. Antimicrobial Agents and Chemother, 2002, 46: 1619-1628 年作者干预VRE 率 1995Lam限制口服万古霉素减少 1995Morris限制万古，不限制头孢无显著变化 1996Quale限制万古、克林和广谱头孢降低定植和感染 1999Bradley限制头孢他啶，增加 PIP/TZB用量显著降低 1999Smith限制头孢他啶，增加 PIP/TZB用量VRE发生率降低 2000May限制头孢他啶，增加 P

23、IP/TZB用量清除所有VRE的感染 2000Nourse限制头孢和糖肽类完全清除VRE的感染和传播 西班牙巴塞罗那某医院的抗菌药物干预研究 哌拉哌拉/ /他唑巴坦替换三代头孢和亚胺培南他唑巴坦替换三代头孢和亚胺培南, ,可降低可降低ESBLsESBLs菌株检出率菌株检出率 Pena, et al. Antimocrob Agents Chemother 1998; 42:53-8 注： 93年9月减少三代头孢菌素使用增加亚胺培南的使用 94年1月哌拉西林/他唑巴坦加入干预， 与亚胺培南同时使用 94年5月开始增加哌拉西林/他唑巴坦用量，同时减少亚胺培南和三代头孢菌 素使用后，ESBLs发生率

24、才开始明显下降 哌拉/他唑巴坦可以减少难辨梭状芽孢杆菌的 定植和感染 P=0.001P=0.006 CD Settle et al, Aliment Pharmacol 30(1):55-60. 减少三代头孢菌素用量,可显著降低产ESBLs菌株的出现 三、四代头孢吡肟与难辨梭状芽孢杆菌产 生的相关性 n 头孢菌素用量的增加与难辨梭状芽孢杆菌产生增加 相关： u头孢吡肟：(OR=1.030, 95% CI 1.0-6.2, p = 0.0033) u头孢他啶： (OR 1.095, 95% CI 2.0-6.2, p 0.0001) u 头孢曲松：(OR 1.051, 95% CI 1.0-10.5, p = 0.0270) Mendez MN, Pharmacotherapy. 2006 Jan;26(1):61-7. 四代头孢菌素的使用同样是导致CDAD的危险因素 喹诺酮与MRSA的相关性 n 一项病例-对照研究，分析MRSA/MSSA感染前抗菌药物的使 用 n 结果显示： n 结论： 喹诺酮类药物是MRSA产