抗原递呈细胞及抗原递呈

1、 n概念概念 n抗原递呈细胞抗原递呈细胞 n抗原递呈抗原递呈 主主 要要 内内 容容 T cells do not recognise antigens directly Y Y B Y Y Y Y Y Y Y B Y T Y T Proliferation and antibody production No proliferation No cytokine release Cross-linking of surface membrane Ig Y B Y B Y B Y B Y BY B Y B Cell surface peptides of Ag Antigens must be

2、processed in order to be recognised by T cells Y T T cell response No T cell response No T cell response No T cell response No T cell response Soluble Ag Cell surface Ag Soluble peptides of Ag Cell surface peptides of Ag presented by cells that express MHC molecules AgAgB B细胞细胞浆细胞浆细胞AbAb APCAPC ThTh

3、细胞细胞 AgAg肽肽-MHC-MHC分子分子T T细胞细胞TcTc细胞细胞 能摄取、加工处理抗原，并将能摄取、加工处理抗原，并将 抗原递呈给抗原递呈给T T淋巴细胞的一类免疫淋巴细胞的一类免疫 细胞，在机体免疫应答中发挥重要细胞，在机体免疫应答中发挥重要 作用，也称辅佐细胞（作用，也称辅佐细胞（accessory cell）。）。 抗原递呈细胞抗原递呈细胞 (antigen presenting cell, APC) n广义广义APCAPC q所有有核细胞所有有核细胞 q表达表达MHCMHC类分子类分子 n专职专职APCAPC(professional APC)(professional A

4、PC) qMM，DCDC，B B细胞等细胞等 q表达表达MHCMHC类分子类分子 n兼职兼职APCAPC(non-professional APC)(non-professional APC) q内皮细胞，上皮细胞，激活的内皮细胞，上皮细胞，激活的T T细胞等细胞等 q某些因素刺激后表达某些因素刺激后表达MHC-MHC-类分子类分子 AntigenAntigen- -Presenting CellsPresenting Cells 细胞名称 体内分布 MHC-II FcR C3R Birbeck 颗粒 DC 细胞 滤泡 DC 淋巴滤泡 +/- + + - 并指状细胞 同上,淋巴组织 + - -

5、 - 胸腺依赖区 胸腺 DC 胸腺 + + ? + 朗罕细胞 表皮粒层及基层 + + + + 胃肠上皮层 间质性 DC 实质性器官间质 + ? ? + 的毛细血管附近 隐蔽细胞 淋巴结输入管 + ? ? - 单核/巨噬细胞 全身组织,器官 +/- + + - B 细胞 外周血,淋巴结 + + + - CTL 的靶细胞 全身有核细胞 MHC-I 分子 几类主要几类主要APC的分布及其主要特性的分布及其主要特性 抗抗 原原 递递 呈呈 （antigen presentation） 抗原提呈细胞将抗原加工处理、降解为抗抗原提呈细胞将抗原加工处理、降解为抗 原肽片段并与胞内原肽片段并与胞内MHCMHC

6、分子结合，以分子结合，以抗原肽抗原肽 /MHC/MHC分子复合物分子复合物的形式表达于的形式表达于APCAPC表面表面, ,供供T T细细 胞识别胞识别, ,同时同时,APC,APC表达的表达的共刺激分子与共刺激分子与T T细胞表细胞表 面相应配体面相应配体结合结合, ,进而激活抗原特异性进而激活抗原特异性T T细胞细胞, , 产生免疫应答的过程产生免疫应答的过程。 Influenza virus n内源性抗原内源性抗原 （endogenous antigens） q指细胞内产生的蛋白质抗原指细胞内产生的蛋白质抗原 n细胞产生的自身固有蛋白质细胞产生的自身固有蛋白质 n胞内寄生病毒或其它病原体

7、产生的蛋白质胞内寄生病毒或其它病原体产生的蛋白质 n细胞恶性转化后产生的突变蛋白，即肿瘤抗原细胞恶性转化后产生的突变蛋白，即肿瘤抗原 q有核细胞内加工，由有核细胞内加工，由MHCMHC分子递呈分子递呈 MM M M Listeria n外源性抗原外源性抗原 (exogenous antigens) q指由细胞外进入细胞的蛋白质抗原指由细胞外进入细胞的蛋白质抗原 n细胞摄入的各种病原体细胞摄入的各种病原体 n在吞噬体中生长的病原体在吞噬体中生长的病原体 n摄入的自身蛋白摄入的自身蛋白 q抗原递呈细胞内加工，由抗原递呈细胞内加工，由MHCMHC分子递呈分子递呈 n概念概念 n抗原递呈细胞抗原递呈细

8、胞 - -树突状细胞树突状细胞 - -单核单核- -巨噬细胞系统巨噬细胞系统 - -B细胞细胞 n抗原递呈抗原递呈 主主 要要 内内 容容 1、树突状细胞、树突状细胞 （dendritic cell, DC） n典型树突状形态典型树突状形态 n功能最强的功能最强的APCAPC 树突状细胞树突状细胞的来源的来源 单核细胞 巨噬细胞 中性粒细胞 B细胞T细胞 NK细胞 髓系DC BT NK 髓系DC 淋巴系DC 淋巴系前体细胞 髓系前体细胞 多能造血干细胞 GM-CSF TNF-a IL-4 组织中未成熟组织中未成熟DCDC - - 有效摄取抗原有效摄取抗原 - -强的加工、处理抗原能力强的加工、

9、处理抗原能力 （能合成（能合成MHC IIMHC II类分子）类分子） - - 低表达共刺激分子低表达共刺激分子 - - 提呈抗原、刺激初始提呈抗原、刺激初始T T细胞细胞 活化能力弱活化能力弱 淋巴组织中成熟淋巴组织中成熟DCDC - - 抗原摄取能力下降抗原摄取能力下降 -高表达高表达MHCMHC分子及共刺激分分子及共刺激分 子子 - -有效提呈抗原、激活初始有效提呈抗原、激活初始T T 细胞活化细胞活化 MenuFB 树突状细胞的分化、发育和迁移树突状细胞的分化、发育和迁移 Dendritic Cell Maturation 树突状细胞分布与命名树突状细胞分布与命名 Langerhans

10、 cell: 表皮和上皮表皮和上皮 interstitial DC: 心肺肾肝胃间质心肺肾肝胃间质 peripheral blood DC veiled cell：输入淋巴管和淋巴液输入淋巴管和淋巴液 interdigitating DC (IDC)：外周外周 淋巴组织胸腺依赖区淋巴组织胸腺依赖区 thymic DC (TDC)：胸腺髓质：胸腺髓质 follicular DC (FDC)：淋巴滤泡淋巴滤泡 DC的生物学功能的生物学功能 *胞饮作用胞饮作用 *吞噬作用吞噬作用 *受体介导的受体介导的 内吞内吞 (FcR/CR/ 甘露糖受体）甘露糖受体） 抗原提呈抗原提呈免疫调节免疫调节 * 激活

11、初始激活初始T细细 胞，启动免疫胞，启动免疫 应答应答 *分泌细胞因子，分泌细胞因子， 调节免疫细胞调节免疫细胞 分化发育分化发育 *分泌趋化性细分泌趋化性细 胞因子，趋化胞因子，趋化 T/B细胞细胞 *利用未成熟利用未成熟 DC诱导免疫耐诱导免疫耐 受受 n概念概念 n抗原递呈细胞抗原递呈细胞 - -树突状细胞树突状细胞 - -单核单核- -巨噬细胞系统巨噬细胞系统 - -B细胞细胞 n抗原递呈抗原递呈 主主 要要 内内 容容 骨骨 髓髓 血血 液液 组组 织织 多能干细胞多能干细胞 髓样干细胞髓样干细胞 单核母细胞单核母细胞 前单核细胞前单核细胞 单核细胞单核细胞 单核细胞单核细胞巨噬细胞

12、巨噬细胞 结缔组织：组织细胞结缔组织：组织细胞 肺：肺泡巨噬细胞肺：肺泡巨噬细胞 肝：枯否细胞肝：枯否细胞 脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞 浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞 神经组织：小胶质细胞神经组织：小胶质细胞 骨：破骨细胞骨：破骨细胞 关节：滑膜关节：滑膜A型细胞型细胞 单核巨噬细胞系统细胞的分化和分布单核巨噬细胞系统细胞的分化和分布 1. 1. 表面标志表面标志 MHC-I/IIMHC-I/II类抗原、粘附分子（类抗原、粘附分子（LFA-1,ICAM-1)LFA-1,ICAM-1)、 共刺激分子共刺激分子(B7,CD40)(B7,CD40)

13、、FcRFcR、补体受体、补体受体 (CR1/3/4)(CR1/3/4)、LPSLPS受体受体(CD14)(CD14)、CKRCKR等等 2. 分泌功能：分泌功能： - -产生溶酶体酶、髓过氧化物酶、活性氧等产生溶酶体酶、髓过氧化物酶、活性氧等 - -分泌细胞因子、补体、凝血因子等分泌细胞因子、补体、凝血因子等 - -产生前列腺素、白三烯、产生前列腺素、白三烯、ACTH、内啡肽等、内啡肽等 单核巨噬细胞系统生物学特征单核巨噬细胞系统生物学特征 (mononuclear phagocyte system, MPS) MPS的主要生物学功能的主要生物学功能 l吞噬作用：吞噬作用：吞噬颗粒抗原、受体

14、（吞噬颗粒抗原、受体（FcRFcR和和C3bR)C3bR)介导的内介导的内 吞、吞饮；吞、吞饮； 杀伤：杀伤：氧依赖和非依赖机制杀伤和消化病原体；氧依赖和非依赖机制杀伤和消化病原体； l参与免疫应答：参与免疫应答： - -加工和递呈抗原，提供第二活化信号；加工和递呈抗原，提供第二活化信号； - -参与参与Th1Th1细胞介导的细胞免疫的效应阶段。细胞介导的细胞免疫的效应阶段。 l参与免疫调节参与免疫调节: : - -正调：产生正调：产生IL-1/12，TNF-a a - -负调：前列腺素、负调：前列腺素、TGF-b-b 吞吞 噬噬 作作 用用 抗原递呈作用抗原递呈作用 Macrophages

15、Take Up Antigen Macrophages Take Up Antigen Into Vesicles and Present Peptide Into Vesicles and Present Peptide Fragments From ProteinsFragments From Proteins in MHCin MHC- -IIII n概念概念 n抗原递呈细胞抗原递呈细胞 - -树突状细胞树突状细胞 - -单核单核- -吞噬细胞系统吞噬细胞系统 - -B细胞细胞 n抗原递呈抗原递呈 主主 要要 内内 容容 B淋巴细胞淋巴细胞 B Cells (BCR)Take Up An

16、tigen into B Cells (BCR)Take Up Antigen into Vesicles and Present Peptide Vesicles and Present Peptide Fragments from ProteinsFragments from Proteins in MHCin MHC- -IIII可通过可通过BCR途径和非特异性胞饮摄取抗原途径和非特异性胞饮摄取抗原 三种三种APC细胞特细胞特 征比较征比较 n概念概念 n抗原递呈细胞抗原递呈细胞 n抗原递呈抗原递呈 - -内源性抗原递呈途径内源性抗原递呈途径 - -外源性抗原递呈途径外源性抗原递呈途径

17、- -CD1分子递呈途径分子递呈途径 主主 要要 内内 容容 抗抗 原原 处处 理理 （antigen processing) APC细胞将胞浆内自身产细胞将胞浆内自身产 生或摄入胞内的抗原消化降解成生或摄入胞内的抗原消化降解成 一定大小的抗原肽片段，以适合一定大小的抗原肽片段，以适合 与胞内与胞内MHC分子结合。分子结合。 递呈抗原的来源 * * 外源性抗原外源性抗原(exogenous antigen)(exogenous antigen)： 来源于来源于APCAPC外的抗原，通过溶酶体途径由外的抗原，通过溶酶体途径由 MHCIIMHCII类分子递呈给类分子递呈给CD4TCD4T细胞。细胞

18、。 * * 内源性抗原内源性抗原(endogenous antigen)(endogenous antigen)： 细胞内合成的抗原，通过胞质溶胶途径细胞内合成的抗原，通过胞质溶胶途径 由由MHCIMHCI类分子递呈给类分子递呈给CD8TCD8T细胞细胞。 Y The site of pathogen replication or mechanism of antigen uptake determines the antigen processing pathway used Y Endogenous processing (Viral antigens) Exogenous process

19、ing (Streptococcal, Mycobacterial antigens) INTRACELLULAR REPLICATION EXTRACELLULAR REPLICATION Y Eliminated by: Killing of infected cells by CTL that use antigens generated by ENDOGENOUS PROCESSING Y Eliminated by: Antibodies and phagocyte activation by T helper cells that use antigens generated by

20、 EXOGENOUS PROCESSING Antigens generated by endogenous and exogenous antigen processing activate different effector functions ENDOGENOUS PATHOGENS EXOGENOUS PATHOGENS n概念概念 n抗原递呈细胞抗原递呈细胞 n抗原递呈抗原递呈 - -内源性抗原递呈途径内源性抗原递呈途径 - -外源性抗原递呈途径外源性抗原递呈途径 - -CD1分子递呈途径分子递呈途径 主主 要要 内内 容容 内源性抗原递呈途径内源性抗原递呈途径 （MHC-I类分子

21、途径）类分子途径） 内源性抗原被胞质溶胶中蛋白酶内源性抗原被胞质溶胶中蛋白酶 体降解为小分子抗原肽后，与体降解为小分子抗原肽后，与 MHC-IMHC-I 类分子结合，形成抗原肽类分子结合，形成抗原肽/ MHC-I/ MHC-I类分类分 子复合物，供子复合物，供CD8CD8+ +T T细胞识别的过程。细胞识别的过程。 如病毒抗原、肿瘤抗原，组织抗原等如病毒抗原、肿瘤抗原，组织抗原等 主要经此途径递呈。主要经此途径递呈。 Degradation in the proteasome Proteasome cleaves proteins and releases peptides into the

22、cytoplasm Cytoplasmic cellular proteins, including non-self proteins are degraded continuously by a multicatalytic protease of 28 subunits Proteasome, the Cytosolic Meat Grinder That Chops Up Proteins Crystal Structure Of The 20s Proteasome From Yeast View End on ENDOPLASMIC RETICULUM CYTOSOL Newly

23、synthesised MHC class I molecules Peptides need access to the ER in order to be loaded onto MHC class I molecules ER membrane Lumen of ER Cytosol Transporters associated with antigen processing (TAP1 & 2) Transporter has preference for 8 amino acid peptides with hydrophobic C termini. TAP-1 TAP-2 Pe

24、ptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide ER membrane Lumen of ER Cytosol TAP-1 TAP-2 Peptide ATP-binding cassette (ABC) domain Hydrophobic transmembrane do

25、main Peptide antigens from proteasome Fate of MHC class I Sent to lysosomes for degradation Exported to the cell surface 内源性抗原递呈的内源性抗原递呈的MHC-I类分子途径类分子途径 MenuFB 内源性抗原递呈途径内源性抗原递呈途径 内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原) ) 胞质胞质被蛋白酶体酶解被蛋白酶体酶解 抗原肽（含抗原肽（含8-138-13个个AAAA） 经经TAPTAP转运至内质网转运至内质网 形成抗原肽形成抗原肽/MHC-I/MH

26、C-I类分子复合物类分子复合物 转运至转运至APCAPC表面表面 递呈给递呈给CD8CD8+ +T T细胞识别细胞识别 MenuFB n概念概念 n抗原递呈细胞抗原递呈细胞 n抗原递呈抗原递呈 - -内源性抗原递呈途径内源性抗原递呈途径 - -外源性抗原递呈途径外源性抗原递呈途径 - -CD1分子递呈途径分子递呈途径 主主 要要 内内 容容 外源性抗原被外源性抗原被APCAPC摄取、加工、处摄取、加工、处 理为抗原肽，与理为抗原肽，与MHC-IIMHC-II类分子形成抗类分子形成抗 原肽原肽/MHC-II/MHC-II类分子复合物，表达于类分子复合物，表达于 APCAPC表面，供表面，供CD4

27、CD4+ +T T细胞识别的过程。细胞识别的过程。 外源性抗原递呈途径外源性抗原递呈途径 （MHC-II类分子途径类分子途径) ) Y Y Pinocytosis Phagocytosis Membrane Ig receptor mediated uptake Y Uptake of exogenous antigens Complement receptor mediated phagocytosis Y Fc receptor mediated phagocytosis opsonization Proteases produce 24 amino acid long peptides

28、from antigens Drugs that raise the pH of endosomes inhibit antigen processing Endosomes Exogenous pathway Increase in acidity Cell surface To lysosomes Uptake Protein antigens In endosome Cathepsin B, D and L proteases are activated by the decrease in pH Pathway for Peptide+MHC-II Formation, from En

29、docytosis Proteins into Vesicles to Formation of Peptides on MHC-II Need to prevent newly synthesised, unfolded self proteins from binding to immature MHC Invariant chain stabilises MHC class II by non- covalently binding to the immature MHC class II molecule and forming a nonomeric complex In the e

30、ndoplasmic reticulum MHC class II maturation and invariant chain F 参与参与II类分子的组装和折叠；类分子的组装和折叠； F 封闭封闭II类分子的肽结合槽类分子的肽结合槽 阻止阻止II类分子与胞浆中内源性抗原结合类分子与胞浆中内源性抗原结合 F 引导组装后的引导组装后的MHC-II类分子转运至小室类分子转运至小室 Ii 的作用的作用 CLIP：class II-associated invariant chain peptide MHC-II Goes from Golgi (G) to MHC- II Compartment

31、(MIIC) Where Peptide Loading Occurs Loading of MHC-II With Peptides From the Exterior MenuFB 外源性抗原递呈途径外源性抗原递呈途径 外源性抗原外源性抗原 新合成的新合成的MHC-II类分子类分子 （内质网中）（内质网中） 吞噬小体吞噬小体 li占据抗原结合槽占据抗原结合槽 溶酶体溶酶体 蛋白酶蛋白酶 MIIC 吞噬溶酶体吞噬溶酶体 li CLIP 蛋白酶作用蛋白酶作用 DM 降解成降解成13 18AA小肽小肽 + CLIP脱落脱落,暴露抗原结合槽暴露抗原结合槽 抗原肽抗原肽/MHC II类分子复合物类分

32、子复合物 转运至转运至APC表面表面,供供CD4+T细胞识别细胞识别 吞噬、内吞、吞饮吞噬、内吞、吞饮 MenuFB n概念概念 n抗原递呈细胞抗原递呈细胞 n抗原递呈抗原递呈 - -内源性抗原递呈途径内源性抗原递呈途径 - -外源性抗原递呈途径外源性抗原递呈途径 -CD1-CD1分子递呈途径分子递呈途径 主主 要要 内内 容容 CD1分子递呈途径分子递呈途径 1. CD11. CD1的特征的特征 n分五型：分五型：CD1ACD1A、B B、C C、D D、E, E, 与与b b2m 2m组成二聚体； 组成二聚体； n与与MHCI/IIMHCI/II类分子有类分子有30%30%同源性，无多态性

33、；同源性，无多态性； nCD1CD1表达于专职表达于专职APCAPC表面，还可存在于内体表面，还可存在于内体/ /溶酶体腔室溶酶体腔室 中，酸性环境改变其构象，与抗原结合中，酸性环境改变其构象，与抗原结合。 2. 2. 抗原递呈特征抗原递呈特征 n主要递呈糖脂或脂类抗原，特别是分支杆菌的某些成主要递呈糖脂或脂类抗原，特别是分支杆菌的某些成 分；分； n递呈给递呈给CD4CD4+ +T T、CD8CD8+ +T T、CD4CD4- -CD8CD8- -T T、NK1.1TNK1.1T细胞。细胞。 脂类抗原的CD1分子提呈途径 抗原递呈的三条途径抗原递呈的三条途径 小小 结结 MPS的生物学功能。

34、的生物学功能。 成熟与未成熟成熟与未成熟DC的生物学特征及的生物学特征及 DC的生物学功能。的生物学功能。 试述试述内源性抗原递呈途径内源性抗原递呈途径的过程。的过程。 试述试述外源性外源性抗原递呈途径的过程。抗原递呈途径的过程。 MenuFB MenuFB MenuFB The Ins and Outs of Antigen Presentation Function of Antigen Presenting Cells APC Present Exogenous Antigens to CD4 T Cells Function of Antigen Presenting Cells AP

35、C Present Endogenous Antigens to CD8 T Cells MHC对抗原的交叉提呈 Cross-presentation of Tumor Antigens by Dendritic Cells Dendritic cells (DC) play a crucial role in the initiation of anti-tumor immunity. DC engulf tumor cells or tumor antigens and present them to both CD4 and CD8 T cells. The ability to take up an exogenous antigen and present it to CD8 T cells is unique to D