慢性阻塞性肺疾病的易感基因讲解

1、?3568?慢性阻塞性肺疾病的易感基因 杨文昊1,2，周爱莲2(1.广东医学院 广东湛江524000;2深圳市第五人民医院呼吸内科，广东深圳518000) 中图分类号:R563.3文献标识码:A文章编号:1006 2084(2010)23 3568 03 摘要:慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种具有气流受限特征的疾病，这种气流限制不 完全可逆，呈进行性发展。COPD是一种多基因遗传的慢性疾病，是在易感基因基础 上，各种外部因素相互作用的结果，现在除个别基因已明确外，大多数基因尚未定 论。除了炎性机制外，目前认为还有其他两条途径对 COPD的发生发展具有重要作 用，即肺内氧化/抗氧化失衡和蛋白酶

2、/抗蛋白酶失衡，通过探讨基因多态性与慢性阻 塞性肺疾病(COPD)易感性的关系,寻找COPD的易感基因，为COPD高危人群的筛 选、早期预防和治疗提供理论依据。关键词:慢性阻塞性肺疾病；易感性基因；基因多态性Predisposi ngGe nesi nChro nicObstructivePulmo naryDisease YANGWe n hao,ZHOUAi lian.(1.Gua ngdo ngMedicalCollege,Zhanjia ng524000,Chi na;2.Departme ntofRespiratoryMed icin e,theFifthsPeople!sHospi

3、talofShe nzhe n,She nzhe n518000,Chi na)Abstract:Chro ni cobstructivepulm on arydisease(COPD)isadiseasecharacterizedbyairflow limitatio nthatis no tfullyreversible.Theairflowlimitatio nisusuallyprogressive.lthasbee nide ntifiedthatCOPDre prese ntsacomplexdiseasewithc on tributio nsfrommultiplege nes

4、a nden vir onmen talriskfact ors.However,o nlyafewofge neticriskfactorsofCOPDareestablished.Otherge neticriskfacto rsofCOPDare un cer tai ned.Besidesi nflammatorymecha nism,italsohasothertwomecha nisms:outofbala ncebet wee no xidiz ingandanti oxidiz ingan doutofbala ncebetwee nproteasea ndanti prote

5、asewhichdoeffort on thehappe nin gofCOPD.Thisarticlediscussedwhichpolymorphis msi ngen ehaverelati onsonin dividualsusceptibilitytothedevelopme ntofCOPD,a ndprovidet heoreticalbasisforselecti ngthehighda ngerouspopulatio ntopreve ntearliera ndreducethei nci den ceofCOPD.Keywords:Chro nicobstructivep

6、ulm on arydisease;Susceptiblege ne;Ge nepolymorphism 关系。但是,这种纯合子在人群中所占比例极低。许多研究在寻找 COPD与杂合子基因型的关系。1 AT基 因有正常 MM型及异常PIMS/PIMZ/PISS/PISZ/PIZZ,杂合子 MS人群1 AT水平约 为正常的80%;而MZ杂合子人群1 AT水平约为正常的60%;SZ杂合子人群极少 见，其1 AT水平约为正常的40%。ZZ纯和子其1 AT水平约为正常的3慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmona rydiseases,COPD是具有气流阻塞特 征的慢性支气管炎

7、和(或)肺气肿，气流阻塞进行性发展，但部分有可逆性,可伴有呼吸道的高反应 性。吸烟是COPD的主要危险因素,与呼吸道阻塞有明确的关系。但仅有 15%的 慢性重度吸烟者发展成为有症状的1COPD患者。另外，部分患者在儿童时期就发展成2气流阻塞,COPD的发生有家族聚集现象等。所有这些都表明，在COPD的发病中 遗传因素起着重要的作用。这种遗传并不是单一基因作用 ，而是多个基因相互作用 的结果。COPD的发病机制虽然尚未完全阐明，但炎症学说、蛋白酶/抗蛋白酶失 衡学说、氧化/抗氧化失衡学说已被广泛接受。1与蛋白酶 抗蛋白酶失衡有关的基因1.1 1 AT基因1 AT基因是首先发现也是目 前是惟一被肯

8、定的COPD相关基因。1抗胰蛋白酶是由肝细胞和肺泡巨噬细胞分 泌合成的急性反应蛋白，是丝氨酸蛋白酶的抑制因子。该酶的主要作用为抑制中性 粒细胞弹力蛋白酶活性。在1 AT基因变异的个体中，一部分1 AT被固定在肝细胞 的胞质网里,导致血浆1抗蛋白酶低浓度，由于不能有效保护肺组织免受中性粒细 胞弹力蛋白酶的破坏而1 ATZ20%。deSerres等研究发现,PIMS杂合体与COPD无关,PIMZ/PIZZ/PISZ与COPD有关,但不是所有的4 5PIZZ都发展成COPD。Demeo等考虑调节基因可能在AAT缺陷者发病中起重要 作用,研究显示,AAT可增加白细胞介素(interleukin,IL)

9、10从单核细胞释放，限制由 内毒素介导的肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)的释放,IL 10 启动子区域基因多态性(rs1800871 和 rs1800896)在 AAT缺陷者发展为COPD中起重要调节作用。1.2基质金属蛋白酶 基质金属蛋白 酶(matrixmetalloproteinases,MMPs)是蛋白水解酶大家族一员，MMPs是降解细胞外 基质(extracellularmatrix,ECM)和基底膜必需的酶，几乎能降解ECM的所有成分。现在的研究表明，中性粒细胞弹性蛋白酶不能分解作为肺组织ECM主要成分的？ 型胶原蛋白的3股螺旋部分，而MMPs不仅能分

10、解弹性蛋白，而且能分解胶原？、 #、?、&、？、(、)以及明胶。ECM降解是吸烟者肺气肿形成的重要环节。 故目前认为中性粒细胞弹性蛋白酶在 抗胰蛋白酶缺乏的患者1中起主要作用，而在与吸烟相关的COPD中起主要7作用的是MMPs。Ito等研究表明,MMP 9(-1562C/T)等位基因的多态性与 COPD患 者特别是吸烟者肺上部组织气肿进展有关，原因可能为吸上小?3569?15MMP 12能降解弹力蛋白，而降解的弹力蛋白片段起到正反馈作用，招募更多的巨噬 细胞加剧MMP 12的释放。MMP 12的rs2276109G基因G可降低一般及8 9应激情况下该基因表达。Hunninghake等研究显示,

11、MMP 12(rs2276109G)能降低成 年吸烟者发展为COPD的风险，同时保护成年吸烟者的肺功能。2影响炎症过程的 基因研究显示,COPD患者诱导痰中TNF水平较正常吸烟者显著升高。TNF通过激活 核因子B,后者进一步启动IL 8的转录而放大呼吸道的炎性反应。人类 TNF基因 启动子-308区存在一个多态性位点，即在常见基因型中为 G(-308G/G),在少见型基 因中被A取代为(-308A/G或-308A/A)。10Louis等发现,TNF -308G/A突变杂合体的的TNF产量比TNF -308G/G野生纯合体 高。这可以在肺组织中诱导过重的炎性反应，从而促使COPD的发生和疾病的发

12、 展。台湾一项研究示,TNF1基因多态性在对照组为2.4%,而在COPD患1112者为19%优势比为11.1。然而,Stankovic等研究显示，在塞尔维亚人中携带有基因 TNF308G/A者发展为COPD的风险降低，并且,与对照组相比，在肺癌患者中有 TNF308G/A表型的较少。细胞因子在COPD的发病机制中占有重要地位,Th1/Th2二者之间相互影响，相互制 约处于动态平衡，才能维持机体正常的细胞免疫和体液免疫。Th0细胞可选择性分 化为Th1或Th2细胞，在诸多细胞因子中,IL 12和IL 4对Th0分化起关键性调节作 用，在IL 12作用下有利于Th0向Th1细胞分化，而IL 4促进

13、Th0细胞分化为Th2 细胞。IL 12是由p35和p40两个亚基组成 各由IL 12A和IL 12B基因编码,p40亚 基主要激活巨噬细胞和B细胞。同那些无COPD的吸烟者和非吸烟者相比，IL 12 表达增加可在COPD患者的肺上皮细胞和肺呼出的冷凝物中观1314察到。国内钟定等的研究也显示，IL 4的表达在COPD组明显低于哮喘组及正常对 照组。这些研究表明,COPD可能为Th1细胞亚群功能亢进,IL 12细胞因子占优势 引起的。SNP16974A/C影响IL 12的合成，可能在COPD的发病过程起重要作用。 IL 10主要是由T细胞和巨噬细胞产生的一种细胞因子，它可以通过抑制其他炎性 因

14、子的表达来抑制炎性反应。研究证实，高表达的IL 10不仅降低了机体抵抗外来 微生物的能力，而且可以经抑制Th2细胞反应来诱导支气管出现非过敏性的炎性反 应。同时,IL 10可通过上调T细胞和B细胞上Bel 2蛋白的表达来加强其抗凋亡 能力,这样就能使炎性反应,IL10-型的携带者表达量高于 A等位基因型。Seifart等 的研究中证实,G等位基因的个体C0PD易感性高于携带A等位基因型的个体，也 有学者发现携带有IL 10-1082A等位基因的群体为溃疡性结肠炎等疾16患的易感人群。3影响氧化/抗氧化失衡基因在人类所有组织中，肺脏是最直接暴露于有毒的自由基，烟草和污染的空气是自由 基的主要来源

15、，因此，氧化与抗氧化之间的平衡是呼吸道高反应性、肺功能过快下 降及COPD重要发展因素。超氧化物歧化酶是惟一在细胞外发挥清除超氧化阴离 子的抗氧化酶，其作用是清除超氧阴离子生成的过氧化氢，使之在过氧化物酶和还 原剂的作用下生成H2O。受损的超氧化物自由基解毒功能下降，增加发生支气管 高反应性(bronchialhyperreactivity,BHR)及 COPD17的可能。Siedlinski等研究发现，SOD3Arg213Gly是第一秒用力呼气量降低的保护 因素,特别是在从不吸烟者中。超氧化物歧化酶 2(superoxidedis mutase,SOD2的 C5774TSNP是普通人群特别是

16、吸烟者发生 BHR、COPD的危险因素。在体外培 养的来源于哮喘患者的支气管上皮细胞发现 SOD2功能障18碍及钝化,这显示SOD2在维护肺脏中氧化与抗氧化动态平衡中的重要性 ，活性氧 能减弱上皮细胞19纤毛运动及增加气管平滑肌对组织胺的伸缩性，这些可能导致BHR的发生，而BHR 是COPD发生的危险因素。研究发现突变的纯合子SOD2SNP20(C5774T),定位于内含子，是COPD、BHR发生的危险因素，虽然其在内含子的作用 尚不清楚，但可以肯定的是它们影响剪切，使内含子3中出现另外的外显子，这导致 在成熟蛋白质中出现不同氨基酸的21排序。支气管收缩反应可能受超氧阴离子调节。22Juul等

17、发现,SOD3Arg213Gly杂合突变相对野生型是COPD保护因素，发生机制可能是因为突变的23SOD3蛋白可降低酶解作用及对在 ECM的硫酸类24肝素区低亲和力，从而使血浆中出现相对高浓度的 SOD3,这样可以增强抗氧化作用。4其他基因Bcl 2属凋亡抑制基因，阻遏细胞凋亡，延长细胞寿命。最近许多免疫组化研究显示， 在患者肺组25织肺泡壁细胞更新增强，而且在连续用血管内皮生长因子受体阻断剂处理的大鼠中可发现内皮细胞26被诱导凋亡并进而导致肺气肿。在支气管内激活27的caspase :可引起肺泡细胞凋亡及肺气肿，虽然凋亡与肺气肿联系的分子机制尚 不清楚，但这些研究表明肺脏细胞凋亡与COPD的

18、发病有密切联系。，?3570?polymorphismi nchro nicbro nchitisJ.AmJRespirCritCare Med,1997,156(5):1436 1439.Sta nkovicMM,NestorovicAR,TomovicAM,etal.TNF alpha 308promotorpolymorphismi npatie ntswithchro nicobstructivepulmo narydiseasea ndlu ngca ncerJ.Neoplasma,2009,56:348 352.Gess nerC,ScheibeR,WotzelM,etal.Exh

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30、被活化的caspaseFas、穿孔素诱导凋亡,Bcl 2可能通过影+响CD8CTL细胞的成活来改变COPD患者的肺泡结构减少。Bcl 2不仅表达在淋 巴细胞，而且在呼吸道上化生的黏液细胞亦有表达，可能与黏液细胞长期30,31存在及COPD患者过度的黏液分泌有关，过度分泌的黏液可导致呼吸道气流受限， 从而影响第一秒用力呼气量。这种Bcl 2表达可能由于该基因多态性致其未相应下调所致。研究发现 Bcl 2 的 SNP位点 rs1564483(T C)和 rs3943258(C T)与 COPD 患32者肺功能下降相关。COPD是一种可预防性疾病，因此在一级预防和早期诊断方面应加以重视。有很多 学者

31、在探索COPD基因易感性，以便对COPD过程早期诊断，寻求有效的治疗手段 以降低耗费,减轻患者疾苦。COPD的发生、发展和严重性与许多基因有关，同时还 受环境因素的影响。每个基因的多态性在COPD的危险性方面都有一定作用，但都很微弱。因此，同时研究多个基因的多态性在寻求 COPD易感性方面是重要的，但 其中仍有很多环节有待于今后深入研究。参考文献1 FletcherC,PetoR.The naturalhistoryofchro nicairflowobstructio nJ.BrMedJ,1977,1(6077):1645 1648.2GivelberRJ,CouropmitreeNN,Go

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