心脏停搏液的研究现状及进展.

1、心脏停搏液的研究现状及进展自上世纪50年代起，在心血管外科术中应用心脏停搏液使心脏达到电机械停搏 状态，不仅可获得清晰的术野，有利于术者操作，更重要的是可减轻心肌缺血-再灌注 损伤。此后，心脏停搏液与心肌缺血再灌注损伤一直是人们研究的热点。目前，心脏 停搏液已发展至800多种,并成为心血管外科手术中最常用的重要的心肌保护措施 之一。本文就心脏停搏液的应用现状及进展进行综述。【关键词】缺血再灌注损伤心肌保护心脏停搏液1心脏停搏液的温度1.1低温停搏技术心脏的能量消耗主要由机械作功、维持室壁张力和心肌细胞的代谢三部分组成 前两者约占90 %，后者约占10 %。心脏停搏液可使心肌于舒张期停跳，电机械

2、活动 停止，因此，在心脏停搏期间，心肌能量消耗完全用于心肌细胞的代谢，而低温最直接的 作用是降低心肌细胞的能量代谢，据报道,将心肌温度自37C降至11C时，心肌细胞 代谢氧耗量可由10%减少至5 %。期刊之家网论文援助杨老师 Q/微信1760405151 或Q2315126918心血管外科刚刚起步不久，低温技术便开始应用于心血管外科手术 中，现已成为最常用的心肌保护方法之一，方法是间断灌注适量冷停搏液（4C ,同时将 冰屑或冰生理盐水置于心包腔使心脏温度降低。目前,410C的低温是多数心血管外科中停搏液灌注的首选温度。低温对停搏心肌的益处主要有1：降低心肌组织在缺血期间的代谢率和氧耗量，延长心

3、肌缺血耐受时间；抑制心肌细胞在缺血期间 的电机械活动；减缓受损心肌细胞的坏死和凋亡过程；低温条件下允许在心肌停 跳期间间断灌注停搏液，可提供清晰无血的术野，便于术者操作。因此，低温心脏停搏 液作为对心肌的重要保护措施在心血管外科手术中普遍应用，其保护效果已被大量 的实验和临床实践所肯定2。但低温对心肌也有一定副作用：降低体内酶活性，ATP生成减少,导致心肌细胞 内钠、钙积聚；细胞膜脆性增加，损害细胞膜稳定性；低温可使心肌产生挛缩3;损伤冠脉内皮细胞；导致含血停搏液中细胞成分受损、堵塞毛细血管等4。1.2温血停搏技术鉴于低温对心肌的副作用，自上世纪80年代，温心外科（warm heart sur

4、gery技术 逐渐受到人们的关注，越来越多的学者报道了有关温血停搏液的基础研究及临床应 用。温血停搏液使心肌停跳于常温有氧状态下，温血携带和运输氧，心肌细胞在最小 氧需下得到最大的氧供，而且温血缓冲pH值、提供适当的渗透压和代谢底物的功能 也处于最佳状态5,大大缩短了心肌的缺血期，限制了再灌注期，消除了低温的有害反 应。随着研究的深入，人们发现常温灌注在心肌保护中存在诸多缺点：所需管道多, 操作复杂；灌流量大，回心血量多,影响手术术野，同时大量吸引可造成血液有形成 分的破坏：当心肌灌注绝对流量不足时，可造成心肌非人为缺血（unintentional ischemia温血可使中性粒细胞及补体激活

5、，组胺释放增加，外周血管扩张；还可引 发中枢神经系统的损害及高钾血症。1.3冷停搏液与温血停搏液联合应用有人提出温血与冷血联合应用，发挥优势互补、扬长避短的心肌保护及全身各脏器保护的效果，并出现了以三种联合方式：温 血诱导:温血停搏液诱导灌注后，冷晶体或冷血停博液间断灌注；温血复苏：在冷血 停搏液灌注后，主动脉开放前温血灌注： 温冷温”方式:温血诱导与温血复苏联合应 用。Li S等7采用常温含血停跳液诱导灌注，并以低温含血停跳液间断灌注，从临床 效果、心肌生化及形态学检查等方面与单纯低温含血停跳液进行比较，具有明显优越的心肌保护效果。Allen等8回顾性分析567例儿童心脏外科手术，认为温冷温

6、 含血停跳液灌注模式对心肌保护效果最好。期刊之家网论文援助杨老师Q/微信1760405151或 Q23151269182心脏停搏液的种类2.1冷晶体停搏液冷晶体心脏停搏液是以含高浓度钾停搏液灌注心肌，使心脏停搏于舒张期，心肌 电-机械活动静止9。同时冷晶体停搏液要求低温，灌注后使心脏完全处于低温，可降 低心肌组织在缺血期间的代谢率和氧耗量，心肌缺血耐受能力增强。冷晶体停搏液 配置简单、使用方便，间断灌注停搏液，可获得清晰的术野，利于术者操作，心肌保护确 实10。但晶体停搏液不能为心肌提供氧和营养物质，缺乏酸碱平衡的缓冲，易导致 代谢性酸中毒；晶体液不含胶体成分，易导致心肌水肿；高钾可以造成冠状

7、动脉内皮细 胞的损伤。冷晶体停搏液有多种,St. Thomas U亭搏液是St.Thomas液的改良液，目 前在国内应用较广泛。2.2 HTK 液临床应用的组氨酸-色氨酸-酮戊二酸（Histidine-Tryptophan-Ketoglutarate, HTK 停搏液又称Bretschneider液，是一种以细胞内液电解质为基础的心脏停搏液，是依靠低钠微钙的平衡作用使心脏停搏。文献报道，HTK液具有良好的心肌保护效果 11、12。这主要与HTK液中的具有强大酸碱缓冲能力的组氨酸有关。研究13认为:ATP、ADP、AMP是有极性的分子，在酸性环境下，易从细胞膜中穿出，再灌注时 被冲走，致ATP合

8、成前体丢失。而组氨酸能较好地由毛细血管渗透到组织间隙，抑制H +堆积，保持组织pH接近正常水平，既解除对糖酵解的抑制，又能防止核苷丢失，保 证较大的ATP生成速率。a酮戊二酸是三羧酸循环的中间产物，再灌注时可提供更 多的能量。甘露醇和色氨酸可以减轻心肌缺血引起的细胞水肿、清除氧自由基和稳 定细胞膜。HTK液只需一次性灌注即可对长时间缺血心肌获得满意的保护效果，但一次性 灌注的量较大（3040 ml/kg ,易造成血液稀释，术后应注意监测血电解质和适当补钙, 在应用于婴幼儿时，灌注液应尽量吸走或在体外循环结束后进行超滤。 Arslan A等 14对21例冠心病患者使用低剂量 HTK液（1015

9、ml/kg,结果显示对于短时间缺血 的心肌起到较好的保护作用。目前,HTK停搏液在国外已广泛应用，在国内应用也在 逐渐增多。2.3超极化停搏液超极化停搏（Hyper-polarized cardiac arrest是用ATP敏感的K+通道开放剂、 Na+通道阻滞剂等使K+通道在静息电位时开放，细胞内钾溢出，跨膜电位差减小，避 免钙内流，使动作电位不能形成，从而使心肌自然静息于超极化停搏状态。超极化停 搏能减少离子泵启动时对ATP的需求，减少细胞内钙离子，减轻钙超载引起的心肌缺 血再灌注损伤，研究显示15、16,对心功能恢复优于去极化心脏停搏液。王玺胜等17应用含不同浓度的尼可地尔（Nicora

10、ndil超极化心脏停搏液灌注未 成熟兔离体心脏，血流动力学及心肌酶学等结果显示，对未成熟心肌的有明显保护作 用并优于单纯晶体停搏液。Yu T等18对大鼠离体心脏的研究显示，线粒体ATP敏 感的K+通道在吡那地尔（pinacidil超极化停搏液对心肌保护过程中可能起重要作 用。由于此类药物对血管平滑肌 K+通道也有开放作用，因此可扩张冠状血管，改善 心肌血流灌注19;同时也可引起全身组织器官的血管舒张，导致机体血压下降，在临 床应用上受到一定限制，如何筛选出高选择性K+通道仍有待进一步深入研究。2.4冷含血停搏液冷含血停搏液（cold blood cardioplegia是温血和晶体停搏液按4

11、： 1比例混合后 降温至4C配置而成。与单纯晶体停搏液相比，含血停搏液可使心脏停搏于有氧环境 使无氧酵解降低；氧合血停搏液含有葡萄糖等营养物质，能为心肌提供丰富的代谢底 物20;血中蛋白成分具有胶体渗透压，能有效预防心肌水肿，并补充缓冲物质；避免大 量灌注晶体停搏液造成的血液稀释和机体内水超负荷及组织水肿；对缺氧发作的心 脏有保护其收缩及舒张功能。Braathen B等21对80例行主动脉瓣置换的病人使用冷含血心脏停搏液，结果显示，术后血中肌酸激酶同工酶-MB（CK-MB及肌钙蛋白-T（cTnl的水平明显低于冷 晶体停搏液组。Fannelop Tord等22动物实验显示，应用冷血停搏液间断灌注

12、心脏， 在开放升主动脉后心脏收缩功能恢复较好，术后血清心肌肌钙蛋白-T释放少。该技 术已得到了普遍的认可，在临床上广泛应用，并取得良好的心肌保护效果，有逐渐取代 冷晶体停搏液的趋势。但冷血停搏液在低温情况下红细胞功能丧失，灌注时可致冠状动脉微血栓形成，可致心肌局灶性坏死和冠状动脉内皮细胞损伤，并含有炎性介质 和白细胞，加重了心肌损害23。2.5冷自体血停搏液近年来，有学者提出应用自体静脉血经紫外线照射充氧(ultraviolet bloodirradiation and oxyge natio n,UBIO后配置成心脏停搏液。舒义竹、向道康等 24研究 证实,UBIO心脏停搏液能减少心肌酶渗出

13、，增加心肌ATP储备,降低心肌损伤标志物 的水平，具有较好的心肌保护作用。张青等25在婴幼儿心脏手术中于体外循环前自 主动脉抽取动脉血配制成冷自体血心脏停搏液(cold autologous blood cardioplegia研究显示，其可降低心肌细胞氧自由基的产生，对婴幼儿心肌的有良好保护效果。与冷含血停搏液相比，冷自体血停搏液的特点主要有:(1其所用动脉血是在体外 循环前经主动脉抽取的，未与体外循环管道接触，不含有活化的中性粒细胞、炎性因 子、细胞毒素和氧自由基等，从而减轻心肌再灌注损伤26;(2其血液有形成分未被 破坏，红细胞产生的超氧化物歧化酶(SOD、过氧化氢酶等有利于氧自由基的清

14、除；(3 自体冷血停搏液中的胶体缓冲系统、电解质、氧合血红蛋白及氧化代谢底物与停跳 前心肌组织所需一致，更有利于维持心肌细胞内离子的正常分布以及酸碱平衡的稳 定27。沈定荣、孟保英等进一步研究28、29证实,冷自体血心脏停搏液可减轻缺血对 未成熟心肌细胞线粒体的损伤，减少心肌CK-MB与cTnl的释放，提升心肌细胞ATP 含量及ATP酶活性，术后心脏自动复跳率高，正性肌力药物依赖性低，术后心脏功能 恢复快，对婴幼儿未成熟心肌保护效果明显。目前，冷自体动脉血心脏停搏液仅见在 婴幼儿心血管手术中应用，国内外文献中尚未见应用于成人手术的报道。2.6温血停搏液期刊之家网论文援助杨老师 Q/微信1760

15、405151或Q23151269181982年,Rosenkeane提出应用常温(3537C 含血停搏液(warm blood cardioplegia 持续灌注心脏，其理论基础在于心电-机械活动完全停止时心肌能量代谢降低90%,不需再用低温的方式即可使心肌能量消耗明显下降，从而获得满意的心肌保护效果。 研究显示，常温含血停搏液相对于低温停搏液具有一定的心肌保护优势30。Minatoya等31比较了温血停搏液和冷血停搏液的心肌保护效果，发现温血组在术后 的心脏指数明显高于冷血组，所用的正性肌力药物亦明显少于冷血组。Mehlhorn等 32发现在CABG手术中应用温血停跳液灌注，患者术后左心室收

16、缩和舒张功能均 明显优于冷血停跳液灌注。为避免常温或低温含血停跳液各自的不良反应，也有学者提出将停跳液温度控 制在30 C 34 C 左右，即微温含血停跳液（tepid blood cardioplegia。Engelman等33 对130例心血管手术的研究中发现，微温停跳液组患者术后神经精神系统损害程度 及脑CT扫描发现的脑部并发症少于温血组和低温组，他们推荐微温应作为最理想的 体外循环和含血停跳液的灌注温度。但Falcoz等34认为29 C微温血和37 C温血,临床生化指标上无明显差异。3心脏停搏液的添加成分心脏停搏液的添加成分也是当前研究热点之一。在停搏液中加入能量代谢基质，如葡萄糖、三

17、磷酸腺苷、谷氨酸、天门冬氨酸以及磷酸肌酸36等，为心肌缺血期间提供代谢所需能量，能明显地减轻缺血缺氧对心肌所造成的损害。其他如附加保护 血管内皮细胞（如L -精氨酸、抗氧自由基作用（维生素E、超氧化物歧化酶、氧自 由基清除剂37等基质成分,也有一定的保护作用。国内许多学者在停跳液中加入中药成分，如丹参酮、三七总皂甙、杭白菊提取液38等,对防治心肌缺血再灌注损伤也取得一定的效果。期刊之家网论文援助杨老师 Q/微信1760405151或Q2315126918经半个多世纪的不断完善，心脏停搏液的研究虽然取得很大的进展，但目前尚无 一种被世界公认的、最理想的心脏停搏液。因此，探索出更科学、更合理、更安

18、全的心脏停搏液，最大程度地减轻心肌缺血再灌注损伤，仍需广大研究者们继续努力。参考文献1 Mikaeloff P ,Jegaden O ,Montagna P , et al. Is continuous warm retrograde blood cardioplegia completely safe for coronary artery surgeryJ Eur J CardiothoracSurg ,1994 ,8(11 :569-5742 Liakopoulos OJ, Kuhn EW, Choi YH, et al. Myocardial protection in cardiac

19、 surgery patients requiring prolonged aortic cross-clamp times: a single-center evaluation of cli ni cal outcomes compari ng two blood cardioplegicstrategiesJ .Cardiovasc Surg (Tori no 2010;51(6:8959053 Ramzy D, Rao V,Mallidi H, et al. Cardiac allograft preservation using donorshed blood suppleme nt

20、ed with Largi nine J. Heart Lu ng Tran spla nt, 2005, 24 (10:1665-16724 Kava nagh B P, M azer C D, Pano sA , et al. Effect of warm heart surgery on perioperative man ageme nt of patie nts un der go ing urge nt cardiac surgery J . J Cardiothorac Vasc A nesth, 1992, 6(2 : 1275 Cozal Y,Gla ntz I.Normot

21、hormic continu ous blood cardioplegia improves electrophysiologic recovery after ope n heartsurgeryJ.A nesthesiology,1996,84(6:1298-13066 Pon celet AJ;va n Stee nberghe M;Mo ni otte S; Cardiac and n eurological assessme nt of no rmothermia/warm blood cardioplegia vs hypothermia/cold crystalloid card

22、ioplegia in pediatric cardiac surgery: in sight from a prospective ran domized trial J.Eur J Cardiothorac Surg.2011,40(6:1384-13907 Li S, Long C, Chang Q , et al. Myocardial protection of warm blood cardioplegic in duct ion duri ng cardiopul monary bypassJ. J Extra Corpor Tech nol, 2001,33 (2 : 1061

23、108 Allen B S, Barth MJ , llbawi M N. Pediatric myocardial protection: an overviewJ. Semin Thorac Cardiovasc Surg, 2001, 13(1 : 56-729 龙村.体外循环学M .北京:人民军医出版社，2004: 478248010 陈长春,姬尚义，计乐群，等.晶体心脏停搏液优于血液心脏停搏液对风湿性心 脏病患者的心肌保护J.中国心血管杂志,2007 ,2(12 1:9 - 1211 Scrascia G,Guida P,Rotunno C, et al. Myocardial pr

24、otection during aortic surgery: comparis on betwee n Bretsch neider-HTK and cold blood cardioplegiaJ. Perfusion, 2011,26 (5 : 427-43312 Viana FF,Shi WY,Hayward PA,et al. Custodiol versus blood cardioplegia in complex cardiac operati ons: an Australia n experie nceJ.Eur J Cardiothorac Surg.2012VN:1-6

25、13 Fan GC, Gregory KN, Zhao W, et al. Regulation of myocardial function by histidine rich calcium binding proteinJ. Am J Physiol Heart Cire Physiol, 2004, 287 (4 :1705-171114 Arslan A, Sezgin A, Guhekin B, et al. Low-dose histidine- tryptophanketoglutarate soluti on for myocardial protecti on J. Tra

26、n spla nt Proc,2005, 37 (7 : 3219322215 Chi nnan NK,Puri GD,Thi ngnam SK;Myocardial protectio n by nicora ndilduri ng ope n-heart surgery un der cardiopul monary bypass.J.Eur JAn aesthesiol.2007,24(1 :26-3216 Yamamoto S,Yamada T,Kotake Y, et al;Cardioprotective effects of ni cora ndil in patie nts u

27、n dergo ing on- pump coronary artery bypass surgery J .Cardiothorac Vasc An esth.2008,22(4:548-55317 王玺胜,汪发久，季强等.Nicorandil超极化心脏停搏液对未成熟兔心肌的保 护作用J.同济大学学报(医学版,2010,32(2:32-3718 Yu T,Fu XY,Liu XK, et al.Protective effects of pinacidil hyperpolarizing cardioplegia on myocardial ischemia reperfusi on inj

28、ury by mitoch on drial KATP cha nn els J.Chin Med J (Engl.2011,124(24:4205-421019 Tajima M,lshizuka N,Saitoh K,et al.Nicorandil enhances the effect ofen dothelial n itric oxide un der hypoxia- reoxyge nati on: role of the KATPcha nn elJ.Eur J Pharmacol.2008,579N1-3 :86-9220 LevyAP,Levy JE, Kalet Lit

29、ma n S, et al. Haptoglob in geno type is a determ inant of iron, lipid peroxidation and macrophage accumulation in the atherosclerotic plaque J .Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2007,27(1:134-140.21 Braathe n B;T onn esse n T ;Cold blood cardioplegia reduces the in crease in cardiac en zyme levels com

30、pared with cold crystalloid cardioplegia in patie nts un dergo ing aortic valve replaceme nt for isolated aortic ste no sis J .Thorac Cardiovasc Surg.2010,139(4 :874-88022 Fann elop T,Dahle GO,Salmi nen PR, et al.Multidose cold oxyge nated blood is superior to a si ngle dose of Bretsch neider HTK-ca

31、rdioplegia in the pig J.A nn Thorac Surg.2009,87(4:1205-121323 Hachida M, Nonoyama M, Bonkohara Y, et a l. Clinical assessment of prolon ged myocardial preservati on for patie nts with a severely dilated heartJ .Ann Thorac Surg, 1997, 64: 56 -5924 舒义竹，向道康，涂丽萍等.紫外线照射充氧自体血灌注对体外循环心肌的保 护作用J .山东医药,2009,

32、49 (39 : 64-6525 张青，王涛，孟保英等自体冷血停跳液保护未成熟心肌的价值J 中国心血管病研究,2009, 7 (4 : 268-27026 Hoffma n JW, Gilbert TB, Poston RS, et al. Myocardial reperfusion injury: etiology, mecha nisms, and therapiesJ. Extra Corpor Tech nol,2004,36(4:391-41127 张青，孟保英,彭乐等.自体冷血停跳液对未成熟心肌保护机制的研究J临床 心血管病杂志,2009,25(4:269-27128 沈定荣、王

33、涛、张青等，自体冷血心脏停搏液对未成熟心肌细胞ATP及三磷酸腺苷酶的影响J医学信息，2010,23(7:16-1729 孟保英,王涛,沈定荣，等.自体冷血心脏停搏液婴儿体外循环心脏直视手术1050例J.中国当代医药,2010,17(19:11-1330 Dar Ml. Cold crystalloid versus warm blood cardioplegia for coronary artery bypass surgery. Ann Thorac Cardiovasc Surg.J. 2005 ;11(6:382-38531 Minatoya K, Okabayashi H, Shim