胰岛素促泌剂小结

1、文档促胰岛素分泌剂 其作用机制是促进内源性胰岛素分泌增加，从而降低血糖。 主要包括： 磺酰脲类、非磺酰脲类促胰岛素分泌剂、肠促胰岛素、二肽基肽酶 4 抑制剂 等。一. 磺酰脲类磺酰脲类药物适用于饮食和运动仍不能获得良好控制的 2 型糖尿病，尤其是 空腹血糖较高者，以及体重较轻或正常者。本类药物能选择性作用于胰岛B细胞，促进胰岛素分泌。 还能增强外源性胰岛素的降血糖作用， 加强胰岛素的受体后作 用，而糖耐量的改善可导致血浆胰岛素的浓度降低， 其结果将使胰岛素受体数目 增加进而导致胰岛素的敏感性增高。 副作用中低血糖症最常见也最危险， 有体重 增加的可能。消化道反应、皮肤过敏反应、血细胞减少、神经

2、系统反应较少见。磺酰脲类现已发展到第三代。第一代有甲苯磺丁脲(Tolbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、醋酸己脲(Acetohexamide等。其中醋酸己脲有促进肾排泄尿酸 作用，适用于糖尿病伴有痛风的患者。第二代有：格列苯脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐持(gliclazide)、格列波脲(glizbornuride)和格列喹酮 (gliquido ne)。第二代较第一代作用强、不良反应小且症状轻微，其降糖作用维持 时间达24h。但这种长时间的降糖作用极有可能导致低血糖。其中格列苯脲易发 生低血糖反应， 应从小剂量开始使用。

3、格列喹酮适用于轻、 中度肾功能减退的糖 尿病患者。 格列齐持既可治疗糖尿病代谢紊乱， 又可防止血管病变， 改善视网膜 病变和肾功能，适用于伴有肥胖 症者 或血 管病变 的糖 尿 病患者 3 。第 三代 磺酰 脲类 药物 以格 列 美脲 (glimepiride) 为代表。使用方便，只需每天口服一次 4,5。它克服了前两代的缺点，作用维持时间较长(810h)，与受体结合及离解的 速度快，导致低血糖的可能性减小。二. 非磺酰脲类促胰岛素分泌剂本类药物与胰岛B细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性 结合，使钾通道关闭，B细胞去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分 泌，对功能受损

4、的胰岛细胞能起到保护作用。 其餐后降血糖作用较快。 本类药物 有瑞格列奈(Repaglinide)、那格列奈(Nateglinide)等。副作用中低血糖症较 常见，但反应通常较轻微，通过给予碳水化合物较易纠正。若较严重，可输入葡 萄糖。三. 肠促胰岛素近年来对肠促胰岛素及其类似物(Glucagon-like peptide, GLP-1)相关研究 为 DM 治疗开辟了一片新天地。它能增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制胰高 血糖素不适当地升高, 减缓胃排空 。且只在血糖水平较高的时候才刺激胰岛素的 分泌，并恢复2型糖尿病患者丧失的l相胰岛素分泌反应，因此出现低血糖不良 反应的几率极低。被称为 “智

5、能化的降糖药 ”。无论是 1 型还是 2 型糖尿病患者, 随着糖尿病病情从代偿期、适应期到失代偿期的发生发展，B细胞数量也从代偿性增强、临界状态、不断减退发展到严重减退。 1 型糖尿病患者可能出现 99%的 B细胞缺失，2型糖尿病患者的B细胞缺失率也能达65%。目前，在临床研究6,7 中已经证实GLP-1对B细胞有直接影响，它可以增加B细胞数量，增强B细胞功能，增加B细胞葡萄糖敏感性，增强其分泌能力，降低胰岛素原/胰岛素比率， 并增加1相胰岛素分泌等。肠促胰素GLP-1已经成为最有潜力的一种直接保护B细胞功能并增加 B细胞数量的药物。它包括艾塞那肽(Exenatide)、利拉鲁肽( Lirag

6、lutide )、 Taspoglutide 、 Albiglutide 等。1、肠促胰岛素及其类似物肠促胰岛素是肠道激素，其中最有特点的两个是葡萄糖依赖的 GIP和GLP-1。 肠促胰岛素能通过许多途径和机制增加摄食后的血浆胰岛素， 这种作用称为肠促 胰岛素效应。 口服(非经静脉内给予 ) 葡萄糖后可使胰岛素分泌增加， 这部分可占 到胰岛素分泌总量的 80。胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)是重要的肠促胰岛素成员之一，它是由 30个氨 基酸组成的多肽，主要由末端空肠、回肠和结肠L细胞分泌，是胰高血糖素原(pro glucagon, PG)基因翻译后加工的产物。在葡萄糖刺激下由肠段L细胞分泌的

7、PG被裂解为肠高糖素相关胰多肽 ( glicentin related pancreatic polypeptide， GRPP: PG 130)和胃泌酸调节素(oxyntomodulin:PG 3369)，同时产生等分子的GLP-1 (PG72108)、GLP-2( PG 126158)和插入肽-2 (IP-2)。其中无活性的 GLP-1 (137)即PG72108进一步水解切除6个氨基酸后产生具有生物活性的 GLP-1(737)，其中一部分分子C端的一个氨基酸被分解，余端被酰胺化为具有 生物活性的GLP-1 (736)酰胺，是GLP-1主要的天然肽，占80%。目前已经克 隆出人类GLP-1

8、受体的反转录DNA，并从毒蜥蜴毒液中提取出该受体的兴奋剂 exendin-4和抑制剂exendin (939)酰胺。天然的GLP-1在体内迅速被DPP-lV降解， 半衰期不足 2分钟，因而其作为治疗药物的临床应用价值十分有限。GIP是由42个氨基酸组成，存在于含153个氨基酸前体的编码内部，由十二指 肠和空肠上段的肠内分泌K细胞分泌。GLP-1和GIP均属于胰升糖素肽家族，分别 来自于编码GLP-1和GIP的胰升糖素原和GIP原基因的表达，虽然十二指肠和空肠 上段也存在产GLP1的L细胞，但大部分GLP1是由远段肠道如回肠和结肠中的L细胞合的。循环中GLP1有GLP1(7-37)和GLP1(7

9、-36)两种形式，它们仅有一个氨 基酸不同,约80%循环活性GLP1是GLP1(7-36)酰胺。对GIP和GLP1释放最有效的 刺激物是混合食物或富含脂肪和碳水化合物的食物。 在体内广泛表达的氨基多肽 酶二肽基肽酶 IV (Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor,DPP-4 抑制剂) 的作用下, GIP 和 GLP-1 从2号位上丙氨酸处裂解而失活。GLP-1和GIP均可在2位(丙氨酸)被普遍存在的二肽基肽酶(DPP)一 IV裂解，而 且均可在分泌后被DPP-IV迅速降解。实际上GLP-1在离开肠道前已被降解，因为 DPP-IV分子的分泌锚定在 黏膜毛细血管的内皮细胞

10、内腔表面。GIP则较少受 DPP-IV影响，离开肠道时未被降解。2、肠促胰岛素生理功能2.1 GLP-1 的生理功能主要有以下几方面 :(1)对胰岛的作用。正常生理状态下，进餐后血浆中的胰岛素分泌迅速增 加，而胰高血糖素水平则应迅速下降， 两种激素相互协调以完成餐后高血糖的控 制。但在 2型糖尿病患者中，不光餐后胰岛素分泌不足或延迟，更重要的是餐后 胰高血糖素水平不但没有降低反而更高。 补充外源性胰岛素在一定程度上可以弥 补胰岛素分泌上的缺陷， 但餐后的高胰高血糖素水平是目前使用的降糖药物无法 纠正的。 因此可以说目前所使用的降糖药物无法从根本上纠正2型糖尿病的这一病理生理特点。GLP-1却在

11、这方面却有其独特的作用。GLP-1具有葡萄糖依赖性 促胰岛素、抑制胰高血糖素分泌作用： GLP-1 在胰岛细胞上有特异性受体，当 GLP-1与受体结合后，通过一系列的信号传导使葡萄糖信号转导途径中一些起关 键作用的蛋白质磷酸化而促使胰岛素分泌， 更重要的是这一作用是葡萄糖依赖性 的，血糖愈高，作用愈强，血糖下降到一定程度时其作用消失。这一特点既可以降低餐后的高血糖，又可避免引起严重的低血糖GLP-1不仅促进胰岛素的分泌， 还作用于胰岛素生物合成、基因转录的各个过程中。另外 GLP-1 还能上调与胰 岛素分泌相关的基因表达，如葡萄糖激酶、葡萄糖转运子-2基因等。GLP-1另一 个重要作用是抑制胰

12、高血糖素（glucagon）分泌，尽管目前对其具体调节机理尚不 清楚，但这已被大量试验所证实。与目前所使用的降糖药物相比，GLP-1 不仅在一定程度上弥补了 2 型糖尿病患者餐后胰岛素分泌的不足或延迟， 更是纠正了餐 后的高胰高血糖素水平， 从而使血糖控制能够更好地符合正常生理特点。 研究还 发现，GLP-1能够刺激大鼠胰岛D细胞和胰岛细胞培养物分泌生长抑素。而目前 最为引人关注的是 GLP-1 还具有促进胰岛细胞增殖、新生及抑制其凋亡的 作用， 因为这一作用的发现将有可能逆转 2型糖尿病的进程，这更是目前使用的降糖药 物所不具备的功能。（2）抑制胃动力和胃酸分泌。GLP-1通过迷走神经的介导

13、，刺激传入受体、 抑制传出交感神经活性， 抑制胃动力和胃酸分泌， 延迟胃排空， 并可阻滞肠道平 滑肌活性，减少肠道运输，抑制食物的酶性分解，从而减少对营养的吸收利用， 降低血糖浓度。（ 3）增加饱腹感，抑制食欲。研究发现在正常人体中注入略超生理剂量的GLP-1 能够显著提高研究对象的饱食感，减少其对食物的摄取。在有饱感调节 作用的下丘脑核团中发现存在GLP-IRs脑中的GLP-1可能影响进食行为。大鼠脑 室输注GLP-1后可减少其短期摄食和餐次，而当使用 GLP-1拮抗剂后则作用相反。 在健康、糖尿病或肥胖的人类研究中，夕卜周给GLP-1F激动剂通过增强饱感和减少 摄食也显示出降低体重的作用。

14、（4）对心血管的效应。近期还有研究发现， GLP-1 改善了合并冠脉病变的 2 型糖尿病患者的血管内皮功能。动物实验中发现，GLP-1能舒张大鼠股动脉环，这种作用呈剂量依赖性，且不依赖血管内皮和一氧化氮 2 。 GLP-1 的这种独立 于代谢控制的血管调节功能无疑为 2 型糖尿病大血管病变的防治展现了一个美 好的前景。GLP-1F在心脏也有表达。故有研究报道GLP-1F除，小鼠的左室收缩力 和舒张功能受损，GLP-1可改善心功能不全的模型狗的心功能， 提示GLP-何能调 节心输出量。GLP-1也能缩小心肌缺血动物模型的梗塞面积，提示其可能有心脏 保护作用。（5）对神经系统的影响。During等

15、3对脑室内注入GLP-1的小鼠研究发现， GLP-1 能够提高小鼠的认知能力，并表现出了对神经元的保护作用。（6） GLP-1具有除胰腺内分泌和胃以外的额外降糖作用。在肝脏，GLP-1可 抑制肝糖生成，增加脂肪和肌肉摄取葡萄糖，但作用较弱。2.2 GIP 作用模式GIP能抑制胃酸分泌，该作用主要在超生理剂量下发挥。对狗和啮齿动物的 研究发现,GIP有强烈的葡萄糖依赖性的胰岛素刺激作用。GIP还在脂肪细胞中调节脂肪代谢，包括刺激脂蛋白酯酶活性、脂肪酸合并和合成。与GLP1作用不同的是，GIP不能抑制胰高血糖素分泌和胃排空。对胰岛B细胞株的研究发现,GIP 可以促进B细胞增生和存活。3 GLP-1

16、 类似物GLP-1类似物在生理状态下由于GLP-1能被二肽基肽酶IV（DPP - IV）迅速 降解，DPP -IV将GLP-1从N端第2位丙氨酸处水解掉2个氨基酸，使其转变为 无活性的GLP-1 （936）酰胺和GLP-1 （937），所以其半衰期仅有短短的几分钟， 这极大地限制了 GLP-1在临床上的应用。因此如何延长 GLP-1的生理作用时间而 又不影响其生理功能成为临床研究的热点,如对GLP-1类似物的研究。GLP-1类 似物或是通过对GLP-1结构的改造，或是与GLP-1具有结构上的同源性，因此克 服了 DPP-IV的降解，延长了其半衰期时间。尽管存在结构上的差异，但GLP-1类 似物

17、具有与天然GLP-1同样的生理功能。在血糖调节方面 GLP-1类似物同样能够 呈葡萄糖依赖性的促进胰岛素分泌、 抑制胰高糖素分泌， 延缓胃排空， 抑制食欲 和摄食等。大量的临床试验已初步证实了 GLP-1类似物除能够良好地控制血糖外 （降低HbA1C ），还能够减轻患者的体重，甚至在一定程度上改善胰岛的功能， 目前已经在动物模型中证实GLP-1及其类似物有促进胰岛细胞增殖、新生及抗胰 岛细胞凋亡的功能。3.1 艾塞那肽（Byetta ， Exenatide,礼来）礼来公司研发的Exenatide目前已获美国FDA批准用于二甲双胍、磺脲类药物 不能理想控制血糖的 2型糖尿病患者的治疗。 Exen

18、atide 是人工合成的 exendin-4， 后者最初由毒蜥蜴唾液中分离得到。 exendin - 4 含有39 个氨基酸，具有 53%的氨基酸序列与人类GLP-1 致。Exenatide是exendin-4的人工合成品，循环半衰期 为6090分钟，皮下注射2h达到血药峰浓度，其半衰期约2.4h ,血浆浓度可维持 46小时，主要通过肾脏代谢。规格：1ml, 250ug,初始剂量5ug,用法为一天 两次，皮下注射，分別在早餐和晚餐前1小時进行。维持剂量10ug, 日两次。目前推荐exenatide的剂量使用方法是：第1个月皮下注射5ug， bid，之后10ug， bid。其主要副作用是轻中度的

19、恶心，主要发生在使用的初期。Heind8等将Exenatide用于二甲双胍和磺脲类药物控制血糖不理想的2型糖尿病患者，与甘精胰岛素（Glargine）进行比较，发现总体血糖控制相当，Glargine 主要降低空腹血糖，而Exenatide控制餐后血糖良好，夜间低血糖发生率低，且进 行性减轻患者体重。Bunek等的研究也证实了 Exenatide可逐步恢复&细胞功能。 Davidson等9,10的临床研究证实Exenatide不但能良好的控制2型DM患者的血糖， 而且能显著减轻DM患者的体重和降低心血管病的风险。主要不良反应为轻微或 中度消化道副作用，包括胃酸过高、嗳气、腹泻、胃灼热、消化不良、

20、恶心和呕 吐等，无严重的低血糖反应 11。至于发生胰腺炎的不良反应已被证实与本药品无 确实相关性12。Exenatide与磺脲类药物合用时，应该将磺脲类药物的剂量减少30%50%，减少低血糖发生的危险。Exe natide已经成为二甲双胍和磺脲类药物 控制不理想的 2型糖尿病患者最佳选择之一。3.2利拉鲁肽（Liraglutide ,Victoza,诺和力）利拉鲁肽是通过对人体内天然 GLP-1分子作了一定改变后获得的GLP-1类似 物，它在天然GLP-1分子结构上更换了一个氨基酸（第34位的赖氨酸改为精氨酸）, 并在26位增加了一个16碳棕榈酰侧链，与天然GLP-1高度同源。正是由于这个脂

21、肪酸侧链的存在，它通过与白蛋白结合而抵抗DPP-IV分解，增加代谢稳定性， 延长半衰期至12-14小时，只需每日注射 1次。作为新一代降血糖药物，降血糖效 果和耐受性良好，不良反应少。但目前研究显示其主要降低空腹及 24 h 内整体 血糖水平，对餐后血糖的调节相对较弱。同样 liraglutide 主要的副作用也是恶心 反应。规格： 3毫升:18毫克（预填充注射笔），每日皮下注射一次，可在任意时间注射，无需根据进餐时间给药。利拉鲁肽的起始剂量为每天 0. 6mg，至少1周后，剂量应增加至1.2mg。预计一些患者在将剂量从l.2mg增加至1.8mg时可以获益，根据临床应答情况，为了进一步改善降糖

22、效果，在至少一 周后可将剂量增加至1. 8mg。推荐每日剂量不超过 1. 8mg。本品可用于与 二甲双胍联合治疗，而无需改变二甲双胍的剂量。本品可用于与磺脲类药物联合治疗。当本品与磺脲类药物联用时，应当考虑减少磺脲类药物的剂 量以降低低血糖的风险。321对胰岛侄田胞的影响。据Mari14研究显示，利拉鲁肽能使胰岛 隹田胞数量显著增加，其中 隹田胞凋亡 数量明显减少。这可能因为利拉鲁肽诱导 傍田胞增殖，并且抑制白介素1( IL-1 诱导的侄田胞凋亡，从而延缓糖尿病的不断进展。利拉鲁肽的川期临床试验研究 结果15显示利拉鲁肽治疗组侄田胞功能显著改善。3.2.2 降低体重利拉鲁肽降低体重的作用在多项

23、研究中得到证实 15,16。对 LEAD 1-3 研究中 不同体质指数 (BMI) 患者体重变化情况进行分析显示，利拉鲁肽联合口服降糖治 疗可显著减轻 2 型糖尿病患者体重。而且随着患者 BMI 的升高，利拉鲁肽降低 体重的作用越明显，尤其是对于高 BMI( 35 kg/m2)的患者，降低体重作用最明 显。对于其机制的探讨， CT 扫描及双能 X 线吸收法 (DEXA) 检测结果提示，体 脂减少是主要原因 14,17,18。3.2.3 降低收缩压LEAD 研究中 14,19，研究者也观察了利拉鲁肽对血压的影响。对 3项为期 26 周的研究受试人群的观察显示，利拉鲁肽治疗 (单用或与其他药物联用

24、 )可使2型 糖尿病患者的收缩压平均降低2.74.5 mmHg。已知血压每降低5.6mmHg，心血管 疾病死亡危险降低 18%，故利拉鲁肽的降压作用也颇具临床价值。4、T2DM中的肠促胰岛素效应在非糖尿病患者， 无论摄入多少葡萄糖， 肠促胰岛素效应都能保证血糖水平 稳定在生理水平。然而，在T2DM&者中，肠促胰岛素效应明显降低或甚至丧失。 肠促胰岛素效应的这种变化提示机体对吸收的碳水化合物的胰岛素反应性下降 从而导致血糖水平升高。研究提示 T2DM&者的肠促胰岛素效应降低是 由于GLP-1 分泌减少以及机体对GIP和GLF一 1的反应均减弱所致，这些作用是T2D啲结果而 不是原因。Drucke

25、r等发现虽然糖尿病患者GIP分泌正常，但其促胰岛素分泌效应 存在缺陷，因此不适于药物研发。而糖尿病患者 GLP-1分泌减少，但其促胰岛素 分泌效应仍然存在。因此近年来肠促胰岛素激素 (尤其是GLP-1)的多重有益糖调 节作用和重要的治疗潜力使研究者很感兴趣。5、外源性GLP-1在T2DM中的治疗潜力发现T2D啲肠促胰岛素效应下降就会想到使用外源性肠促胰岛素。外源性GLP-1可能使葡萄糖介导的胰岛素分泌正常化，但外源性 GIP却不能保持促胰岛 素分泌作用，所以主要治疗靶点是GLP-1。实际上，Nauck等发现血糖控制差的T2DM 患者静脉输注 GLP-l(7 36氨基)后胰岛素分泌增加而胰升糖素

26、分泌减少，故 FPG 水平正常。为评价GLP-1在临床糖尿病治疗中的潜力，对控制差的 T2D患者皮下 给予6周GLP-1进行了疗效观察，发现空腹和平均血浆葡萄糖水平都明显下降，HbA c降低了 1.3%，抑制了胃排空，体重下降，胰岛素敏感性改善，B细胞分泌增强。 GLP-1输注无明显副作用。GLP-1给药后血糖改善可能是正常B细胞功能恢复的结果。实际上，体外研究 报告有葡萄糖抵抗的B细胞用GLP-1处理后变得“有葡萄糖反应性”，GLP-1具有 促进胰岛素原基因表达、胰岛素原生物合成、 B细胞增殖、B细胞再生、B细胞凋 亡的作用。静脉GLP-1显著改善血糖证明其对T2D啲治疗有明显潜力，但存在一

27、些药理 学障碍阻止了天然GLP-1的治疗应用。然而，天然的GLP-1在体内迅速被DPP-IV 降解，半衰期不足 2分钟，因而其作为治疗药物的临床应用价值十分有限。 此外， 肠促胰岛素的本质是肽， 具有不稳定性， 因此任何肠促胰岛素类似物不能口服给 药。长期以来，研究者们致力于研发能够克服这些问题的药物， 并最终取得成功。 目前主要基于肠促胰岛素效应的治疗手段包括DPP-IV抑制剂和稳定的不被DPP-IV降解的GLP-1类似物。5.二肽基肽酶 4 抑制剂 (Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor,DPP-4 抑制剂 )5.1 结构人类DPP-W ( DPP-W)的单链由

28、766个氨基酸组成，分为3个区域：胞质区 (126)、跨膜区 ( 7228) 、胞外部分 (292766) 。其中胞外部分又可分为高度糖基化 区 (292323) 、半胱氨酸富集区 (3242551)和催化区 ( 5522766) ；从空间结构上看， 胞外部分有2个主要的结构域：螺旋(562497)和催化结构域(5082766)。DPP-W通过氨基端的高度糖基化区和半胱氨酸富集区形成的疏水性螺旋与膜结合，羧基端的丝氨酸蛋白酶区域与/水解酶同源。通常DPP-W的活性形式为同型二聚体。 此外，DPP-W还以可溶性的形式存在，使其进出细胞成为可能。5.2分布及功能DPP-W属氨基肽酶，它不仅存在于血

29、浆中，还广泛存在于肾脏、小肠、胆 管、肝、胰腺、前列腺的上皮细胞、血管的内皮细胞、皮肤、关节液、乳腺的成 纤维细胞，脑脊液接触的细胞，免疫细胞亚群 (如T细胞、B细胞、自然杀伤细 胞和巨噬细胞)中。DPP-W可以迅速且特异性地裂解肽链N -末端第二位的脯氨 酸或丙氨酸残基。其作用底物包括：胰高血糖素样肽-1(GLP-17 - 36 )、抑胃肽(GIP1 -42 )、神经肽(NPY)、丫丫肽(PYY)以及胰多肽家族(PP-family)等。这些物质的共 同特点就是N-末端第二位的氨基酸残基或者是脯氨酸，或者是丙氨酸残基。DPP- W与完整的GLP-1和GIP反应切断N-末端2个氨基酸残基后，产生

30、相应形式的 GLP-19 - 36和GIP3-42，使其失活，从而影响GLP-1和GIP相关的血糖调节等生理 反应。此外，DPP-W在神经肽代谢、T细胞活化、癌细胞与内皮的附着、角质细胞 内DNA的合成抑制以及HIV进入淋巴细胞中也起着重要的作用。5.3 DPP- W抑制剂及其作用机制一般认为，DPP-IV抑制剂通过抑制DPP-IV的活性，导致胰高血糖素样肽-1 和葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)的水平及活性增高，进而调节血糖等指标， 达到治疗糖尿病的目的。GLP-1和GIP分别由胃黏膜L细胞及K细胞合成，在人或 动物进食后分泌，二者对体内代谢进行一系列的调节。 正常人用餐10min内，这2

31、种物质就会分泌入血，而2型糖尿病患者的GLP-1和GIP分泌量减少，半衰期明显 缩短，导致血糖调节失衡。目前已知 GLP-1的功能有：促进葡萄糖依赖的胰岛素 分泌，加速机体组织对葡萄糖的摄取；增强胰岛素的敏感性；抑制餐后胰高血糖 素的分泌，进而抑制糖异生作用；抑制食欲；延缓胃的排空。在对DM患者体重改变方面呈中性作用。值得一提的是，GLP-1的促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌作用具有血糖依赖性，当血糖恢复正常水平时，GLP-1的作用减轻，因此DPP-W抑制剂不会产生低血糖不良反应。此外，动物研究表明，GLP-1还能提高胰岛细胞功能和增加细胞体积。本类药品使用方便，每天一次，口服。不良反应较轻，

32、最主要的不良反应有鼻塞或流涕、咽喉痛、头痛、腹泻和关节痛等，且 不会引起胰腺炎的发病率增高。主要包括西他列汀(Sitagliptin)、沙格列汀(Saxaglipti n)等。5.4 DPP-W抑制剂的药理作用机制541 抑制9 DPP- IVDPP-W在哺乳动物组织中高表达，在血浆，肝肾、小肠、胆管、胰腺、前 列腺的上皮细胞，血管内皮细胞，皮肤、关节、乳腺的成纤维细胞，以及免疫细 胞中广泛存在。其作用底物是具有肽链N-末端第2位的脯氨酸或丙氨酸残基的胰 高血糖素样肽-1 (GLP-1)、胰岛素释放肽(GIP)、神经肽(NPY)、丫丫肽(PYY)、胰 多肽家族(PP-family)等，DPP-

33、V与完整的GLP-1、GIP反应并切断脯氨酸或丙 氨酸残基后，使GLP-1失去活性，使之不能控制血糖。而 DPP-V抑制剂则通过 抑制DPP-V，减少GLP-1和GIP的失活，促使血浆中GLP-1和GIP水平及活性增 高，促进胰岛素释放，从而调节血糖。5.4.2降低糖化血红蛋白DPP-V抑制剂对血糖和糖化血红蛋白(HbAlc)的调节作用在动物实验和临 床研究中得到证实。5.4.3调节血脂2型糖尿病发生胰岛素抵抗，使人体组织对胰岛素的敏感性下降， 乳糜微粒和 极低密度脂蛋白的分解速度减慢， 胆固醇、甘油三酯等在胰腺沉积，胰岛素分泌 减少。5.4.4加快B细胞增殖动物实验表明DPP-V抑制剂通过抑

34、制DPP-V减少GLP- 1和GIP的失活，可 加快胰岛细胞的增殖，减少细胞的凋亡，而增加数量。5.5 DPP-V抑制剂的临床应用5.5.1 sitaglipti n(Janu via，默克)该制剂对DPP-V酶具有持续选择性抑制作用，能够通过影响胰腺中的B细胞和a细胞来调节葡萄糖水平，但和胰腺炎的发生无相关性。只有当B细胞出现 功能障碍而引起胰岛素水平降低或者当 a细胞和B细胞发生功能障碍，令肝糖产 生无节制增加时，才会通过抑制二肽基肽酶起作用。它的主要特点 21有：1、呈葡萄糖依赖性发挥降糖作用， 基本没有引起低血糖的风险； 2、西格列汀 不增加 体重 ；3、适用于肾功能不全患者，没有引起

35、乳酸中毒的风险；4、每日一次口服即可有效控制血糖，用药简便。Allen等报道长期接受胰岛素增敏剂单一治疗(30mg或40 mg匹格列酮或者4 mg或8 mg罗格列酮)而血糖控制不良(7.0% HbA1 c 10.5% )的565例2型 糖尿病患者，随机联合saxagliptin 2.5 mg、5 mg/d治疗，HbAlc、空腹血糖、餐 后血糖均有明显下降 ( 0. 0001) 。因此， 2 型糖尿病单一胰岛素增敏剂血糖控 制不良者，联合 saxaglip tin 应用可使血糖获得良好的控制，而且不增加低血糖 风险。另有研究证明， 2 型糖尿病在接受中间剂量磺脲类药物治疗期间，联合 Saxagl

36、ipti n剂同样可以获得良好的血糖控制，具有良好的安全性与耐受性，低血 糖风险无明显增加。4.5.2 vildagliptin (Galvus,诺华)具有选择性DPP-W抑制剂，通过增强肠促胰岛素的生理效应来增加和细胞 对葡萄糖的反应性。 其主要作用机制如： (1)改善餐后脂质动员和氧化过程 , 增强 内源性GLP-1作用。 抑制胰高血糖素样肽GIP或GLP-1的降解，提高营养物 质刺激的胰高血糖素血浆浓度。(3)改善糖刺激后的胰岛素分泌效应，降低餐后血糖。 (4)改善2 型糖尿病患者胰岛细胞的葡萄糖传感。在高剂量胰岛素单一治 疗的 2 型糖尿病患者中，联合 Vildagliptin 可显著

37、改善血糖控制，减少低血糖发 生频率及严重程度。 Vildagliptin 副作用相对于其他口服降糖药为少。 研究表明， 在肾功能正常或轻、中度肾损害患者中，单一 Vildagliptin 治疗者，任何不良事 件发生率与罗格列酮、 吡格列酮或安慰剂基本接近， 但明显低于二甲双胍治疗组。 心、脑血管事件发生率分别为 0.7%和0.6%，均低于安慰剂组 (1.3% ) ，因此认为 vildagliptin 具有较高安全性和耐受性。4.5.3沙格列汀沙格列汀临床研究22证实了其降低HbA1c、空腹血糖(FPG)、餐后血糖(PPG) 水平及良好的耐受性和安全性作用。对于初治患者，无论是7%c HbA1c

38、 10%,还是10% HbA1c 12%,沙格列汀每日1次单药治疗均有显著的血糖控制作用， 安全性和耐受性良好。 沙格列汀单药可有效控制血糖， 与二甲双胍或磺脲类联合 治疗可更早、 更有效地控制血糖， 提高患者血糖达标率， 同时安全性和耐受性良 好。沙格列汀降低HbAlc的作用在各年龄、性别、种族、BMI、地理分布和糖 尿病病程的患者中均一致，适用于大多数 2型糖尿病患者。参考文献1 Eeg-Olofss on K, Cederholm J, Nilss on P M, et al. Risk of cardiovascular disease and mortality in overwei

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