必须必须关注31个单抗药物

1、必须关注的 31 个单抗药物单抗即单抗隆抗体（ Monoclonal antibody ， Mab ），自 1986 年第一个单抗产品问世以来，全球已近有 80 个单抗上 市。截止目前单抗已经发展到了四代，第一代为鼠源单抗 （ momab ），第二代为人鼠嵌合型单抗（ ximab ），第三代为 人源化单抗（ zumab ），第四代为全人源化单抗 （ mumab ）。人源化单抗的优势在于可以克服人抗鼠抗体反 应，可避免单抗分子被免疫系统当作异源蛋白而被快速清 除，提高单抗分子的生物学活性。 （图片来自网络）尽管产品不多，然而尚在市场活跃的四 十余个单抗却撑起全球近 1000 亿美金的市场，而且单

2、抗的 用药市场增长速度远高于同行业的其它水平。优良的疗 效，庞大的市场以及超高的附加值，催生出大量开发单抗 产品的公司，近年来全球单抗行业的发展速度已经显著加 快。 2017 年美国和欧洲首次获批的单抗首次达到 2 位数水 平， 2018 年上市的单抗有望进一步达到新高。 2017 年 12 月 1 日，已经有 9 个单抗产品处在 FDA/EMA 的审评之中， 有 12 个产品已经拿到或即将拿到关键性临床的数据，它们 有望在 2018 年内提交上市申请。除此之外，还有近 20 个 单抗产品已经处在临床末期阶段，在不远的未来，必定是 单抗产品“百舸争流”的时代。2017 欧美批准的单抗回顾截止

3、2017 年 12 月 1 日，有 10 个单抗药物在美国和欧洲获 得首次批准，除 brodalumab 已经于 2016 年获得日本批准 和 sarilumab 于 2017 年 1 月获得加拿大批准外，其它产品 都是全球首批。这是 10 个单抗药物，有 5 个属于免疫领 域，4 个是抗肿瘤领域， 1 个是血液病领域。2017 年欧美获批的单抗BrodalumabBrodalumab (Siliq, Lumicef, Kyntheum, AMG-827) 是一种人 IgG2 抗体，靶点是白介素 -17 受体( IL-17RA )，可通过 IL- 17RA 阻断 IL-17A 的炎症信号，促炎

4、性细胞因子 IL-17F 和 IL-17C 。 Brodalumab 最早于 2016 年 7 月 4 日在日本首次 获批，商品名为 Lumicef ，获批适应症为红皮病型银屑病、 脓疱性银屑病、银屑病关节炎和寻常性银屑病。 2017 年 2 月和 2017 年 7 月， Brodalumab 分别又获得美国和欧洲批 准，用于对系统性疗法或光照疗法(紫外线治疗)不响应 的成人中重度斑块状银屑病的治疗。 Brodalumab 的安全有 效性在 3 项安慰剂对照的三期临床试验中进行了研究， AMAGINE-1(NCT01708590) ， AMAGINE-2(NCT01708603) 和 AMAG

5、INE-3(NCT01708603) 三项试验共纳入患者 4373 名。主要终点是第 12 周银屑病面积与严重程度改善达 75% 以上(PASI75)和医生静态总体评估 (sPGA)得分( 0/1 )比基线 至少下降 2 分的患者比例。 AMAGINE-1 结果显示， Brodalumab 210mg 达 PASI75 的比例为 83%， 140mg 组为 60%，而安慰剂组为 3%。sPGA 得分达标率同样高于安慰剂 组，分别为 76%， 54%和 1%。AMAGINE-2 和 AMAGINE-3 试验数据显示，本品对中重度银屑病临床症状改善情况明 显优于安慰剂组。 AMAGINE-2 中

6、210mg 组 PASI 达标率 为 86%， 140mg 组为 67%，而安慰剂组为 8%，AMAGINE-3 则依次为 86%，69%和 6%，本品治疗组 sPGA 达标率同样更 高， AMAGINE-2 中 210mg 组达标率为 79%，140mg 组为 58%，安慰剂组为 4%; AMAGINE-3 中，则依次为 80%， 60% 和 4%。AvelumabAvelumab (Bavencio ，MSB0010718C) 是一种以 PD-L1 为靶 点的人 IgG1 单抗，首次批准于 2017 年 5 月 23 日。获批适 应症为成人和 12 岁以上儿童的转移性默克尔细胞癌。 201

7、7 年 9 月，该适应症也在欧洲获批。 Avelumab 的获批是基于 二期关键性临床试验 Javelin Merkel 200 研究 (NCT02155647) 的数据，该试验包括两部分， Part A 患者 事先经过化疗， Part B 患者则使用 Avelumab 初次治疗。在 10mg/kg 的剂量下，每两周一次静注。 Part A 中， 88 名事 先经过化疗的患者使用本品治疗后病情得到了控制，中位 随访期为 10.4 个月，客观缓解率为 31.8%，其中 8%完全缓 解， 20%部分缓解。 Part B 中，39 名使用本品首次治疗的患 者，主要终点中位缓解时间的数据有望在 201

8、9 年 9 月获 得。此前， Avelumab 在欧洲和澳大利亚均获得了默克尔细 胞癌的孤儿药地位，还获得 FDA突破性疗法认定。 2017 年 5 月 9 日，FDA授予 avelumab 用于经铂化疗后进展的局部 晚期或转移性尿路上皮癌适应症优先审评。除此以外，本 品用于非小细胞肺癌、肾细胞癌、卵巢癌和胃癌治疗的 4 项三期临床试验将在 2018 年达到终点，而且被美国和欧洲 双双授予胃癌的孤儿药资格。DupilumabDupilumab (Dupixent ， REGN668/SAR231893) 是一种以 IL4R 为靶点的 IgG4 单抗，于 2017 年 4 月 28 日和 201

9、7 年 9 月 28 日分别获得 FDA和 EMA 批准用于特应性皮炎治疗。 Dupixent 的获批是基于一项名为 LIBERTY的特应性皮炎研 究项目，该项目包括 SOLO1， SOLO2 和 CHRONOS 三项临 床试验。在 SOLO1 和 SOLO2 中，患者分别每周一次接受 300mg Dupixent 或安慰剂治疗，或每两周一次接受 300mg Dupixent 治疗后，换用安慰剂治疗。 CHRONOS 试验则是 以安慰剂为对照研究 Dupixent 与皮质类固醇联合用药的疗 效。试验的主要终点为 16 周时研究者整体评价法 (IGA)得分 (0/1 )比基线下降大于 2 分的患

10、者比例。结果显示， Dupixent 单药治疗 16 周，IGA 达标情况显著高于安慰剂 组， SOLO1 为 37%， SOLO2 为 36%。CHRONOS 的试验结 果与此相似， dupilumab 皮质类固醇联合治疗组为 39%，而 安慰剂组 类固醇组为 12%。因为疗效卓著，本品获得 FDA 的特应性皮炎的突破性疗法认定。除特应性皮炎之外， dupilumab 还在开展哮喘和鼻息肉方面的适应症，目前处在 三期临床阶段。 2017 年 9 月，赛诺菲 / 再生元宣布 dupilumab 用于无法控制的持续性哮喘的 LIBERTY ASTHMA QUEST (NCT02414854) 试

11、验达到治疗终点。另外两项关于 鼻息肉治疗的临床试验 (NCT02912468, NCT02898454) 也将 在 2018 年达到终点。更可喜的是本品还能用于嗜酸性食道 炎治疗，目前研究处于临床二期阶段，而且还获得了 FDA 的孤儿药认定。 OcrelizumabOcrelizumab (Ocrevus) 是一种人源化的 IgG1 单抗，作用靶 点是 CD-20 阳性的 B 细胞。这种 B 细胞可通过产生促炎性 细胞因子、分泌自身抗体和活化促炎性 T 细胞，而在髓鞘 损伤和多发性硬化症发病中发挥作用。 Ocrevus 主要通过三 种方式消灭 CD20 阳性 B 细胞：补体依赖的细胞毒作用和抗

12、 体依赖的细胞介导的细胞毒作用，以及在靶细胞上与 CD20 结合而使其凋亡。这种单抗在内风湿性关节炎(RA)和系统性红斑狼疮 (SLE)上都进行了临床研究，但预期效果不理 想。 Ocrevus 于 3 月 29 日获得 FDA 批准用于复发缓解型的 多发性硬化以及原发进展型多发性硬化治疗，此前该适应 症获得了 FDA 突破性疗法认定、快速通道和优先审评资 格。 OPERAI(NCT01247324 )和 OPERAII ( NCT01412333 )两项试验对 Ocrevus 治疗发缓解型的多 发性硬化的安全和有效性分别进行了评估，结果显示 Ocrevus 治疗组的年华复发率显著低于 干扰素组

13、，其中 OPERAI低 46%，而 OPERAII低 57%。原发进展型多发性硬 化方面， ORATORIO 试验的结果显示，与安慰剂相比， Ocrevus 使 12 周(主要终点)的临床残疾进展显著降低 (32.9% vs 39.3%。) 另外 MRI 显示，接受 Ocrevus 治疗的患者 脑病变的总体积下降 3.4%，而安慰剂增加 7.4%。 DurvalumabDurvalumab (Imfinzi ， MEDI4736)是一种人 IgG1 抗体，可直 接激活 PD-L1 以阻断 PD-L1 及其受体 (PD-1, CD80) 间的联 系。 Durvalumab 设计初衷是阻断细胞毒性

14、效应与 PD-L1 阳 性免疫细胞间的作用，于 2017 年 5 月 1日获 FDA 加速批 准用于铂化疗恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌。这是 一个集优先审评和突破性疗法于一身的产品，此次获批是 基于一项 182 名患者参与的 1/2 期临床试验 (NCT01693562) 。以 10mg/kg 的剂量每二周一次静脉注射 Durvalumab ，连续用药 12 个月， PD-L1 高表达亚组的客观 缓解率为 27.4%， PD-L1 低表达亚组为 4.1%。此外，铂化疗 进展后局部晚期或无法手术治疗的非小细胞肺癌(NSCLC) 适应症 NDA 已进入 FDA 审评阶段，此前该申请获得了 FD

15、A 优先审评和突破性疗法认定。与此同时，该适应症的上市 许可申请( MAA )也获得 EMA 受理，三期 PACIFI 临床试验 (NCT02125461) 的数据也已一同提交到 EMA 。临床结果显示 化疗后进展的 NSCLC，以化疗为背景添加本品治疗，中位 无进展生存期为 16.8 月，而安慰剂只有 5.6 月。除以上两 个适应症外， Durvalumab 治疗 PD-L1 阳性的转移性头颈癌 还被 FDA 授予快速通道资格，三期临床试验 EAGLE (NCT02369874 )和 KESTREL(NCT02551159 )有望在 2018 年 2 月和 3 月分别达到终点。 Sarilu

16、mab Sarilumab (Kevzara ，SAR153191， REGN88)是一种以 IL-6R 为靶点的 IgG1 单抗， 2017 年 2 月在加拿大首次获批， 2017 年 5 月和 2017 年 7 月分别又获 FDA 和 EMA 批准用于 对一种或多种生物制品或非生物制品疾病调节性抗风湿药 物( DMARDs )不充分响应或不耐受的中重度活动性类风湿 性关节炎。 Sarilumab 的获批是基于一项全球多中心的 SARIL-RA 临床研究项目，其包括 MOBILITY (NCT01061736) ， TARGET(NCT01709578)和 MONARCH (NCT02332

17、590) 三项三期临床试验。在 MOBILITY 和 TARGET试验中， sarilumab 均与甲氨蝶呤或其他 DMARD 合用。 MOBILITY 研究结果显示， 200mg sarilumab 治疗组 24 周 ACR20 达 66%，150mg 组为 58%，而安慰剂组仅33%。 Sarilumab 同样可改善患者生理功能， 200mg sarilumab 治疗组 HAQ-DI 评分下降 0.58， 150mg 组为 0.54，安慰剂组为 0.30 。 TARGET试验结果与前者相似， DMARD 200mg sarilumab 治疗组 ACR20 达 61%， 150mg 组为 5

18、6%，而安慰剂组为 34%。生理功能改善方面， DMARD 200mg sarilumab 治疗组 HAQ-DI 评分下降 0.50， 150mg 组下降 0.49 ，而安慰剂组仅 0.29 。MONARCH 试验 则以阿达木单抗为对照评估 sarilumab 的安全有效性。 24 周治疗结果显示，使用红细胞沉降率计算的 28 个关节的疾 病活动度评分 (DAS28-ESR)从基线下降 3.28，而阿达木单抗 组则只下降 2.20 ，该试验也达到主要终点。 Guselkumab Guselkumab (Tremfya) 是一种人 IgG1单抗，能够阻滞 IL- 23 的 p19 亚基，从而限制

19、炎症响应。 IL-23 是一种参与 Th17 细胞分化和维持的细胞因子，通过 T 细胞亚群生成促 炎性细胞因子 IL-17 、 IL-22 和 TNF。2017 年 7 月 13 日， guselkumab 获得 FDA 批准用于适合系统疗法(注射或口服 治疗)或光治疗(紫外线治疗)的中重度斑块型银屑病治 疗， 2017 年 11 月， guselkumab 再次获得 EMA 批准，适应 症与美国相同。 Guselkumab 获批是基于三项临床试验的结 果，分别为 VOYAGE1(NCT02207231 )， VOYAGE2 ( NCT02207244 )和 NAVIGATE( NCT0220

20、3032 )。其中 VOYAGE1 和 VOYAGE2 评估了 Tremfya 相对于安慰剂和阿 达木单抗的疗效和安全性，结果显示， guselkumab 治疗 16 周，IGA 达标率远高于安慰剂组( 85.1% vs 6.9%)，另外， Tremfya 治疗组分别有 73.3%和 70.0%的患者实现 PASI90 缓 解，而阿达木单抗治疗组分别为 49.7%和 46.8%。 NAVIGATE 试验则评估了 Tremfya 相对于 Stelara 的疗效和安全性，患 者在 0、 4 周接受 ustekinumab 治疗， 16 周后响应不足的患 者分别再次给予 ustekinumab 或

21、guselkumab 治疗，主要终 点是 28 周的 IGA 评分相比基线下降最低 2 分的患者比例。 而结果显示经 ustekinumab 或 guselkumab 治疗， 28 周 IGA 评分达标率分别为 14.3%和 31.1%， 32 周时则分别为 17.3%和 36.3%，数据说明 Tremfya 在既往接受 Stelara 治疗应答不足 的患者中仍具有显著的疗效。Inotuzumab ozogamicin Inotuzumab ozogamicin (Besponsa， CMC-544) 是一种抗 CD22 的人源化 IgG4 抗体 与细胞毒类药物卡奇霉素的偶联物。 Bespon

22、sa 于 2017 年 6 月 30 日在欧洲首次获批， 2017 年 8 月 17 日再次获得 FDA 批准，适应症均为成人复发性或难治性 B 细胞前体急性淋 巴细胞白血病( ALL)。在此此前， Besponsa 已经获得欧美 双方的孤儿药资格，和 FDA 的 ALL 突破性疗法认定。 Besponsa 的获批是基于一项名为 INOVATE ALL 三期临床试 验(NCT01564784) ，该试验以现有的标准疗法进行对照。患 者在第 1 天( 0.8mg/m2 )、第 8 天 (0.5mg/m2) 和第 15 天(0.5mg/m2) 分别接受三个剂量的 Besponsa 治疗或标准化 疗

23、。起始疗程为 21 天，此后每个疗程均为 28 天，直达 6 个疗程。结果显示 Besponsa 组患者完全缓解率为 80.7%， 中位总生存期为 7.7 个月，标准化疗组完全缓解率为 29.4%，中位总生存期为 6.7 个月。BenralizumabBenralizumab (Fasenra ， MEDI-563) 是一个去岩藻糖基化的 IgG1 单抗，靶点为 IL-5R 的 亚基。 FDA 于 2017 年 11 月 14 日批准本品用于 12 岁以上 12 岁及以上具有嗜酸性表型 的重度哮喘 患者的附加维持治疗， 2017 年 11 月 10 日， EMA 的专家委员会也对本品的上市给出

24、积极的意见。本品 的安全有效性 WINDWARD 研究项目中得到评估，该项目包 括 SIROCCO， CALIMA ， ZONDA ，BISE，BORA和 GREGALE等 6 项三期临床试验。其中 SIROCCO(NCT01928771)和 CALIMA (NCT01914757) 两项随 机、双盲、平行、安慰剂控制的临床试验评价了本品长期 用药安全性，患者长期以 30mg 的固定剂量皮下注射 benralizumab 长达 56 周，研究的结果在 2016 年公开。在 为期 28 周的 ZONDA(NCT02075255) 试验中，中重度哮喘患 者在口服糖皮质激素的基础上每四周或 8 周一

25、次注射 Benralizumab 30mg 或安慰剂对病情维持治疗，结果显 示， Benralizumab 组糖皮质激素用量降低 75%，而安慰剂组 仅下降 25%。Emicizumab Emicizumab (Hemlibra ， emicizumab-kxwh ， ACE910， RO5534262) 是一种双特异性 IgG4 抗体，靶点为 IXa 和 X，2017 年 11 月 16 日首次获得 FDA 批准用于预防 或减少体内含有凝血因子 VIII 抑制物的 A 型血友病患者的 出血频率。在此之前， Emicizumab 已经获得 FDA 的孤儿药 和突破性疗法认定。日本和欧洲的上市许

26、可申请审评中， 欧洲被授予加速审评资格，日本则给予孤儿药认定。 Emicizumab 最早由中外发现，与罗氏一同开发并推向全球 推向市场。本品的获批是基于 HAVEN1(NCT02622321) 的临 床研究结果和 HAVEN2(NCT02795767) 的中期结果。 HAVEN1 研究表明， 12 岁及以上的体内含有 VIII 因子抑制 物的 A 型血友病患者在接受 Hemlibra 预防治疗后，与没有 接受预防患者相比，年出血率显著降低87%(2.9 vs 23.3)。AVEN2 研究的中期结果表明， 12 岁以下的体内含有抑制物 的 A 型血友病儿童患者，在接受 Hemlibra 预防后

27、，有 87% 未出现出血。在参加 NIS 的 13 名儿童患者的患者内分析 中， Hemlibra 预防治疗与接受旁路制剂治疗( BPA)的患者 相比出血率降低 99%。 处于欧美审评中的单抗 截止 2017 年 12 月 1 日，一共有 9 个单抗产品在欧美的审 评中，除 mogamulizumab 于 2012 年已经在日本获批外， ibalizumab ， burosumab ，tildrakizumab ， caplacizumab ， erenumab ， fremanezumab ， galcanezumab ， romosozumab 尚未在任何国家批准。这些产品有望在 2018

28、 年问世，其中 burosumab 和 ibalizumab 有望在 1 月或 2 月 获批上市。 注册中的单抗药物IbalizumabIbalizumab 是一种以 CD4 为靶点的 IgG4 单抗，目前处于 FDA 审评中，申请适应症为多种抗病毒药物治疗耐药的 HIV 感染。这是一个集孤儿药资格和突破性疗法于一身的药 物，因为手握 FDA 的优先审评资格， PDUFA 期限至 2018 年 1 月 3 日。用于支持 BLA 的是一项名为 TMB- 301(NCT02475629) 的三期临床试验，该试验开放标签地研 究了 Ibalizumab 的安全有效性。 2017 年 10 月， Th

29、era technologies Inc 宣布 TMB301 研究已经完成，并将继续拓 展研究项目 TMB-311(NCT02707861) 。 27 名完成 TMB-301 24 周试验的患者被纳入 TMB-311 研究，他们将每二周一次 接受 ibalizumab 800mg 持续 48 周。在 TMB-311 试验中， 15 名在 24 周未检出病毒载量的患者，该状态被保持至 48 周。其余在 24 周时能检测到病毒载量的患者， 17 名 (63%)在 48 周时病毒载量下降至 200 拷贝 /ml 以下。 BurosumabBurosumab (KRN23) 是一种人 IgG1 单抗，

30、靶点为成纤维细 胞生长因子 23(FGF23)。 Burosumab 由日本麒麟公司发现，申请适应症为家族性低磷酸盐血症佝偻病(XLH)。FGF23 是一种激素，它与肾脏磷分泌控制和活性维生素 D 生成相 关。这种病的特点主要是 FGF23 水平过剩造成骨骼肌缺 陷，以及肿瘤导致的骨软化。 Burosumab 的上市申请已经 同时提交到 FDA 和 EMA，在美国已经获得 XLH 突破性疗法 认定和优先审评资格， PDUFA至 2018 年 4 月 17 日，欧洲 方面，本品已经在 2017 年 12 月 14 日获得 CHMP 的积极意 见。在一项随机、双盲、安慰剂对照的三期临床试验 ( N

31、CT02526160 )中， Burosumab 可显著增加 XLH 患者的 血磷水平，治疗达到主要终点。试验中， 35 名 XLH 患者 4 周一次随机接受 1mg/kg 的 burosumab 或安慰剂治疗 24 周，结果显示 94%的 burosumab 治疗组患者( n=64 )血磷 水平超过正常下限，而且持续 24 周维持血磷水平在正常范 围内，而相比之下，安慰剂血磷达正常范围的患者仅8%。另一项 burosumab 与口服磷 /活性维生素 D 联合治疗儿童 XLH 的临床试验 (NCT02915705) 将在 2018 年 7 月完成。 TildrakizumabTildrakiz

32、umab (SCH900222/MK-3222) 是一种人源化的 IgG1 单抗，靶点为 IL-23p19 ，用于中重度斑块银屑病的上市申 请已经提交到 FDA 和 EMA。支持 BLA 的数据来于两项三期 临床试验 (reSURFACE1/2)，在这两项试验中，共 1800 余名 患者被纳入研究，部分患者治疗周期长达 3.5 年。为期 52 周、安慰剂对照、平行设计的 reSURFACE2试验 (NCT01729754) 比较了 Tildrakizumab ( 100/200mg )相对依 那西普的安全性和耐受性。 reSURFACE1试验 (NCT017223310) 与 reSURFAC

33、E2的设计相似，但加入了活 性药物对照组。在 reSURFACE2 试验的 12 周， tildrakizumab 200mg 组和 100mg 组达 PASI75 的患者比例 分别为 66%和 61%，显著高于依那西普治疗组的 48%和安慰 剂组的 6%。 tildrakizumab 200mg 组和 100mg 的 PGA 达标 率均为 59%，而依那西普治疗组为 48%，安慰剂组为 4%。 reSURFACE1试验也得到基本相似的结果。Caplacizumab Caplacizumab (ALX-0081) 是一个纳米抗 体，靶点为血管性血友病因子，申请适应症为获得性血栓 性血小板减少性

34、紫癜 (aTTP)。这是一种罕见而严重的弥散性 血栓性微血管病，以微血管病性溶血性贫血、血小板聚集 消耗性减少，以及微血栓形成造成器官损害(如肾脏、中 枢神经系统等)为特征。此前 Caplacizumab 已分别获得 FDA 和 EMA 的 aTTP孤儿药认定， FDA 还给予了快速审评 通道支持。 2017 年 2 月， Ablynx 宣布 MAA 已经提交到 EMA，aTTP 的三期临床试验 HERCULES数据已经获得，产 品的安全性和有效性得到了确认。该试验共招募了 145 名 急性 aTTP 患者，患者被 1:1 随机分配到 caplacizumab 组或 安慰剂组，所有患者给予标准

35、护理，即每日血浆置换和免疫抑制剂。患者在血浆置换后的第一天被静注 10mg 的 caplacizumab 或安慰剂，然后每日皮下注射 caplacizumab 或安慰剂，连续治疗 30 天。根据患者的应答情况，在 30 天的基础上再加一个 7-28 天的额外治疗期，主要终点为血 小板计数响应所需时间。研究结果显示， caplacizumab 治 疗组患者的血小板计数响应时间比安慰剂发生统计学意义 上的显著减少，患者达到血小板计数响应的概率增加50%，试验期间患者死亡率、 aTTP 复发率、一次以上血栓事件的 发生率综合降低 74%，整个研究期间的 aTTP 复发率降低 67%。完成 HERCU

36、LES试验后的患者已经被纳入为期三年的 follow-up 试验 (NCT02878603) 中，该试验目前尚在进行 中。 ErenumabErenumab (Aimovig ， AMG334) 是一种人 IgG2 单抗，靶点 为降钙素基因相关肽 (CGRP)，而 CGRP 被认为与感受神经元 敏化和受损情况进展相关，申请适应症为偏头痛，目前上 市申请已经提交到 FDA 和 EMA 。本品由安进和诺华共同开 发，美国的经营权归安进公司所有， PDUFA 期限至 2018 年 5 月 17 日，欧洲和除日本以外的其它地区，经营权归诺华 所有。支持 BLA的数据为 4 项二期或三期临床试验的研究

37、结果。超过 2600 名每月头痛超过 4 次的患者加入了临床试 验，这些试验证明 erenumab 相比安慰剂可显著减少患者每 月头痛的天数，显著降低头痛致残或急性发作用药治疗的 次数。一项关于阵发性偏头痛的临床试验 NCT02456740 研 究结果显示， 955 名参与研究的患者每月平均偏头痛发作天 数为 8.3 天，试验 4-6 个月后， 70mg Erenumab 组月均偏 头痛减少 3.2 天， 140mg Erenumab 组月均偏头痛减少 3.7 天，而安慰剂组月均偏头痛减少 1.8 天。 70mg Erenumab 组 43.4%的患者以及 140mg Erenumab 组 5

38、0.0%的患者偏头 痛发作天数减少 50%及以上，而安慰剂组该终点达标率为 26.6%； 70mg Erenumab 组机体功能损伤得分减少 4.2 分， 140mg Erenumab 组减少 4.8 分，而安慰剂组减少 2.4 分； 70mg Erenumab 组日常活动得分改善 5.5 分， 140mg Erenumab 组改善 5.9 分，而安慰剂组改善 3.3 分。 FremanezumabFremanezumab (TEV-48125) 是一种 IgG2 单抗，靶点为降 钙素基因相关肽 (CGRP)，适应症也是偏头痛。支持本品 BLA 的数据包括 HALO 研究项目在内的三期临床试验

39、数据，临 床试验纳入了 2000 多名阵发性偏头痛或慢性偏头痛患者， 而且试验的主要终点和次要终点都已经达到。纳入 HALO 研究项目的阵发性偏头痛患者按 1:1:1 分随机三组，一组皮 下给予 fremanezumab 225mg/ 月，持续 3 个月，另一组起 始给予 fremanezumab 675mg ，随后的 2 个月给予安慰 剂，第三组则给予相应的安慰剂。试验的治疗终点为 12 周 时，患者每月头痛天数相对基线的改变情况。结果显示按 月给药方案，患者每月偏头痛天数相对基线显著下降 41.6% (-3.7 天 vs -2.2 天)，按季度给药方案，每月偏头痛次数 降低 3.4 天或

40、37.0%。纳入 HALO 研究项目的慢性偏头痛患 者同样按 1:1:1 分随机三组，一组皮下给予 fremanezumab 225mg/ 月，持续 3 个月，另一组起始给与 fremanezumab 675mg ，随后的 2 个月给予安慰剂，第三组则给予相应的 安慰剂。结果显示，患者 12 周内每月偏头痛天数相对安慰 剂下降 2.5 天，按月给药方案每月头痛天数降低 4.6 天，按 季度给药方案每月头痛天数下降 4.3 天。Galcanezumab Galcanezumab (LY2951742) 是一种 IgG4 单 抗，靶点为降钙素基因相关肽 (CGRP)，适应症还是偏头 痛。 支持 B

41、LA的临床数据来自 3 项三期临床试验 EVOLVE- 1，EVOLVE-2 和 REGAIN。在 EVOLVE-1 中， 120mg galcanezumab 组患者每月头痛天数相对基线下降 50%的比 例为 62.3%， 240mg 组为 60.9%，安慰剂组为 38.6%，120mg galcanezumab 组患者每月头痛天数相对基线下降 75%的比 例为 38.8%， 240mg 组为 38.5%，安慰剂组为 19.3%；120mg galcanezumab 组患者每月头痛天数相对基线下降 100%的比 例为 15.6%， 240mg 组为 14.6%，安慰剂组为 6.2%。 EVO

42、LVE-2 试验也得到相似的结果数据。在安慰剂对照的 REGAIN试验中，慢性偏头痛患者被给予 120mg 或 240mg 的 galcanezumab ，持续 3 个月以上治疗，患者每月平均头 痛天数显著低于对照组。除此以外，本品还在进行安慰剂 对照的慢性丛集性头痛三期临床研究 (NCT02438826) 。患者 每月一次皮下注射 galcanezumab ，连续治疗 12 个月，主 要结果指标是每周丛集性头痛发作频率相对基线的改善， 该临床试验已经招募了 162 名受试者，试验结果有望在 2018 年 3 月揭晓。此前，该适应症已获得 FDA 的快速审评 通道资格，该认证有望加速丛集性头痛

43、适应症的上市速 度。 RomosozumabRomosozumab (EVENITYTM ， AMG785) 是一种人源化 IgG2 单抗，靶点为硬骨素， romosozumab 的 BLA 已经于 2016 年 7 月提交到 FDA，申请适应症为骨质疏松。支持 BLA的 数据包括安慰剂对照的 FRAME(NCT01575834) 三期临床研 究结果。受试者每月一次接受 romosozumab 210mg 皮下 注射，持续至第 12 个月，然后每半年一次皮下注射 romosozumab 60mg ，持续至第 24 个月。随后三期临床试 验 ARCH(NCT01631214) 结果显示，每月一次

44、皮下注射本品 210mg 与每周一次口服阿仑膦酸钠相比，严重心血管不良 事件大幅增加( 2.5% vs 1.9%)，2017 年 7 月，安进公司宣布 收到 FDA 的完全回信，要求其提供 ARCH 的安全性数据和 三期临床试验 BRIDGE(NCT02186171) 数据，以评估男性骨 质疏松患者的用药安全有效性。 MogamulizumabMogamulizumab (KW-0761 ， Poteligeo) 是一种去岩藻糖基的人源化 IgG1 单抗，靶点为表达在皮肤 T 细胞淋巴瘤患者 肿瘤细胞上的 CC 趋化因子受体 4(CCR4)。本品已经在 2012 年 3 月获得日本 PMDA

45、批准用于复发或难治性 CCR4阳性 的成人 T 细胞白血病 (ATL)治疗， 2014 年 3 月获准用于 CCR4阳性的周围 T细胞淋巴瘤和皮肤 T 细胞淋巴瘤治疗， 2014 年 12 月又获准用于未经化疗的 CCR4阳性成人 T 细胞 白血病治疗。 2017 年 7 月，日本麒麟公司宣布 mogamulizumab 用于至少经过一种药物系统性治疗后复发 的 T 细胞淋巴瘤治疗的上市申请已经处于EMA 的审评中。支持 MAA 的数据是一项随机、开放标签、多中心的三期临 床试验 MAVORIC(NCT01728805) ，试验以 vorinostat 为对 照评估了 mogamulizuma

46、b 的安全有效性。 372 名难治性 CTCL 患者随机接受 vorinostat 或 mogamulizumab ，2017 年 4 月麒麟公司宣布， MAVORIC 试验达到既定的 PFS临床 终点( 254 天 vs169 天)， 2017 年 8 月， mogamulizumab 获得 FDA 的蕈样肉芽肿和塞扎里综合征突破性疗法认定。 将在 2018 提交上市申请的单抗 已经获得关键性临床终点数据，在 2018 年有望提交 BLA 的 单抗药物有 12 个，分别为 lanadelumab, crizanlizumab, ravulizumab, eptinezumab, risank

47、izumab, satralizumab, brolucizumab, PRO140, sacituzumab govitecan, moxetumomab pasudotox, cemiplimab 和 ublituximab 。其 中前 8 个为一般药物，后 4 个是抗癌药。2018 年有望提交上市申请的单抗LanadelumabLanadelumab (SHP643 ， DX-2930) 是一种人 IgG1 单抗，可 通过抑制血浆激肽释放酶而阻止缓激肽的生产。Lanadelumab 在三期临床开展的适应症为遗传性血管性水 肿( HAE)，遗传血管性水肿是一种以身体受到外界侵害后 引发组织

48、水肿为特征的罕见病。 Lanadelumab 已经获得美 国和欧洲授予的 HAE孤儿药资格和 FDA HAE 突破性疗法认 定。 2017 年 5月，夏尔报告了一项为期 26 周的三期临床 HELP 试验 (NCT02586805) 数据，该试验就 lanadelumab 的 安全性和阻止 I 型和 II 型 HAE 患者急性血管水肿发生率的 疗效进行了评估。试验中， 49 名患者每二周一次给予 lanadelumab 300mg ，或每四周一次给予 lanadelumab 300mg ，或每四周一次给予 lanadelumab 150mg 或安慰 剂。结果显示，每二周一次给予 lanadel

49、umab 300mg ，每 四周一次给予 lanadelumab 300mg 和每四周一次给予 lanadelumab 150mg 的患者，血管水肿发生率相比安慰剂 分别下降 87%， 73%和 76%，试验达到既定的主要终点和次 要终点。另一项开放标签的三期临床长期安全有效性研究 (NCT02741596) 用以评估 lanadelumab 阻止 I 型和 II 型 HAE患者急性血管水肿发生的效率，治疗终点将在 2018 年 2 月到达。本品的上市申请将在 2018 年初提交到 FDA 和 EMA。CrizanlizumabCrizanlizumab (SEG101) 是一种人源化单抗，靶

50、点为血小板 选择蛋白，也就是众所周知的 CD62 ，研究的适应症为镰状 细胞疼痛危象 (SCPC)。镰状细胞危象临床表现为慢性溶血 性贫血，易感染和再发性疼痛危象以致慢性局部缺血导致 器官组织局部损坏。在安慰剂对照的二期SUSTAIN 试验(NCT01895361)中， 198 名 16 到 65 岁的患者，以 5mg/kg 的剂量，每四周一次给予 crizanlizumab ，连续治疗 50 周， SCPC 年化率中位值相对安慰剂下降 45.3%(1.63 vs 2.98)，用 药后首次发生 SCPC 的时间相比安慰剂延长 2.9 倍(中位时 间分别为 4.07 月和 1.38 月)，第二次

51、发生 SCPC 的时间相比 安慰剂延长 2.0 倍(中位时间分别为 10.32 月和 5.09 月)。 此前， crizanlizumab 在美国和欧洲均已获得 SCPC 孤儿药认 定，如果 PK/PD 数据与最终的生产工艺生产的产品一致， 诺华将在 2018 年提交 BLA。RavulizumabRavulizumab (ALXN1210) 是一种人源化，以补体 5(C5)为 靶点的单抗，是 eculizumab 的下一代，目前处于注册前期 阶段。其开展的临床试验包括 2 项与阵发性睡眠性血红蛋 白尿症 (PNH)相关的三期临床试验和 2 项与非典型溶血尿毒 综合征 （aHUS）相关的三期临

52、床试验。这 2 项（PNH） 三期临 床试验 NCT02946463 和 NCT03056040 是基于一项 1/2 期 临床试验的结果。未经补体抑制剂治疗的患者使用 Ravulizumab 后血浆乳酸脱氢酶（ LDH）水平快速并持续下 降， FACIT疲劳量表得分显著改善。 3 期临床试验 NCT02946463 旨在评估 Ravulizumab 相对 eculizumab 治疗 未经补体抑制剂治疗的成年 PNH 患者的安全有效性。该试 验中，患者基于体重在第一天给予一个负荷剂量，第 15 天 给予维持剂量 （ 40 至 60kg 体重：负荷剂量 2400mg ， 维持 剂量每 8 周 30

53、00mg ；60 至 100kg 体重 : 负荷剂量 2700mg ， 维持剂量每 8 周 3300mg ；体重大于 100kg 的患 者，负荷剂量 3000mg ， 维持剂量每 8 周 3600mg） ，而 eculizumab 则根据说明给药。预期的临床终点是 26 周内血 浆乳酸脱氢酶（ LDH ）达正常水平的情况。试验招募了 246 名患者，将在 2017 年 12 月达到终点。另一项 3 期临床试 验则旨在评估 Ravulizumab 对使用 eculizumab 治疗 6 个月 以上且病情稳定患者的疗效。 Ravulizumab 组的给药方案与 前一项临床试验相同， eculizu

54、mab 组的患者则在第 183 天 上给予负荷剂量的 Ravulizumab ，第 197 天给予维持剂量， 主要终点是 26 周血浆乳酸脱氢酶（ LDH ）水平的改变情 况。试验招募了 197 名患者，试验将在 2018 年 3 月结束。 亚力兄弟有望在 2018 年 2 季度报告这两项试验的结果，并 提交 BLA。此前 Ravulizumab 已经获得美国和欧洲 PNH 的 孤儿药认定。与 aHUS 相关的单臂三期临床试验 NCT02949128 招募了 55 名患者，试验有望在 2018 年初结 束，另一项关于儿童 aHUS 的三期临床试验 NCT03131219 也在进行中，结束时间是

55、 2018 年 12 月。EptinezumabEptinezumab (ALD403) 是一个 IgG1 单抗，靶点为降钙素基 因相关肽 (CGRP)，开发适应症是偏头痛。 2017 年 6 月， Alder BioPharma 宣布三期临床 PROMISE1 试验 (NCT02559895) 达到主要和次要终点。纳入这项研究的阵发 性偏头痛患者平均头痛天数是 8.6 天/ 月，试验中患者分别 给予 eptinezumab 300mg 、 100mg 、 30mg 或安慰剂，最终 30mg 的低剂量组未纳入结果统计。结果显示， 1 至 12 周 观察到患者每月头痛次数显著下降， 300mg

56、组每月头痛为 4.3 天， 100mg 组为 3.9 天，安慰剂组为 3.2 天。接近三分 之一的患者在第 4-12 周的每月头痛天数下降 75%以上，平 均有五分之一的患者在 1-6 月内未至少有一个月未发生头 痛。另一项专门针对慢性偏头痛设计的三期临床试验 PROMISE2 (NCT02974153) 已招募 1050 名患者，该试验将 在 2018 年上半年结束， Alder 计划在 2018 年 2 季度提交上 市申请。Risankizumab Risankizumab (ABBV066, BI655066) 是一种以 IL-23 的 p19 亚基为靶点的 IgG1 单抗，开发适应症为

57、银屑病。 2017 年 10 月，艾伯维宣布以 ustekinumab 和 adalimumab 为对照 的三期临床试验达终点。在 ultIMMa-1(NCT02684370) 和 ultIMMa-2(NCT02684357) 试验中，以 ustekinumab 和安慰 剂为对照评估了 risankizumab 的有效性。经过 16 周的治 疗，两项试验中接受 risankizumab 治疗的患者，达 PASI90 的患者比率均为 75%，而接受 ustekinumab 患者，分别为 42%和 48%，安慰剂则分别只有 5%和 2%。 risankizumab 治疗 组 sPGA 评分达标率分

58、别为 88%和 84%， ustekinumab 治疗 组分别为 63%和 62%，安慰剂组仅为 8%和 5%。在 IMMvent 研究(NCT02694523) 中，患者分别接受 risankizumab 或 adalimumab 治疗 16 周， risankizumab 组达 PASI90 的患者 比例为 72%，阿达木单抗组则只有 47%， risankizumab 组 sPGA 达标率为 84%，而阿达木单抗只有 60%。本品有望在 2018 年提交 BLA， 2019 年上市。SatralizumabSatralizumab (SA237) 是一种人源化 IgG2 单抗，靶点为白

59、介素-6 受体( IL-6R )，开发适应症为视神经脊髓炎或视神 经脊髓炎谱系疾病。评估 Satralizumab 添加基线治疗安全 有效性的三期临床试验 NCT02028884 还在进行中，主要的 治疗终点是 30 个月内的疾病首次复发时间，该试验已招募 了 70 名患者，预期将于 2018 年 7 月结束。另一项安慰剂 对照的三期临床试验 NCT02073279 也已经完成招募，主要 的治疗终点为 38 个月内疾病首次复发的时间，该试验已经 招募到 98 名患者，有望在 2018 年 10 月结束。此前该产品 已经获得 FDA 和 EMA 关于视神经脊髓炎谱系疾病的孤儿药 认定，有望在 2018 年下半年提交上市申请。BrolucizumabBrolucizumab (RTH258) 是一种单链可变区片段，靶点为血 管表皮细胞生长因子 A(VEGF)-A ，开发适应症为新生血管性 老年性黄斑变性 (nAMD) 。 2017 年 6 月，诺华宣布三期临床 试验 HAWK (NCT02307682) 和 HARRIER (NCT0243432