2017ASCO-GI：胃肠肿瘤免疫治疗联合策略

1、2017 ASCO-GI ：胃肠肿瘤免疫治疗联合策略导读 近年来，免疫治疗的发现为多种癌症的治疗带来了重大变革， 胃肠肿瘤也不例外。在 1 月 19 日 21 日的美国临床肿瘤学 会胃肠道肿瘤研讨会（ ASCO GI ）上，胃肠肿瘤免疫治疗 联合策略成为一大亮点。在与会学者 Kate Young 及 lan Chau 看来，潜在的免疫治疗联合方案可以提高胃肠道肿瘤 对免疫治疗的应答。现就上述 2 位学者在会上发表的相关文 章作一简要介绍。与化疗联合 根据 ESMO 2016 年年会上发布的 KEYNOTE-021 结果的报 告，在晚期非小细胞肺癌（ NSCLC ）患者中，化疗（卡铂和 培美曲塞

2、）基础上加用派姆单抗（ pembrolizumab ）可使总 缓解率（ ORR ）从 29%提高到 55% （P=0.0016） ，几乎翻倍。 无进展生存期 （PFS ）也得到改善 （中位 PFS 13.0 个月 vs. 8.9 个月），而且虽然派姆单抗组的毒性发生率更高，但该药 未增加提前终止治疗或治疗相关死亡的患者数量。 一项 CP-870,893 （激活 CD40 APC 的抗体）联合吉西他滨治疗 胰腺导管腺癌（ PDAC ）的 I 期研究表明，联合治疗的耐受 性良好，而且具有抗肿瘤活性。在胃癌中，应用派姆单抗单 药治疗或联合化疗（顺铂和 5- 氟尿嘧啶）作为一线治疗 （ NCT0249

3、4583 ）的 III 期 KEYNOTE-062 研究正在招募中。 还有一项 II 期研究目前也在计划中，其中应用派姆单抗联合 化疗作为胃癌的术前治疗( NCT02918162 )。 不过，在化 疗和免疫治疗的联合疗法中，需要谨慎的考虑时间安排。诱 导性化疗可以激发肿瘤特异性抗原的释放，触发免疫系统， 而且研究表明， 铂类可以下调 PD-L2 的表达， 有可能增强树 突细胞的活动，并减轻肿瘤细胞引起的免疫抑制。不过，化 疗还可影响 PD-L1 的表达，紫杉醇、依托泊苷和 5- 氟尿嘧 啶都可诱导 PD-L1 的表达，导致 PD-L1 特异性的 T 细胞凋 亡，并可能形成免疫耐药性。 更麻烦的

4、是，与化疗同时给 予的支持性治疗对免疫系统也具有非预期的影响，研究表明 地塞米松可增加调节性 T 细胞，并减少 CD4+ 和 CD8+ T 细 胞。为了使联合疗法的获益最大化，详细的了解这些情况是 最重要的。与化疗和局部治疗联合 近年来，研究已经证明， 化疗有可能与免疫治疗的“合作伙伴”， 通过将被照射病灶转变为“原位疫苗”，可使照射野外的转移 病灶产生免疫力。目前有很多项胃肠道肿瘤研究都正在招募 患者，例如派姆单抗联合放疗或消融用于转移性结直肠癌的 II 期研究( mCRC; NCT02437071 )，或者在计划当中， 例如 派姆单抗联合姑息性放疗用于晚期胃食管癌的 II 期研究 (NCT

5、02830594 )。 目前还在研究在标准疗法的基础上加 用新型疗法用于治疗转移性或原发性肝脏肿瘤。Tremelimumab 是一种抗 CTLA-4 抗体，已经证明它与经导 管动脉化疗栓塞术和射频消融术联合使用治疗肝细胞癌 （ HCC ）和胆管癌的临床活性前景看好。目前还在考虑用 Nivolumab （纳武单抗）进行这些联合治疗，已经证明其作 为 HCC 二线治疗具有鼓舞人心的疗效。一项纳武单抗联合 钇 90 （ Y-90 ）玻璃微球的剂量确定性研究目前正在招募患 者（ NCT02837029 ）。这些方法如果成功，可使不能手术的 患者接受手术。 嵌合抗原受体（ CAR ）技术也可用相似的 方

6、法加以应用。 CAR-T 细胞来源于患者， 然后进行分离和加 工，使其表达特定的受体，可识别肿瘤细胞上存在的分子。 目前正在开展一项 Ib 期研究，其中将 CAR-T- 肝动脉输注然 后应用 Y-90 微球选择性内放射治疗用于表达癌胚抗原的肝 脏转移灶（ NCT02416466 ）。不过，应当注意的是，应用 CAR-T 细胞治疗存在显著的毒性风险， 尤其是细胞因子释放 综合征，在将来的任何试验设计中都必须慎重。 与肿瘤微环境靶向药物联合 在胃肠道肿瘤中，肿瘤微环境起着关键的作用。尤其是在 PDAC 中，人们认为肿瘤微环境在肿瘤的生长、转移和治疗 耐药，以及促进形成低氧微环境中都发挥了重要作用。

7、 不过， 在 PDAC 中肿瘤微环境相当复杂， 而且基质 （ stroma ）具有 双重作用有时可抑制胰腺癌的进展。1 与其他免疫检查点抑制疗法联合一项 I/II 期的晚期胃癌研究报告了鼓舞人心的结果。在 CheckMate-032 研究中， 晚期胃食管癌患者应用抗 PD-1 单 克隆抗体纳武单抗单药或与依普利单抗（一种抗 CTLA-4 单 克隆抗体）联合治疗，并采用两种不同的剂量。毒性虽然不 是较低水平，但与已知数据是一致的。报告的疾病控制率分 别为 43% （纳武单抗 1 mg/kg ，依普利单抗 3 mg/kg ）、41% （纳武单抗 3 mg/kg ，依普利单抗 1 mg/kg ）和

8、32% （纳武 单抗 3 mg/kg ），1 年总生存率分别为 34%（纳武单抗 1 mg/kg ， 依普利单抗 3 mg/kg ）和 36% （单用纳武单抗） ，结果看来 前景光明。 PD-L1 阳性和 PD-L1 阴性的肿瘤患者对治疗都 有应答，但在所有队列中， PD-L1 表达程度明显与 ORR 具 有相关性。 一项胃食管癌一线治疗研究（ NCT02872116 ） 目前正在准备阶段， 还有一项晚期肝癌研究 （NCT01658878 ） 目前正在招募患者。目前还在晚期 CRC 中研究纳武单抗和 依普利单抗联合治疗的作用（ NCT02060188 ），其中中期结 果显示，在具有高微卫星不稳

9、定性的 CRC 患者中可见活性 信号，但是完整的结果仍需等待。在晚期胰腺癌中，将就这 两药或纳武单抗单药再与高剂量放疗联合治疗的作用开展 研究（ NCT02866383 ）。2 与靶向基质药物联合Ib 期和 II 期研究证明，聚乙二醇化的重组人透明质酸酶 （PEGPH20 ）加吉西他滨具有前景良好的活性信号（ PFS9.2 个月 vs. 6.0 个月； HR 0.46 ，ORR = 50.0% vs. 33.3% )， 特别是在高 HA 表达的肿瘤患者中。 一项 III 期试验目前正在 进行中( NCT02715804 )。临床前体外和体内研究发现，肿 瘤微环境中存在高水平 HA 可形成屏障，

10、抑制与单克隆抗体 和自然杀伤( NK )细胞的接触，而且 PEGPH20 治疗联合 单克隆抗体可增强其抗肿瘤疗效。值得注意的是，在高 HA 的 PDAC 小鼠模型中， PEGPH20 可以增强抗 PD-L1 和抗 PD-1 药物对肿瘤生长的抑制作用。目前正在开展一项 PEGPH20 联合派姆单抗治疗 NSCLC 和胃癌的 Ib 期研究 ( NCT02563548 )。 通过一种小鼠 PDAC 模型已经证明， 应用 GW2580 和 PLX3397 抑制 CSF1R 信号通路可在功能 上改变巨噬细胞的应答，从而增强抗原递呈细胞以及抗肿瘤 T 细胞的应答。阻断 CSF1R 还可下调许多检查点分子，

11、包 括 PD-L1 和 CTLA-4 。在这项体内研究发现， PD-1 和 CTLA-4 拮抗剂作为单药应用时仅具有很有限的效力，但当 它们与 CSF1R 阻断剂联合应用时则可强效缩小肿瘤，即使 是用于已明确较大的肿瘤时也是如此。抗 CSF1R 治疗与免 疫检查点抑制剂联合治疗多种类型肿瘤的研究目前仍处于 早期阶段，其中包括用于胃癌的研究( NCT02526017 、 NCT02452424 和 NCT02323191 )。 除了调节肿瘤的微环 境，研究还表明，调节肠道微生物菌群也可影响抗癌疗法的 疗效，既包括化疗也包括免疫治疗。3 与靶向血管生成药物联合在一种小鼠 CRC 模型中观察到同时抑

12、制 VEGFR-2 和 PD-L1 具有抗肿瘤的协同效应，可增加 CD8+ 和 CD4+ T 细 胞向肿瘤组织的浸润。基于这些数据，雷莫芦单抗( Ramucirumab )联合派姆单抗用于治疗胃癌、胆管癌、尿 路上皮癌和肺癌的 I 期 JVDF 研究目前正在招募患者 (NCT02443324 )。 目前也在对其他抗血管生成的联合疗 法开展研究， 例如贝伐单抗联合 atezolizumab 和 cobimetinib 用于治疗消化道癌症及其他癌症的 Ib 期研究 (NCT02876224 )，以及贝伐单抗和 NK 免疫治疗用于复发 性实体瘤的 I/II 期研究( NCT02857920 )。4

13、与靶向药物联合 许多胃肠道肿瘤的标准治疗方法中都包含靶向药物，目前人 们对免疫治疗很感兴趣，因为它有可能增强靶向药物的疗效。 Urelumab 是一种抗 CD137 的激动剂。目前正在开展 Ib 期 研究，将它与西妥昔单抗联合用于治疗晚期 CRC 和头颈癌 患者( NCT02110082 )。 目前，在 HER-2 阳性的胃癌和乳 腺癌患者中，正在开展一项输注自体活化 NK 细胞联合曲妥 珠单抗的 I/II 期研究( NCT02030561 )。 应用 cobimetinib 和 atezolizumab 治疗 CRC 的 Ib 期研究的数据表明， 微卫星 稳定的 CRC 经过 PD-L1 阻

14、断联合 MEK 抑制治疗可能有效， 而且这种联合治疗的耐受性良好。由于微卫星稳定的 CRC 被认为是对免疫治疗不敏感的癌症，所以这样的结果尤其令 人兴奋，而且这种方法还可用于其他的胃肠道肿瘤。与疫苗联合 在胃肠道肿瘤中， 到目前为止研究最多的一种疫苗是 GVAX ， 这是一种分泌 GM-CSF 的全细胞胰腺肿瘤疫苗。 已经在一 项 Ib 期研究中对 GVAX 联合依普利单抗 ( lpilimumab )进行 过研究，其中 30 名晚期 PDAC 患者随机分组，接受依普利 单抗单药或依普利单抗联合 GVAX治疗。GVAX组有3名患 者的病情稳定时间延长，有 7 名患者出现 CA19-9 降低，而 依普利单抗单药组两种情况均未出现。 GVAX 组的 1 年总生 存率也更优( 7% vs. 27% )。作者得出的结论是，需要开展 进一步的研究。 目前正在进行多项 GVAX 联合免疫检查点抑 制剂治疗胃肠道肿瘤的研究， 包括 GVAX 联合派姆单抗、 环 磷酰胺以及放疗用于局部晚期 PDAC ( NCT02648282 )，新 辅助或辅助 GVAX 联合或不联合纳武单抗用于可切除的 PDAC (NCT02451982 )， GVAX 联合 guadecitabine (SGl-110) 用于转移性 CRC