Toll样受体与急性白血病合并感染(1)

1、Toll 样受体与急性白血病合并感染 (1) 【摘要】 感染与抗生素多重耐药已成为急性白血病 临床所关注的焦点问题，使抗感染治疗面临新的挑战。 To11 样受体是新近发现的天然免疫受体，在免疫应答中的重要性 受到广泛关注，对 TLR 研究的进一步深入，必将使感染、抗 感染免疫的理论研究取得新的突破，并对急性白血病合并感 染等的临床治疗起指导性作用。本文对TLR及其在急性白血病合并感染中表达的意义和研究现状作一综述。【关键词】 Toll 样受体急性白血病感染抗生素多重耐药Toll likeReceptorandAcuteLeukemiaComplicatedwithInfectio nAbstr

2、actInfectionandantibioticmultidrugresistanceha vebecomethefocalissueinclinicaltreatmentofacuteleuk emiaandwillmakeanti infectiontherapyfacingtonewchallenge.Toll likereceptorhasbeenfoundanewlyinnateimmunoreceptor.Itissignificantinimmuneresponse.Alongwithfurtherinv estigationofTLR,infectionandanti inf

3、ectionimmunitytheorywouldgainanewbreakthroughand playaguidingroleinclinicaltreatmentofacuteleukemiac omplicatedwithinfection.Inthisreview,theprogressint heresearchofTLRanditsexpressioninacuteleukemiacompl icatedwithinfectionweresummarized.Keywordstoll likereceptor;acuteleukemia;infection;antibiotic;

4、mul tidrugresistance急性白血病(acuteleukemia , AL)是恶性克隆性疾病， 绝大多数白血病病变局限于髓系，或局限于淋巴系，多数白 血病细胞仅仅限于某一个细胞系，甚至只限于某一个系的某 个分化阶段 1。成份输血、营养学、新型化疗药物和抗生 素等的研制开发、生物免疫治疗的运用给大剂量化疗、骨髓 移植提供了广阔的应用前景。由于疗效佳、安全性好，使得 根治白血病已成为可能。然而，急性白血病由于强烈化疗以 及白血病本身引起的白细胞减少或粒细胞缺乏极为常见，感 染已成为急性白血病粒细胞缺乏期患者最常见的合并症和 主要的死亡原因之一，约 60%-75%的急性白血病患者直接或

5、 间接死于感染 2。尽管广谱抗生素广泛应用于临床，但是 感染的发生率和病死率仍居高不下，多重耐药性的革兰阴性 菌已成为院内感染的主要病原菌，抗生素耐药的全球化已成 为事实。TOLL样受体是新近发现的先天性免疫系统中的细胞 跨膜受体及病原模式识别受体之一，在急性炎症反应细胞吞 噬作用的调节和细胞信号转导及细胞凋亡中起重要作用，随 着对TLR的研究，其在感染性疾病中的作用备受关注。本综 述介绍了 TLR 的结构、功能和在急性白血病合并感染中表达 的意义及研究现状。TLR 的结构、功能及信号转导途径天然免疫是机体抵御 病原微生物感染的第一道防线，天然免疫识别的主要是病原 微生物共同的、高度保守的结构

6、，这种结构称为病原相关的 分子模式。PAMP受体称为模式识别受体，PRR不仅识别PAMPS 有些PRR还具有向胞内传导信号而引起细胞免疫应答的作用， 如TLR家族。TLR是最早在果蝇体内发现的一种信号转导蛋 白质，在胚胎发育过程中与腹背侧体轴的形成有关 , 而在成 年果蝇 , 则可通过诱导产生抗细菌、真菌的肽类而参与果蝇 的天然性免疫。TLR分子为I型跨膜蛋白，由胞外区、跨膜段和胞内区 三部分组成。胞外区有富含亮氨酸重复序列结构域，而胞内 区存在一段序列保守区，该序列与 IL 1 受体的胞内区的 保守序列有高度同源性， 被称为Toll / IL 1R区域。在TLR 中，胞外LRR的长度是不同的

7、，而正是这种区别导致了不同 微生物配体的特异性，胞内TIR区是TLR活化时向下游传导信号的主要区域。到目前为止，人类已经发现了至少13种TLR蛋白，分别命名为TLR1，TLR2,TLR3,TLR4,TLR5,TLR6,TLR7,TLR8,TLR9,TLR10,TLR11,TLR12,TLR13。TLR是病原微生物跨膜信号转导的重要受体， 主要参与机体抗感染的天然免疫反应，其中TLR2和TLR4的作用尤为突出。TLR2可识别多种病原微生物的产物，如脂蛋白、肽聚糖、真菌的酵母聚糖、分枝杆菌、螺旋体和支原体:3, TLR4可识别细菌的脂多糖。另外，TLR3识别双链RNA:4, TLR5识别病原菌鞭毛

8、蛋白5,鼠TLR7和人TLR8可 介导种属特异性的富 GU ssRNA的识别，提示单链 RNA可 能是TLR7和TLR8的生理性配体6, 7, TLR9识别细菌CpGDNA且可以被疱疹病毒8, 9和曲霉菌10激活。 真菌表面的多聚糖也可经 TLR4和CD14识别来激活NF k B 的转录，热休克蛋白60也可作为TLR4的内源性配体11 TLR可对PAMP进行识别，引发的信号转导能导致炎症介质的 释放,在天然免疫防御中起重要作用,并最终激活获得性免 疫系统。因此, TLR 还控制着由天然免疫向获得性免疫的转 变。体内外的研究表明，TLR主要经以下2条途径进行信号 传导：TLR髓系分化蛋白/白介素

9、 1受体相关激酶 核 因子 k B诱导激酶/NF k B途径；TLR MyD88/IRKA 丝裂原活化激酶途径。目前对前一途径的研究较为深入,并 且其组成与 IL 1 受体途径基本相同,主要包括：接头蛋 白MyD88 IRAK、TNF受体激活因子6、NIK和核抑制因子k B 激酶等。另外，现代分子生物学和遗传学理论与技术的发展，加 深了对PRR PAMR炎症信号转导途径的认识， 发现了从细 胞表面到细胞核的信号转导途径：TLR、各种蛋白激酶家族、JAK激酶/信号转导子和 NF k B等信号转导通路。其中 PAMP TLR跨膜信号转导在急性白血病合并感染发病机制中 占据核心地位。急性白血病合并感染的高危因素及特点急性白血病患 者由于疾病本身和长期联合化疗，导致机体免疫功能缺陷， 增加了对病菌的易感性。据统计，持续粒细胞减少是急性白 血病患者并发感染的主要促发因素，至少50%以上的粒细胞缺