灭菌注射用水生产--工艺验证方案

1、安徽XX生物化学有限公司:艺验证方案QYTS 06 001-00批准日期： 年 月 日实施日期年 月 日QY- TS-0 6 - 001-00第2页/共19页目录1. 概述2. 验证目的3. 验证标准及要求4. 验证适用范围5. 验证组织6. 验证具备的条件7. 验证规程7.1 药液配制及过滤系统确认7.37.2 洗烘瓶工序的确认 灌封工序的确认7.4灭菌、检漏工序的确认7.5灯检工序的确认7.6印字包装工序的确认8. 成品质量的确认9. 生产工艺验证综合与评价10、验证结果小结11、最终批准12建议再验证的周期QY- TS-0 6 001-00第20页/共19页安徽XX生物化学有限公司火菌注

2、射用水模拟生产工乙验证方案编号QY- TS-06 001-00页数共19页制定人制定日期年 月日修订日期年 月日审核人审核日期年 月日颁发部门质量官理部批准人批准日期年 月日生效日期年 月日分发部门质量保证部、中心化验室、生产部、小容量注射剂车间、F -、.刖言：验证是保证产品的生产过程和质量管理以正确的方式进行，并证明这一生产过程是准 确和可靠的，并具有重现性，能保证最后得到符合质量标准的产品的一系列活动。工艺验 证也叫过程验证，是指产品加工的工艺过程的验证， 通过工艺验证方案阐述如何进行验证 并确定验证合格标准，验证时应说明所用的设备、关键工艺参数或运行参数的范准。同生 产记录相似，验证方

3、案通常包括三大部分，一是指令阐述检查、校正及实验的具体内容； 二是设定的标准，即检查及试验应达到什么要求；三是记录，即检查及试验应记录的内容、 结果及评估的内容。组织机构是管理的主体。公司根据企业的具体情况及验证的实际需要成立了由总经理 任组长的验证领导小组，下设各专业小组，产品工艺验证的各步骤都设定了具体的验证实 施小组。公司验证中心为验证的常设机构，验证期间承担验证秘书组的工作。2010版）所对应方法本验证方案没有明确指定检测方法的均指按照中国药典（进行检测，取样方法没有明确说明的均按照车间实际操作取样的方法进行，验证所用容器具和工具一般只开列了实际生产中不用或易耗品， 其他容器具和工具的

4、处理方法按照车间 实际生产中的处理进行。本验证方案为灭菌注射用水模拟生产工艺验证。1. 概述灭菌注射用水为注射用水照注射用水工艺制备所得。本品为无色的澄明液体；无臭, 无味。适用于溶剂、冲洗剂。灭菌注射用水生产过程中涉及的空调净化系统、纯化水和注射用水系统，以及主要 设备已分别进行了验证，即此验证是建立在厂房、空气净化、工艺用水及设备已验证并合 格基础上，对产品生产过程中的各种工艺参数进行验证并作出评价。做为小容量注射剂，本品对无菌、无热原、微粒控制及高纯度的质量要求使它的工 艺验证成为一个复杂的课题。按照工艺流程和 SOP分工序对灭菌注射用水生产的每个操作过程和技术参数的验证和分析，在验证分

5、析的基础上，进一步完善和确定生产工艺规程、 岗位标准操作规程、关键技术参数，并对岗位标准操作规程和关键技术参数提出确定或修 订意见，确保产品质量的稳定和均一。2、验证目的与适用范围 2.1验证目的：通过灭菌注射用水生产工艺的验证，确定小容量注射剂生产线生产过成各 岗位SOP勺合理性，分析影响产品质量的关键因素，纠正偏差，建立生产全过程的运行标准和监控标准，确保产品质量安全有效、稳定均一。证明在执行灭菌注射用水生产工艺规程的情况下，按规定的工艺参数能持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。产品质量可控，工艺稳定。2.2适用范围：本验证方案适用于小容量注射剂生产线灭菌注射用水生产工艺验证。3、验证

6、方案验证方案规定了生产条件、控制、检测及预期结果的书面方案，对于工艺验证是必不可少的，需在验证前批准3.1验证部门及职责3.1.1验证领导小组3.1.1.1组成成员：组长、副组长、成员。3.1.1.2成员职责表1成员与职责部门职务签名验证人员职责质量 副总经理负责全面指导验证工作，验证方案、 验证报告批准。质量 保证部负责审核验证方案和报告，监督验证 实施，并负责仪器、仪表检定校验。生产 副总经理负责审核验证方案和报告。负责验证 计划安排，监督验证方案的实施生产部负责起草验证方案和报告，组织具体 验证的实施，工程 副总经理负责协调生产部验证方案的具体实 施。工程部负责公用设施、生产设备正常运行

7、3.1.1.3验证小组表2验证小组及职责小组名称人员组成工作职责文件起草组1起草验证方案2起草验证报告3进行验证培训讲解4负责验证文件记录的打印分发5负责验证文件记录的整理归档保存验证培训组1负责组织员工进行验证培训2负责员工健康体检验证实施组1负责验证产品的生产计划安排2负责验证物料的购进组织3负责验证在车间的具体实施验证监督组1监督验证的正确实施。2负责验证取样或对样品的确认。3负责各项验证、试验记录，试验结果送验证 起草组前的审核。验证检验组1验证所用物料、中间产品、成品的检验2验证取样检验方法的技术确认3生产环境监测验证审核组1验证方案、报告的组织审核2验证工艺参数、质量监控点设置审核

8、3验证结果评价审核3.2工艺验证的流程3.3工艺验证条件331检查确认厂房设施、空气净化系统、制药用水系统等公用系统及验证涉及的设备已验证并验证成功；仪表、仪器已效验在效期内。工艺使用的仪表、仪器、设备和辅助器具、过滤器等及其编号列表3.3.1.1生产设备确认表3设施、设备一览表序号设备名称材质规格型号设备编号生产能力数量制造厂1净化空调系统1套2纯化水系统1om/h10吨/小时1套宝应东方水处理设备 有限公司3多效蒸馏水器LD3000-63吨/小时1台象山和信制药设备 有限公司4纯蒸汽发生器LCZ500500L/小时1台宁波和信制药设备 有限公司5纯水储罐10吨10吨1台宜兴市江南制药 环保

9、设备厂6注射用水储罐LZH50005吨1台宁波和信制药设备 有限公司7注射用水储罐WZH1000010吨1台宁波和信制药设备 有限公司8浓配罐（316L）316LP LG300300L1台宁波和信制药设备 有限公司9稀配罐（316L）316LPLG600600L2台宁波和信制药设备 有限公司10不锈钢钛棒过滤器316LL/hL/ 小时1套宁波和信制药设备 有限公司11折叠式滤芯过滤器316LSH-3*20 吋0.45卩m1套宁波和信制药设备 有限公司12折叠式滤芯过滤器316LSH-3*20 吋0.22卩m1套宁波和信制药设备 有限公司13安瓿 洗烘 灌封 生产 联动 机组立式超声波 洗瓶机3

10、16LQCL1202000034000支 /h1条湖南千山制药机械公司隧道式火菌 干燥机316LKSZ620/432000034000支 /h安瓿灌封机不锈钢AGF122000034000支 /h14火菌柜316LPSM盘/柜(2ml)1台山东新华医疗机械 有限公司15灯检机不锈钢YB- n支/小时10台天津光学仪器厂16印字包装机不锈钢AYZ700支/小时1台湖南千山制药机械 有限公司17需增加的设备181920331.2计量器具校验确认表4计量器具校验确认合格标准验证现场相关仪表、仪器、计量器具按规定进行效验、在效期内确认方法验证监督组现场确认仪表、仪器监定报告、合格证，齐全有效仪器名称生

11、产厂家规格型号器具编号校验时间校验单位效期至结论电子天平应校验 在效期电子秤应校验 在效期数显PH计应校验 在效期恒温培养箱应校验 在效期智能微粒 检测仪应校验 在效期熔点仪应校验 在效期智能热原仪应校验 在效期总有机碳 分析仪应校验 在效期摩尔浓度 测定仪应校验 在效期需效验的 计量器具结果：经现场检查，与药品生产相关的仪器、仪表和计量器具是否均按规定进行校验， 都在校验有效期内。确认人：日期：复核人：日期：3.3.1.3系统验证确认表5:系统验证确认验证系统验证项目验址要点验证结果空气净化系统洁净度测试压差、换气次数、温度、湿度、 沉降菌、悬浮粒子等符合规定应验证 符合规定纯化水系统纯化水

12、质量验证周期内取样点水质监控结果应验证 符合规定注射用水系统注射用水质量验证周期内取样点水质监控结果应验证 符合规定纯蒸汽系统冷凝水质量冷凝水应符合注射用水标准应验证 符合规定空气压缩系统压缩空气质量无油性、压力、微生物应验证 符合规定控温能力及功能如升降速度、搅拌、喷淋清洁效果及 称量准确度应验证 符合规定在线清洗火菌清洗效果和火菌效果应验证 符合规定起泡点试验0.45um 0.24 Mpa；滤液可见异物无可见异物配制 过滤系统滤液不溶性微粒10卩m以上，W 10粒/ml25卩m以上，W 2粒/ml过滤系统适应性 过滤前后药液pH值应无明显变化( 0.1 ) 对药物成分的截留：药液除菌过滤

13、前后含量变化应小于3.0%应验证 符合规定过滤效果过滤前过滤后微生物 挑战性试验证滤液培养微生物数不得过1个/100ml 试验合格。安瓿 洗烘立式超声波 洗瓶机灌封 生产隧道式 火菌干燥机应验证 符合规定联动 机组安瓿 灌封机灌封效果灌封速度、装量灭菌柜温度情况热分布、热穿透、火菌效果可靠性应验证 符合规定公用工程、生产设备是否经过验证，并在验证周期内。验证评价评价人：日期331.4仪表、仪器效验确认表6仪表、仪器效验一览表序号仪器、仪表名称规格型号数量效验时间效验部门效期至结论1增加仪表、仪器2效验情况3456789103.3.3文件确认：该工艺验证方案充分祥细描述如何进行验证，使用什么设备

14、和物料，规定由谁负责 执行、回顾、批准和记录。可接受标准：现场检查确认批生产记录经批准现行有效，分析规程明确可行。333.1批生产记录文件确认表7批生产记录文件合格标准验证现场放有现行的批生产记录文件应齐全、有效确认方法验证监督组岗位现场确认序号岗位批生产记录名称文件编号现场确认1批生产记录审核表应齐全、有效2批生产记录汇总表（一）应齐全、有效3批生产记录汇总表（二）应齐全、有效4批生产指令应齐全、有效5配制指令应齐全、有效6称量记录应齐全、有效7浓配生产记录应齐全、有效8稀配生产记录应齐全、有效9应齐全、有效10应齐全、有效11应齐全、有效12应齐全、有效13应齐全、有效14应齐全、有效15

15、应齐全、有效16不合格品销毁记录应齐全、有效17工艺查证记录应齐全、有效18质量监控记录应齐全、有效19需增加的批生产记录表20结论：通过对现场生产岗位批生产记录的检查， 确认批生产记录文件是否齐全， 且为有效 版本。确认人：日期：复核人：日期：333.2生产工艺规程、岗位操作规程的确认表8生产工艺规程、岗位操作规程的确认合格标准验证现场放有现行的岗位标准操作规程、验证所需文件记录确认方法验证监督组岗位现场确认序号岗位操作规程名称文件编号现场确认1氯化钠注射液生产工艺规程应齐全、有效2进出C级区更鞋更衣规程应齐全、有效3领料岗位操作规程应齐全、有效4电子台秤标准操作规程应齐全、有效5大容量注射

16、剂车间称量岗位操作规程应齐全、有效6称量岗位清场程序应齐全、有效7大容量注射剂车间浓配岗位操作规程应齐全、有效8浓配岗位清场程序应齐全、有效9大容量注射剂车间稀配岗位操作规程应齐全、有效10稀配岗位清场程序应齐全、有效11大容量注射剂车间制袋（印字）岗位 操作规程应齐全、有效12配制系统清洗消毒程序应齐全、有效13大容量注射剂车间灌封岗位操作规程应齐全、有效14SRD5000 非 PVC膜软袋输液自动线标准操作规程应齐全、有效15滤芯完整性测试仪标准操作规程应齐全、有效16制袋（印字）岗位清场程序应齐全、有效17灌封岗位清场程序应齐全、有效18制袋灌封系统清洗消毒程序应齐全、有效19C级容器具

17、清洗程序应齐全、有效20C级容器具干燥灭菌程序应齐全、有效21大容量注射剂车间灭菌岗位操作规程应齐全、有效22大容量注射剂车间检漏岗位操作规程应齐全、有效23PSM水浴火菌柜标准操作规程应齐全、有效24检漏机标准操作规程应齐全、有效25火菌岗位清场程序应齐全、有效26检漏岗位清场程序应齐全、有效27大容量注射剂车间灯检岗位操作规程应齐全、有效28灯检岗位清场程序应齐全、有效29大容量注射剂车间外包装岗位操作规程应齐全、有效30清洁剂消毒剂配制及使用操作规程应齐全、有效31包装岗位清场程序应齐全、有效32一般区厂房（设施）清洁消毒程序应齐全、有效33C级区厂房（设施）清洁消毒程序应齐全、有效34

18、空调净化系统清洁消毒程序应齐全、有效35地漏清洁消毒程序应齐全、有效36需增加的操作规程结论：通过对现场生产工艺规程，岗位操作规程的检查，验证用文件是否齐全，且为有效版本。确认人：日期：复核人：日期：3.3.3.3相关检验操作规程确认 表9相关检验操作规程合格标准验证现场放有现行的检验操作规程、验证所需文件记录确认方法验证监督组岗位现场确认检验操作规程文件编码检查结果注射用水检验操作规程应齐全、有效氯化钠检验操作规程应齐全、有效药用炭检验操作规程应齐全、有效三层共挤大容量注射剂膜检验操作规程应齐全、有效三层共挤大容量注射剂袋检验操作规程应齐全、有效输液容器用聚丙烯接口检验操作规程应齐全、有效塑

19、料输液容器用聚丙烯组合盖检验操作规程应齐全、有效氯化钠注射液说明书检验操作规程应齐全、有效氯化钠注射液外包装箱检验操作规程应齐全、有效氯化钠注射液（中间体）产品检验操作规程应齐全、有效氯化钠注射液（成品）检验操作规程应齐全、有效应增加的检验操作规程结论：通过对现场检查上述检验操作规程文件是否齐全，且是有效版本。确认人：日期：复核人：日期：333.4验证所需物料、中间产品、成品质量标准的确认表10所需物料、中间产品、成品质量标准的确认合格标准验证所需物料均有经过批准的现行的质量标准，并能保证各物料按规疋检验确认方法现场确认质量标准齐全、有效质量标准文件编码检查结果注射用水质量标准应齐全、有效氯化

20、钠质量标准应齐全、有效药用炭质量标准应齐全、有效三层共挤大容量注射剂膜质量标准应齐全、有效三层共挤大容量注射剂袋质量标准应齐全、有效输液容器用聚丙烯接口质量标准应齐全、有效塑料输液容器用聚丙烯组合盖质量标准应齐全、有效氯化钠注射液说明书质量标准应齐全、有效氯化钠注射液外包装箱质量标准应齐全、有效氯化钠注射液（中间体）产品量标准应齐全、有效氯化钠注射液（成品）质量标准应齐全、有效结论：通过对现场检查上述质量标准文件是否齐全，且是有效版本。确认人：日期：复核人：日期：333.5.物料确认验证验证所需物料批号，生产企业、物料编号、报告书编号等，所有物料在期规定的有效期内投放使用。表11验证所需物料一

21、览表合格标准1验证所需物料均经检验合格并经质保部认可放行 2验证所需物料均从合格供应商处购进确认方法岗位现场确认物料名称供应商物料编码报告书编号批号：批号：批号：氯化钠药用炭注射用水三层共挤大容量 注射剂膜输液容器用聚丙 烯 接口塑料输液容器用 聚丙烯组合盖氯化钠注射液 说明书氯化钠注射液 外包装箱结论：通过检查表明所有物料是否从合格供应商购进，检查合格、审核放行。确认人：日期：复核人：日期：3.3.3.6.检验试剂准备确认根据检验操作规程和工艺验证进程，准备检验用试剂、试液，确认是否已对所用检验试剂进行核对，确保检验工作按时完成。333.7.质量控制点确认表12质量控制点、监控项目、监控频次

22、工序质量监控点项目频次配制称量核对原辅料品名、批号、数量、计量 器具有效、用前校正、双人复核每批滤芯起泡点：0.45um0.24 Mpa每批生产前、后配制中间产品主药含量、pH值、性状、每批灌封印字、制袋、焊帽印字内容准确清晰，制袋、焊帽结实 美观1 次/1h药液装量、可见异物1 次/1h微生物限度、不溶性微粒每批灭菌火菌柜蒸汽压力0.30.5MPa 压缩空气压力0.40.6Mpa、 纯化水压力0.150.3 Mpa、 冷却水压力：0.20.4Mpa、火困前检查灭菌温度121 r、时间15分钟每批检漏真空压力-0.08 Mpa-0.1Mpa检漏时/班灯检灯检品外观、可见异物、印字、每袋标记随时

23、/班包装装箱数量、说明书、装箱单随时/班说明书、大箱印字内容、数量、使用记录每批333.8.验证人员培训确认(1) 验证人员培训合格标准：参加验证的人员都经过了严格的验证培训，能准确无误的按照验证方案实施验证并及时记录。(2) 验证人员培训确认方法：检查培训记录(3) 培训确认：通过对培训档案的查询，参加验证人员是否全部参加氯化钠注射液软袋线生产工艺验证培训。表13验证确认培训人员培训内容培训时间培训效果确认结论：通过对培训档案的查询，参加验证人员是否全部参加氯化钠注射液软袋线生产工 艺验证培训。确认人：日期：复核人：日期：表14生产（验证）前检查项目、检查标准、检查频次及检查人检查项目检杳标

24、准检查频次检杳人洁净室自净 时间洁净室自净时间已达到工艺要求1次/班QA洁净室状态洁净室温度、相对湿度、压差应符合工艺 要求2次/班QA清场合格证应有上批产品清场合格证副本。1次/批QA人员穿戴应符合规定。1次/班QA公用介质水电汽等公用介质应处于可供状态1次/班QA指令与记录指令与记录已发至相应岗位1次/批QA状态标识生产状态标识：所生产药品的品名、规 格、批号、数量应与生产指令相符。设备状态标识：设备应有完好标识并在 清洁效期内。容器状态标识：容器应有清洁合格证并 在清洁效期内。1次/班QA表15清场检查项目、检查标准、检查频次及检查人工序检查项目检杳标准检查频次检杳人清洁清场本批产品 遗

25、留物操作间、设备、容器、台面 不得存放与本批产品有关的 物料、中间产品及记录，残 损及剩余标签按规定销毁。清场结束后，QA 检查员按清场检 杳标准逐项检杳 合格后，在清场记 录上签字，发清场 合格证。QA设备卫生目检设备内外无不洁痕迹。环境卫生地面、门窗、顶棚、室内照 明灯、墙面无积灰、无结垢。 各种物品摆放整齐，定置定 位存放。操作间内不得存放 与生产无关的杂物。3.4灭菌注射用水生产工艺验证方案的实施341灭菌注射用水生产工艺流程概述（见第14页图2：灭菌注射用水生产工艺流程及区 域图）3.4.2灭菌注射用水生产工艺验证方案的实施，主要确定关键的工艺变量、失败边缘、建 立经确认的可接受范围

26、、测定工艺变量之间的相互关系。验证的关键要素是关键的产品质量特性、关键的工艺参数以及工艺的耐受性。343该工艺验证方案充分祥细描述如何进行验证，使用什么设备和物料，规定由谁负责 执行、回顾、批准和记录。3.4.4根据该产品注册资料确定每批的处方量及批量；各成分的功能，物料及其编码，检 验规程及其质量标准（见第9、第10页，表9、表10）。灭菌注射用水工艺流程3.5验证实施与确认按照确定的物料、生产设备、检验仪器由各验证小组按照验证方案，连续 验证三批,进行灭菌注射用水生产工艺验证。3.5.1验证时间:表16验证时间产品名称产品规格批次验证批号验证时间备注1开始至结束2开始至结束3开始至结束5.

27、2验证小组小组名称人员组成工作职责文件起草组1起草验证方案2起草验证报告3进行验证培训讲解4负责验证文件记录的打印分发5负责验证文件记录的整理归档保存验证培训组1负责组织员工进行验证培训2负责员工健康体检验证实施组1负责验证产品的生产计划安排2负责验证物料的购进组织3负责验证在车间的具体实施验证监督组1监督验证的正确实施。2负责验证取样或对样品的确认。3负责各项验证、试验记录，试验结果送 验证起草组前的审核。验证检验组1验证所用物料、中间产品、成品的检验2验证取样检验方法的技术确认3生产环境监测验证审核组1验证方案、报告的组织审核2验证工艺参数、质量监控点设置审核3验证结果评价审核6.验证具备

28、的条件 6.1文件准备6.1.1生产工艺规程、岗位操作规程的确认合格标准验证现场放有现行的岗位标准操作规程、验证所需文件记录确认方法验证监督组岗位现场确认岗位名称岗位操作规程名称现场确认结果车间灭菌注射用水生产工艺规程应齐全、有效称量小容量注射剂称量岗位标准操作规程应齐全、有效配制小容量注射剂浓配岗位标准操作规程应齐全、有效小容量注射剂稀配岗位标准操作规程应齐全、有效理瓶小容量注射剂理瓶岗位标准操作规程应齐全、有效灌封小容量注射剂灌封岗位标准操作规程应齐全、有效火菌检漏小容量注射剂火菌岗位标准操作规程应齐全、有效灯检小容量注射剂灯检岗位标准操作规程应齐全、有效外包装小容量注射剂外包装岗位标准操

29、作规程应齐全、有效结论：通过对现场生产工艺规程，岗位操作规程的检查，验证用文件是否齐全，且为有效 版本。确认人：复核人：6.1.2验证所需物料、中间产品、成品质量标准的确认合格标准验证所需物料均有经过批准的现行的质量标准，并能保证各物料按规定检验确认方法现场确认质量标准文件编码检查结果注射用水质量标准应齐全、有效药用炭质量标准应齐全、有效低硼硅玻璃安瓿质量标准应齐全、有效灭菌注射用水说明书质量标准应齐全、有效火菌注射用水小盒质量标准应齐全、有效火菌注射用水外包装箱质量标准应齐全、有效灭菌注射用水（中间体）产品量标准应齐全、有效火菌注射用水（成品）质量标准应齐全、有效结论确认：通过现场检查上述质

30、量标准文件是否齐全，且是有效版本。评价人：日期：6.2验证人员培训6.2.1合格标准：参加验证的人员都经过了严格的验证培训，能准确无误的按照验证方案 实施验证并及时记录。622确认方法部检查培训记录623培训确认通过对培训档案的查询，参加验证人员是否全部参加 灭菌注射用水生产工艺验证的培训。日期:确认人:6.3验证物料确认合格标准1验证所需物料均经检验合格并经质保部认可放行 2验证所需物料均从合格供应商处购进确认方法岗位现场确认供应商报告书编号物料名称批号：批号：批号：药用炭注射用水低硼硅玻璃安瓿灭菌注射用水说明书火菌注射用水小盒火菌注射用水外包装箱结论：通过检查表明所有物料是否从合格供应商购

31、进，检查合格、审核放行。确认人：日期：6.4计量器具校验确认仪器名称型号生产厂家校验单 位结论高效液相色谱仪电子天平应校验、在效期电子天平应校验、在效期数显PH计应校验、在效期数显PH计应校验、在效期恒温培养箱应校验、在效期智能微粒检测仪应校验、在效期熔点仪应校验、在效期智能热原仪应校验、在效期总有机碳分析仪应校验、在效期结果确认:经现场检查，与药品生产相关的仪器、仪表和计量器具是否均按规定进行校验，都在校验有效期内。日期:确认人:6.5检验试剂准备情况根据检验操作规程，是否已对所用检验试剂进行核对，确保检验工作按时完成。日期:确认人:6.6验证情况验证系统验证项目验证要点验证结果空气净化系统

32、洁净度测试压差、换气次数、温度、湿度、 沉降菌、悬浮粒子等符合规定应验证纯化水系统纯化水质量验证周期内取样点水质监控结果应验证注射用水系统注射用水质量验证周期内取样点水质监控结果应验证纯蒸汽系统冷凝水质量冷凝水应符合注射用水标准应验证空气压缩系统压缩空气质量无油性、压力、微生物应验证配制系统控温能力及功能如升降速度、搅拌、喷淋清洁效果 及称量准确度应验证在线清洗火菌清洗效果和火菌效果应验证火菌柜温度情况热分布、热穿透、火菌效果可靠性应验证过滤系统起泡点试验0.22um 0.31Mpa ;0.45um 0.23Mpa：应验证滤液可见异物无可见异物QY- TS-0 6 001-00第20页/共19

33、页滤液不溶性微粒10 11 m以上，W 10 粒/ml25 1 m以上，W 2 粒/ml过滤系统适应性 过滤前后药液pH值应无明显变化( 0.1 ) 对药物成分的截留：药液除菌过 滤前后含量变化应小于3.0%微生物挑战性试 验证滤液培养微生物数不得过1个 /100ml试验合格。灌封机灌封效果灌封速度、装量应验证验证情况确认公用工程、生产设备是否经过验证，并在验证周期内。确认人：日期射用水生产工艺验证方案6.7质量控制点确认工序质量监控点项目频次配制称量核对原辅料品名、批号、数量、计 量器具有效、用前校正、双人复核每批滤芯起泡点：0.22um0.31M pa,0.45um 0.23 Mpa每批生

34、产前、后配制中间产品pH值、性状、可见异物每批灌封药液装量、可见异物1 次/1h微生物限度、不溶性微粒每批火菌火菌柜蒸汽压力0.30.5MPa、 压缩空气压力0.40.6Mpa、 纯化水压力0.150.3 Mpa、 冷却水压力：0.20.4 Mpa、灭菌前检查灭菌温度121 r、时间15分钟每批真空检漏火菌后检漏检灯灯检品外观、可见异物随时/班包装印字印字内容、清随时/班装箱数量、说明书、装箱单随时/班说明书、大箱印字内容、数量、使用记录每批6.8主要生产设备确认工序设备名称材质规格型号数量生产能力生产厂家配制浓配液罐316LPLG3001个300L/ 罐宁波和信机械有 限公司稀配液罐316L

35、PLG6002个600L/ 罐钛棒过滤器316LL/h套L/小时QY- TS-0 6 001-00第28页/共19页安瓿 洗烘 灌封 生产 联动 机组精密过滤器立式超声波洗瓶机隧道式灭菌干燥机安瓿灌封机灭菌灭菌柜灯检灯检台包装印字包装机316L316L316L不锈钢不锈钢不锈钢不锈钢L/hQCL120KSZ620/43AGF12PSMYB-nAYZ70010台L/小时2000034000支/h2000034000支 /h2000034000支/h支/h湖南千山制药机 械股份有限公司山东新华医疗器 械股份有限公司 天津光学仪器厂 湖南千山制药机 械股份有限公司检查确认以上设备均在验证周期内，且运

36、转正常日期:确认人:7.验证规程按照确定的物料、生产设备、检验仪器由各验证小组按照验证方案，连续验证三批, 进行生产工艺验证。验证时间:7.1药液配制及过滤系统工艺验证7.1.1产品规格:2ml/ 支7.1.2包装规格:10支X 240盒/箱。7.1.3批准文号:7.1.4配制处方:处方量(2ml)100支(2ml)万支注射用水适量适量注射用水加至2000ml20000ml最小量：2ml批量：最大量：2ml依据：中国药典2010年版二部7.2配制工艺: 7.2.1.配制工艺条件7.2.1.1.操作前应检查罐及管道过滤系统应清洁，符合工艺要求方可投料。配制罐液位计显示度灵敏。7.2.1.2.应将

37、处方的注射用水注入配制罐，冷却降温至50-60 C左右，取样检测PH值合7.2.1.3.格后，经0.45um钛棒过滤器、0.45um滤芯（膜）过滤，取样检查可见异物，合格后方可 送入灌装室灌装。药液在过滤前须做滤芯（膜）的完整性测试，合格后方可使用。7.2.1.4.药液配制结束应在12小时内灌封。7.2.1.5.7.2.1.6.7.2.1.7.认真做好配制记录，并复核。稀配罐在使用完毕后及时做好罐内及过滤系统清洁及灭菌，备用。配制工作结束后及时做好清洁和清场工作，应符合清洁及清场要求。7.2.2合格标准:A配制过程各工艺参数均符合拟定的工艺要求B、配制药液达到中间产品质量标准7.2.3配制中间

38、品取样方法药液循环过滤后，先将取样点阀门打开，放药液 1-2分钟，靠近取样口打开取样瓶塞取样（先用药液荡洗三次取样瓶），取样后立即盖塞送检。7.2.4验证用具：具塞三角烧瓶（150ml） 1个7.2.5配制工序中间产品质量及过滤器完整性检测结果记录项目过滤器完整性及配制药液质量确认方法过滤前后检测滤芯起泡点，依据灭菌注射用水中间产品质量标准及检验操作规 程对药液的PH值、性状、可见异物等项目进行检验，标准0.22um滤芯起泡点0.34Mpa、0.45um滤芯起泡点0.24Mpa 性状：本品为无色的澄清液体；无臭，无味。pH值：应为5.56.5滤芯 起泡点 检测结果批号结论检杳人0.45um前：

39、MPa前：MPa前：MPa后：MPa后：MPa后：MPa0.22um前：MPa前：MPa前：MPa后：MPa后：MPa后：MPa中间产品 检测结果批号单批结论检杳人性状PH值可见异物7.2.6验证配制药液存放时间对药液 PH微生物限度及质量的影响可接受标准：PH 5.56.5微生物限度：含细菌、霉菌和酵母菌总数不得过1Cfu /100ml细菌内毒素检查：V 0.5EU/ml配制药液存放检测记录时间PH含量微生物限度细菌内毒素结果检杳人0小时1小时2小时4小时4+8小时12+12小时24+12小时36+12小时备注：4+8小时/12+12小时/24+12小时/36+12小时表示“在药液转移开始4

40、小时灌装取样，取样后在2025r放置8小时/12小时/24小时/36小时/48小时后再进行PH 含量、含菌量检查”。7.3洗烘瓶工序的验证在缓冲间取理好的安瓿放在进料斗中，接通电源，开启进水阀，注射用水压力为0.2MPa以上，压缩空气压力为0.3MPa,在操作画面上轻触“水泵启动”按键，水泵状态 指示灯由红色变成绿色，同时将循环水过滤罩内的空气排净。水槽注满水。打开循环水控 制阀，将压力调到0.2MPa。打开喷淋水控制阀，将压力调到 0.05 MPa,启动超声波，启动网袋。启动主机至设定转速，以球阀调节出瓶吹气压力，压力大小以出瓶顺利为准。洗 净后的安瓿，取无可见异物的注射用水检查安瓿应无可见

41、异物。7.3.1洗瓶工序工艺控制参数7.3.1.1环境条件频次项目批号生产日期标准要求时间检查结果1温度18C26 r相对湿度45% 65%净化级别C级2温度18C26 r相对湿度45% 65%净化级别C级3温度18C26 r相对湿度45% 65%净化级别C级7.3.1.2安瓿清洗效果试验记录频 次项目批号生产日期标准要求检查情况检查结果BME1残留水无残留水安瓿清洗 最终水检查无可见异物注射用水 冲洗压力 0.1m pa2残留水无残留水安瓿清洗 最终水检查无可见异物注射用水 冲洗压力 0.1m pa3残留水无残留水安瓿清洗 最终水检查无可见异物注射用水 冲洗压力 0.1m pa7.3.2灭菌

42、干燥的验证7.3.2.1应按照小容量注射剂灭菌干燥岗位操作规程操作，打开电源，设定烘干杀菌温 度250C 300C .调节网带频率速度18Hz,保证安瓿在高温段灭菌5分钟以上。洗涤好的安瓿输送进隧道烘箱内，检查干燥程度符合标准后使用。7.3.2.2环境条件频次项目批号生产日期标准要求时间检查结果1温度18r26 r相对湿度45% 65%净化级别A级/C级2温度18r26 r相对湿度45% 65%净化级别A级/C级3温度18r26 r相对湿度45% 65%净化级别A级/C级7.3.2.3灭菌干燥记录频 次项目批号生产日期标准 要求检查情况检查结果BME123火菌干燥温度安瓿通过十 燥箱时间送出的安瓿 温度火菌干燥温度安瓿通过干 燥箱时间送出的安瓿 温度火菌干燥温度安瓿通过干 燥箱时间送出的安瓿 温度洗瓶注意事项：安瓿清洗灭菌后，必须在4小时内使用。如已超过则必须重新洗涤、火困。7.4灌封