氟尿嘧啶类药物心脏毒性的全程管理PPT课件

1、氟尿嘧啶类药物心脏 毒性的全程管理 背景介绍背景介绍 A 氟尿嘧啶类药物心脏氟尿嘧啶类药物心脏 毒性的毒性的全程管理全程管理 B 总结总结 C 目 录 Contents 背景介绍背景介绍 A 氟尿嘧啶类药物心脏氟尿嘧啶类药物心脏 毒性的毒性的全程管理全程管理 B 总结总结 C 目 录 Contents 肿瘤药物所致心脏毒性分为I I型和IIII型 1、Suter TM, , et al. Eur Heart J 2012. 2、Curigliano G, ,et al. Ann Oncol 2012. 可逆型功可逆型功 能不全能不全/II/II型型 进行性的心进行性的心 血管疾病血管疾病 心血

2、管功能转归心血管功能转归 病理生理学病理生理学 细胞功能障碍（线粒体/蛋白功能 不全 临床表现临床表现 暂时性的收缩功能障碍、心绞痛、 动脉高压 诊断诊断 无损伤因子的释放 、可逆的心脏收缩功能不全、可逆 的动脉高压 不可逆型功不可逆型功 能不全能不全/I/I型型 病理生理学病理生理学 细胞损失（坏疽/凋亡） 临床表现临床表现 心肌病/心衰、心肌梗死、血栓形 成 诊断诊断 有害因子的释放、进行性的收缩障 碍、心脏重塑 I I型损伤产生不可逆性心脏毒性 1、Suter TM, et al.Eur Heart J 2012. 心功能 代偿机制 心 收 缩 功 能 心脏应激 u抗肿瘤药引起心肌细胞凋

3、亡， 触发心脏代偿机制（心室肥 厚、血压升高等）。 u短期内心功能指标虽然恢复 正常，但失代偿、高血压和 冠心病等压力因素导致疾病 进行性进展和心功能障碍 5-FU5-FU类药物产生I I型心脏毒性 心脏毒性类型代表药物 I型/不可逆 阿霉素、米托蒽醌 5-FU、卡培他滨 阿糖胞苷 顺铂、卡泊 II型/可逆 曲妥珠单抗 贝伐单抗 伊马替尼 舒尼替尼 沙利度胺 3、PENG Yi, et al. Journal of Clinical and Pathological Research 2015 1969年，Gaveau 等首 次报道了 5-FU 为基 础的化学治疗引发心 脏毒性 发生率很低但一

4、旦发 生则可能非常严重甚 至导致死亡 急性冠脉综合征（ACS） 是一个罕见的，但已 确定的临床心脏不良 反应表现之一 5-FU心脏毒性是化疗 引起的心脏毒性第二 常见原因，仅次于蒽 环类药物的心脏毒性 氟尿嘧啶的心脏毒性氟尿嘧啶的心脏毒性 4、Gaveau T，et al Anesth Analg ( Paris) ，1969 5-FU引起I型心脏毒性的主要作用机制 5、L Lemaire, et al. Br J Cancer 1992 ATP生成减少 心肌细胞凋亡 心脏毒性 肿瘤患者更多承受心血管风险因素 肿瘤患者肿瘤患者 对照人群对照人群 7、Kathryn E el al. J Can

5、cer Surviv. 2013 与正常人群相比，肿瘤患者患与正常人群相比，肿瘤患者患 心血管疾病的概率更高心血管疾病的概率更高 肿瘤药物心脏毒性的危害肿瘤药物心脏毒性的危害 长期存活的乳腺癌患者往往可能死于心血管疾病而不是肿瘤的进展或复发长期存活的乳腺癌患者往往可能死于心血管疾病而不是肿瘤的进展或复发 8、Patnaiket al . Breast Cancer Research 2011 背景介绍背景介绍 A 氟尿嘧啶类药物心脏毒性的氟尿嘧啶类药物心脏毒性的 全程管理全程管理 B 总结总结 C 目 录 Contents 在治疗方案设计上，做到全程管理、合理布局； 在毒性反应观察上，做到风险

6、预估、严密监测、及时发现和处理药物相关毒性 全程管理 早期识早期识 别别风险评 估严密监 测毒性应 对 毒性预 防 早期识别早期识别 仅有仅有69%69%的患者会出现的患者会出现 心电图改变心电图改变 通常发生在通常发生在第一个周期期间第一个周期期间。症状。症状 的时间数为开始注射的的时间数为开始注射的1212小时后，小时后， 一般在一般在3 3小时和小时和1818小时之内。小时之内。 心脏毒性预测比较困心脏毒性预测比较困 难难 12%12%的患者出现心的患者出现心 肌酶的异常肌酶的异常 识别心脏毒性相关信号或识别心脏毒性相关信号或 症状，对后续治疗非常关症状，对后续治疗非常关 键键 识别早期

7、症状识别早期症状 10、Saif M, el al Expert Opin Drug Saf, 2009; 早期识别早期识别 ST段改变 文献报道的临床表现 v胸痛是最常见的症状，常放射于后背、左手臂或颈部 6、Jensen SA,el al. Cancer Chemother Pharmacol 2006; v 室上性和室性室上性和室性心律失常心律失常 v 区域性左心室室壁运动异常和整体区域性左心室室壁运动异常和整体收缩功能障碍收缩功能障碍等等 v 心肌梗死心肌梗死（有（有STST段和段和T T波改变）波改变） 早期识别早期识别 l 临床主诉往往为胸痛，是5-FU心脏毒性最常见的临床表现 l

8、 在最极端的报道中，近90的患者有过心绞痛，常伴有肌钙蛋白释放与5-FU输注后的心电图 改变。 心绞痛 l 2个个例报告描述了短时间内输注5-FU后出现急性中毒性心肌炎和出现5FU输注后的全室收缩障碍和符合诊断的心肌炎 l 研究显示3.5的患者在第一化疗周期出现急性失代偿性心力衰竭。 心肌炎和心脏衰竭（HF） 无症状性心肌缺血和心肌梗死 l 接受5FU治疗的患者进行连续动态心电图监测时，通常观察到无心绞痛症状的间断性ST段改变。 l Rezkalla等的一项研究表明在接受5FU输注的患者中，将近68的患者出现缺血和失常的心电图改变，包括ST 段偏移和QT间期延长。 临床常见症状 11、Rezk

9、lla S, et al. J Clin Oncol,1989 12、Becker K, et al. Drugs, 1999 10、Saif M, et al.Expert Opin Drug Saf, 2009; 早期识别早期识别 在治疗方案设计上，做到全程管理、合理布局； 在毒性反应观察上，做到风险预估、严密监测、及时发现和处理药物相关毒性 全程管理 早期识 别风险评风险评 估估严密监 测毒性应 对 毒性预 防 风险评估风险评估 风险因素 长期输液治疗长期输液治疗 方案方案 01 以前以前5FU5FU使用使用 时产生症状时产生症状 02 前胸部前胸部 照射照射 03 受损的肾清除受损的肾

10、清除 率率 04 心脏先前存在心脏先前存在 冠状动脉疾病冠状动脉疾病 或心衰或心衰 05 其他心脏副作其他心脏副作 用的化疗和治用的化疗和治 疗（顺铂）疗（顺铂） 06 13、Michael F, et al. Cardiology Journal, 2012 6、Jensen SA, el al . Cancer Chemother Pharmacol 2006 风险评估风险评估 cici：长期滴注；：长期滴注；sisi：快速滴注：快速滴注 风险因素：风险因素：长期输液治疗方案长期输液治疗方案 v 不同的给药方案引起的心脏毒性的发生率存在明显差异不同的给药方案引起的心脏毒性的发生率存在明显差

11、异 v 长期给药的发生率高达长期给药的发生率高达7.6-18%7.6-18%，为快速推注的，为快速推注的3636倍倍 14、Kosmas C, et al.J Cancer Res Clin Oncol. 2008 风险评估风险评估 风险因素：风险因素：心脏先前存在冠状动脉疾病或心衰心脏先前存在冠状动脉疾病或心衰 心脏毒性发生率 15、Schober C, et al.Cancer,1993 风险评估风险评估 风险因素：风险因素：前胸部照射前胸部照射 3、PENG Yi, et al. Journal of Clinical and Pathological Research 2015 风险评

12、估风险评估 放射性心脏损伤 l前胸部照射是治疗胸部肿瘤（乳腺癌、食管癌、肺癌、霍奇金淋巴瘤等）的有效 手段 l放射性心脏损伤（RIHD）是前胸部照射的常见不良反应。 l症状主要有： （放射引起的心脏疾病谱） Jason et al.Cardiology in Review 2012 心包疾病 急性心包炎 缩窄性心包炎 冠状动脉疾病 微血管 巨血管 延迟性心包炎 左心室功能紊乱 瓣膜缺损 传导异常 肺静脉闭塞性疾病 心肌病 心包肌内膜炎 风险评估风险评估 风险因素：肾功能不全的患者 CASE年龄BMI 肾功能心脏毒性 肌酐值 （mM） 清除率 (ml/min-1) CTC症状 146正常0.39

13、8303 心绞痛、心律失 常 254正常0.123753心绞痛 357正常0.089101-713 呼吸困难、心绞 痛 l 肾功能受损的患者易发生心脏毒性 6、Jensen SA et al. Cancer Chemother Pharmacol. (2006) 风险评估风险评估 在治疗方案设计上，做到全程管理、合理布局； 在毒性反应观察上，做到风险预估、严密监测、及时发现和处理药物相关毒性 全程管理 早期识 别风险评 估严密监严密监 测测毒性应 对 毒性预 防 严密监测严密监测 在治疗过程中和治疗后在治疗过程中和治疗后 的密切监测和长期随访的密切监测和长期随访 v 心电图心电图 v 超声心动

14、图超声心动图 v 心肌肌钙蛋白心肌肌钙蛋白 v 脑钠肽脑钠肽 v 心内膜心肌活检等心内膜心肌活检等 严密监测严密监测 严密监测严密监测 v 肌酸激酶肌酸激酶 心电图的改变与氟尿嘧啶心脏毒性关系 图图1 1：使用5-FU之前，缺血性发作的发病率为每名患 者每小时0.050.02；使用5-FU时期则上升到 0.130.03（P 0.001）。 图2：使用5-FU之前，缺血性改变的持续时间为每名患 者每小时0.60.3分钟，持续输入5-FU时则增加至1.9+ 0.5分钟每小时每名患者（P 1mm，分割偏差 2mm 11、Rezkalla S, et al. J Clin Oncol, 1989 严密

15、监测严密监测 肌钙蛋白与心脏收缩功能的关系 图图1 1：随着时间的推移心肌肌钙蛋白升高：随着时间的推移心肌肌钙蛋白升高 的患者左心室收缩功能逐渐降低的患者左心室收缩功能逐渐降低 图图2 2：心肌肌钙蛋白值越高，左心室收缩功：心肌肌钙蛋白值越高，左心室收缩功 能下降越明显能下降越明显 16、D Cardinale el al. European Institute of Oncology, 2008 严密监测严密监测 BNP-心衰标志物 v心力衰竭分为收缩性心 力衰竭和舒张性心力衰 竭 v当患者发生心力衰竭时 （舒张性/收缩性）， BNP值升高。 收缩性心力衰竭：舒张末期压力收缩性心力衰竭：舒张

16、末期压力 （mmHg） 收缩性心力衰竭：舒张末期室壁应力收缩性心力衰竭：舒张末期室壁应力 （kdynes/cm2） 舒张性心力衰竭：舒张末期压力舒张性心力衰竭：舒张末期压力 （mmHg） 舒张性心力衰竭：舒张末期室壁应力舒张性心力衰竭：舒张末期室壁应力 （kdynes/cm2）Yoshitaka Iwanaga，el al.Journal of the American College of Cardiology.2006 B N P 值 值 严密监测严密监测 氟尿嘧啶类药物引起肌钙蛋白和BNP升高 4242名采用名采用FOLFIRI FOLFIRI 治疗的结直肠癌患者治疗的结直肠癌患者 半数

17、以上心肌肌钙蛋白升高值大于半数以上心肌肌钙蛋白升高值大于0.040.04（正常（正常 值小于值小于0.04ug/L0.04ug/L） 48%48%以上的患者以上的患者BNPBNP升高，大于升高，大于100100（正常值（正常值 100pg/mL100pg/mL） 冠状动脉缺血实验室征兆发生率为冠状动脉缺血实验室征兆发生率为57%57% 冠状动脉缺血发生率为冠状动脉缺血发生率为14%14% 心衰的实验室征兆发生率为心衰的实验室征兆发生率为48%48% 17、L. HOLUBEC Jr el al. ANTICANCER RESEARCH 2007 严密监测严密监测 肌酸激酶CK-MB与心肌梗死的

18、关系 v肌酸激酶CK-MB值与心肌梗死面积有明显关联 vCK-MB越高，心肌梗死面积越大 22、Tomasz R akowski el al. Hellenic J Cardiol 2014. 严密监测严密监测 在治疗方案设计上，做到全程管理、合理布局； 在毒性反应观察上，做到风险预估、严密监测、及时发现和处理药物相关毒性 全程管理 早期识 别风险评 估严密监 测毒性应毒性应 对对 毒性预 防 毒性应对毒性应对 毒性应对方式 停药停药 启动启动心电监护心电监护及及心心功能功能监测监测 服用硝酸甘油服用硝酸甘油 换用其他类型药物，如雷替曲塞换用其他类型药物，如雷替曲塞 心脏监护病房心脏监护病房

19、（CCUCCU）监护至少）监护至少 7272小时小时 14、Kosmas C, et al.J Cancer Res Clin Oncol. 2008 毒性应对毒性应对 BA 据文献报道，据文献报道， 出现心脏毒出现心脏毒 性后，重复性后，重复 暴露在暴露在5-fu5-fu 的环境下的环境下 病人死亡率 达到18% 再次使用心脏中毒的 几率达到82100% 出现心脏毒性后再次使用氟尿嘧啶类药物的危害出现心脏毒性后再次使用氟尿嘧啶类药物的危害 10、Saif M, et al. Expert Opin Drug Saf, 2009; 毒性应对毒性应对 TS为靶酶的常用化疗药物为靶酶的常用化疗药物

20、 毒性应对毒性应对 乙酰乙酰C C0 0A A 苹果酸苹果酸 延胡延胡 索酸索酸 -酮戊酮戊 二酸二酸 柠檬酸柠檬酸 三羧酸循三羧酸循 环环 氟柠檬酸 氟脲嘧啶氟脲嘧啶 雷替曲塞雷替曲塞 嘧啶 结合 部位 叶酸 结合 部位 TS酶 尿嘧啶 叶酸叶酸 DPD酶 雷替曲塞为非氟尿嘧啶类药物，不会导致相关代谢产物蓄 积，从而避免心脏毒性的发生 21、Guido Deboever el al.Clinical Colorectal Cancer,2012 毒性应对毒性应对 ARCTIC StudyARCTIC Study 18 D. Ransom, et al. Annals of Oncology

21、2014, 入组人群入组人群 42例患者入组，其中结直肠癌患者39例，食管癌2例，壶腹周围癌1例，中位年龄62岁（范围36-81） 42例全部是既往使用5-FU或卡培单药或联合方式已产生心脏毒性事件的患者。40位患者患者有心绞痛，2例 心律失常。8位患者在改换为雷替曲塞之前经历过2-3次以上的心脏毒性事件。 试验结果试验结果 在改为雷替曲塞化疗后，无论是单药化疗还是联合化疗，未再次发生心脏毒性事件。 试验结论试验结论 对于源于使用5-FU或希罗达已出现心脏毒性事件患者，雷替曲塞没有再次发生心脏事件。对于这一类型患者， 雷替曲塞单药或联合奥沙利铂或伊立替康均可作为安全有效的替代选择。 毒性应对毒

22、性应对 最新系统性综述结果-欧洲癌症杂志 综述纳入20项研究，对5-FU、卡培他滨以及雷替曲塞心脏毒性发生率进行了分析 结果：发现5-FU/卡培他滨心脏毒性发生率为0.55%-19%（平均心脏毒性发生率分别为 5.0%、3.85%），尚无雷替曲塞引起心脏毒性的报道。 结论：雷替曲塞可作为5-FU或卡培他滨心脏毒性以及严重心脏病史患者的重要替代选择。 19、Anne Polk, et al. Cancer Treatment Reviews, 2013 毒性应对毒性应对 共入组414例确诊为mCRC的患者 80.1%患者具有CV风险（57.0%高血压，12.8%糖尿病），35.2%患者既往心血管

23、疾病。 更换至雷替曲塞方案的原因：前一次方案失败49.8%;15min快速滴注方式34.8%;CV 风险17.6%；既往CVD（16.2%）以及5-FU相关毒性15.2%；57.2%的患者接受了雷替 曲塞的联合方案（奥沙利铂65.0%；贝伐30%） 既往有急性CV事件的占89.1%的患者更换为雷替曲塞后未再发现心脏毒性。 研究结论：对于既往CVD病史或CV风险系数高的晚期结直肠癌患者，雷替曲塞是氟尿 嘧啶的安全替代。 20、Annals of Oncology 25( Supplement 4), 2014 毒性应对毒性应对 ESMO 2013临床实践指南（结直肠癌篇）推荐： 雷替曲塞为因心脏

24、病风险而不适合氟尿嘧啶类的标准替代。 20142014英国英国NICENICE指南（结直肠癌篇）推荐指南（结直肠癌篇）推荐 推荐推荐雷替曲塞雷替曲塞应用于不耐受应用于不耐受5FU5FU或不适合使用或不适合使用5FU5FU的结直肠癌患者。的结直肠癌患者。 在治疗方案设计上，做到全程管理、合理布局； 在毒性反应观察上，做到风险预估、严密监测、及时发现和处理药物相关毒性 全程管理 早期识 别风险评 估严密监 测毒性应 对 毒性预毒性预 防防 毒性预防毒性预防 有下列病史患者预防性避免使用5-FU5-FU类药物 心脏病史（Cardiac History) -心绞痛 -既往心肌梗死 -既往血运重建或者冠

25、状动脉手术（经皮冠状动脉介入/冠状动脉搭桥） -心律失常 -心衰 -症状性高血压 用药史 -或既往使用过5FU/卡培他滨经历过胸痛等症状患者 肾功能不全患者 6、Jensen SA et al. Cancer Chemother Pharmacol. (2006) 毒性预防毒性预防 背景介绍背景介绍 A 氟尿嘧啶类药物心脏氟尿嘧啶类药物心脏 毒性的毒性的全程管理全程管理 B 总结总结 C 目 录 Contents 氟尿嘧啶氟尿嘧啶 类药物心类药物心 脏脏 毒性的毒性的全全 程管理程管理 早期识别 心脏毒性相关信号或症状（胸痛、心肌梗死、心律失常、心力心脏毒性相关信号或症状（胸痛、心肌梗死、心律

26、失常、心力 衰竭等）衰竭等） 0101 风险评估 长期输液治疗方案、合并心脏病史、联合放疗、肾功长期输液治疗方案、合并心脏病史、联合放疗、肾功 能不全能不全 0202 严密监测 心电图、肌钙蛋白、脑钠肽等心电图、肌钙蛋白、脑钠肽等 0303 毒性应对 减少剂量或者改用雷替曲塞治疗减少剂量或者改用雷替曲塞治疗 0404 毒性预防 心脏病史、既往使用过心脏病史、既往使用过5FU/5FU/卡培他滨经历过胸痛等症状和肾卡培他滨经历过胸痛等症状和肾 功能不全患者预防性避免使用功能不全患者预防性避免使用5-FU5-FU类药物类药物 0505 总结总结 背景介绍背景介绍 A 氟尿嘧啶类药物心脏氟尿嘧啶类药物心脏 毒性的毒性的全程管理全程管理 B 总结总结 C 目 录 Contents