现代药物化学

1、1 现代药物化学现代药物化学 2 课堂讲授课堂讲授 Camille G. Wermuth. The practice of medicinal chemistryM. Elsevier, 2003 参考书目：参考书目： 1 Richard B. Silverman. The organic chemistry of drug design and drug actionM. Elsevier, 2004 2 白东鲁白东鲁, 陈凯先陈凯先. 药物化学进展药物化学进展M. 化学工业出版社化学工业出版社, 2005 3 尤启冬尤启冬, 林国强林国强. 手性药物手性药物研究与应用研究与应用M. 化学工

2、业出版社化学工业出版社, 2004 4 郭宗儒郭宗儒. 药物化学总论药物化学总论M. 中国医药科技出版社中国医药科技出版社, 2003 5 郭宗儒郭宗儒. 药物分子设计药物分子设计M. 科学出版社科学出版社, 2005 3 药物化学概要药物化学概要 药物化学的定义和目的药物化学的定义和目的 药物作用的药物作用的3个阶段个阶段 药物与疾病的分类药物与疾病的分类 药物效果的测定与表示药物效果的测定与表示 药物靶点与药物作用的分子机制药物靶点与药物作用的分子机制 4 药物化学药物化学(Medicinal Chemistry)(Medicinal Chemistry) 研究用于预防、诊断和治疗人和动物

3、疾病研究用于预防、诊断和治疗人和动物疾病 的的 化合物的设计和制造的学科。化合物的设计和制造的学科。 药物化学涉及生理活性物质的发现、开发药物化学涉及生理活性物质的发现、开发 和和 鉴定，以及在分子水平对生理活性物质作用机制鉴定，以及在分子水平对生理活性物质作用机制 的研究。药物化学主要是以药物研究为主，对一的研究。药物化学主要是以药物研究为主，对一 般生理活性物质也进行研究，同时也包括对药物般生理活性物质也进行研究，同时也包括对药物 及其相关联物质代谢物的研究、鉴定和合成。及其相关联物质代谢物的研究、鉴定和合成。 (by IUPAC 1997) 5 研究开发新药研究开发新药 研究药物在体内的

4、变化研究药物在体内的变化 研究与药物无关的生物活性化合物研究与药物无关的生物活性化合物 农业化学物质、食品添加剂等农业化学物质、食品添加剂等 6 已知药理作用并在临床应用的药物已知药理作用并在临床应用的药物 制备方法、分析确证、质量控制、结构变换、化学结构与制备方法、分析确证、质量控制、结构变换、化学结构与 药理活性关系的研究药理活性关系的研究 从化学的角度设计和创建新药从化学的角度设计和创建新药 研究药物与生物体相互作用的物理和化学过程，从分子水研究药物与生物体相互作用的物理和化学过程，从分子水 平上揭示药物的作用机理和作用方式，发现和创制新的药平上揭示药物的作用机理和作用方式，发现和创制新

5、的药 物分子物分子 7 Pharmacokinetic ADME Pharmaceutical 用药的效率用药的效率 给药途径给药途径 剂型剂型 Pharmacodynamic 用药的目的用药的目的 活性活性 选择性选择性 毒性毒性 药物作用的药物作用的3个阶段个阶段 药剂相药剂相药动相药动相药效相药效相 8 与蛋白结合药物与蛋白结合药物 游离药物游离药物 吸收吸收 可供吸收药物可供吸收药物 生物利用度生物利用度 剂型的崩解和剂型的崩解和 有效成分溶解有效成分溶解 给给 药药 产生药理效应产生药理效应 的作用部位的作用部位 治疗效果治疗效果 引起不良反引起不良反 应的作用部位应的作用部位 毒副

6、作用毒副作用 代谢失活代谢失活代谢活化代谢活化 失活产物失活产物活性化合物活性化合物转运形式转运形式 药剂相药剂相 药代动力相药代动力相药效相药效相 组织结合组织结合 排泄排泄 9 药剂相药剂相 enteral、parenteral、 intravenous、oral、 first pass effect、 bioequivalence (patent & imitation) 10 药代动力相药代动力相 bioavailability、 absorption、 distribution、 metabolish、 elimination、 t1/2 11 药效相药效相 effect、intri

7、nsic activity、efficacy、potency、 selectivity、toxicity、side-effect、 IC50、EC50、ED50、LD50、Emax、 SAR、QSAR、3D-QSAR 12 药物与疾病的分类药物与疾病的分类 药物来源药物来源 作用机制作用机制 疾病性质疾病性质 实用分类法实用分类法 13 药物来源药物来源 来源于矿物：来源于矿物：硫、碘、磷酸盐、砷、钙、钠、镁、铁、硫、碘、磷酸盐、砷、钙、钠、镁、铁、 铋盐铋盐 来源于动物：来源于动物：激素激素(胰岛素胰岛素)、鱼肝油、鱼肝油(VA、VE)、甾体半、甾体半 合成前驱体合成前驱体(类皮质激素、性激

8、素，胆汁分泌类皮质激素、性激素，胆汁分泌) 来源于植物：来源于植物：生物碱、强心苷、抗生素、抗癌药生物碱、强心苷、抗生素、抗癌药 合成药：合成药： 发酵产物：发酵产物：维生素、氨基酸维生素、氨基酸 遗传工程学产物：遗传工程学产物：基因重组胰岛素基因重组胰岛素 14 作用机制作用机制 1 原因治疗药物原因治疗药物 (etiological) 化学疗法药物化学疗法药物(抗抗 菌、抗病毒、抗菌、抗病毒、抗 寄生虫寄生虫) 疫苗等疫苗等 2 替代药物替代药物 (substitutive) 维生素维生素 胰岛素胰岛素 3 对症治疗药物对症治疗药物 (symptomatic) 提高生活质量提高生活质量 降

9、压药、抗炎药降压药、抗炎药 镇静催眠药镇静催眠药 15 疾病性质疾病性质 疾病性质疾病性质(17类类) 血液和造血器官疾病血液和造血器官疾病 感染症和寄生虫病感染症和寄生虫病 新生物新生物(癌癌) 精神障碍精神障碍 消化系统疾病消化系统疾病 呼吸系统疾病呼吸系统疾病 循环系统疾病循环系统疾病 . 16 实用分类法实用分类法 解剖解剖- -治疗治疗- -化学分类法化学分类法 作用于中枢神经系统的药物：作用于中枢神经系统的药物：精神药物、神经性精神药物、神经性 疾病治疗药疾病治疗药； 药效学药物；药效学药物； 化学疗法药物；化学疗法药物； 作用于代谢疾病和内分泌功能药物；作用于代谢疾病和内分泌功能

10、药物； 17 药物效果的测定与表示药物效果的测定与表示 受体受体 (receptor)：细胞内功能性蛋白质大分子物质，是细胞内功能性蛋白质大分子物质，是 内源性调节物质内源性调节物质-配体配体(ligand)的天然靶部位。的天然靶部位。 受体、酶、离子通道、核酸、其它生物大分子受体、酶、离子通道、核酸、其它生物大分子(转转 运蛋白、细胞骨架蛋白等运蛋白、细胞骨架蛋白等) 配体：作用于限定在细胞表面的特异受体配体：作用于限定在细胞表面的特异受体(膜结合膜结合 受体、离子通道、转运部位等受体、离子通道、转运部位等)而进行细胞间信息而进行细胞间信息 传递的物质传递的物质(激素、神经递质等激素、神经递

11、质等)。内源性和外源。内源性和外源 性性 18 Effect & Response Agonist & Antagonist Inverse agonist & Negative antagonist In vivo & In vitro Densensitization & Supersentivity Down-regulation & Up-regulation 19 增加增加Ach 的浓度的浓度 对肌肉对肌肉 收缩的收缩的 影响影响 EC50完全完全 激动剂激动剂 的量效的量效 曲线曲线 拮抗剂拮抗剂 竞争性竞争性 拮抗剂拮抗剂 对对Ach 效应的效应的 影响影响 非竞争性拮抗剂非竞争

12、性拮抗剂 20 部分激动剂部分激动剂 低浓度低浓度Ach对部分激动剂效应的影响对部分激动剂效应的影响 高浓度高浓度Ach对部分激动剂效应的影响对部分激动剂效应的影响 浓度浓度cba 21 完全反转激动剂完全反转激动剂 竞争性拮抗剂或天然配体竞争性拮抗剂或天然配体 对完全反转激动剂效应的影响对完全反转激动剂效应的影响 部分反转激动剂部分反转激动剂 22 具有相同亲和力和不同效力的配体具有相同亲和力和不同效力的配体 具有相同效力而亲和力不同的配体具有相同效力而亲和力不同的配体 完全激动剂完全激动剂 & 部分激动部分激动 剂剂 相同的相同的EC50 完全激动剂完全激动剂 不同的不同的EC50 23

13、药物靶药物靶药物作用的分子机制药物作用的分子机制 Agonist(A) ARAR Effect Ions modulation Enzyme activation/inhibition DNA transcription modulation BRBR No Effect Antagonist(B) No Effect 激动剂和拮抗剂的作用模式激动剂和拮抗剂的作用模式 24 受体受体- -药物作用的最初靶向药物作用的最初靶向 闸门控制离子通道的受体闸门控制离子通道的受体 烟碱型乙酰胆碱受体烟碱型乙酰胆碱受体 兴奋性氨基酸受体兴奋性氨基酸受体 抑制性氨基酸受体抑制性氨基酸受体 5-HT3受体受体

14、 ( (最最 快快) ) 调节不同基因转录的细胞核内受体调节不同基因转录的细胞核内受体 甾体激素受体甾体激素受体 非甾体激素受体非甾体激素受体 (最最 慢慢) 25 具有酶活性的受体具有酶活性的受体 内在酪氨酸激酶活性受体内在酪氨酸激酶活性受体 内在鸟苷酸环化酶活性的受体内在鸟苷酸环化酶活性的受体 胞质液酪氨酸激酶结合受体胞质液酪氨酸激酶结合受体 细胞因子受体细胞因子受体 26 G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 超大家族超大家族(M胆碱能受体、肾上腺素能受体、多巴胺胆碱能受体、肾上腺素能受体、多巴胺 能受体、阿片受体、组胺受体等能受体、阿片受体、组胺受体等 ) (已鉴定已鉴定83个亚型个亚型 by 1998) 效应器多样效应器多样(腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶/cAMP、磷脂酶、磷脂酶 C/DAG/IP3、PI3K、离子通道、离子通道) 27 通过通过电位依赖性电位依赖性离子通道起作用的药物离子通道起作用的药物 Na+Ca2+K+ Cl- 心律失常心律失常癫痫癫痫 高血压高血压 心律失常心律失常 心律失常心律失常神经兴奋神经兴奋 与抑制与抑制 肌肉兴奋肌肉兴奋 与抑制与抑制 28 通过酶起作用的药物通过酶起作用的药物 酶酶抑制剂抑制剂治疗疾病治疗疾病 二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶氨甲喋呤氨甲喋呤癌癌 胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶氟尿嘧啶氟尿嘧啶癌癌 HIVHIV反转录