扑热息痛生产工艺设计

1、扑热息痛原料药生产工艺设计说明书及附图学 院：化工学院专 业：制药工程 1 班年 级： 07 级设 计 者：倪宇翔 陆帅指导老师：朱宏吉.生产任务 ：1. 设计项目：扑热息痛原料药生产工艺设计2. 设计规模：年产 1000吨，纯度 99%的扑热息痛.产品介绍及前景展望 ：对乙酰氨基酚是扑热息痛的化学成分，简称 APAP。扑热息痛为非处方药，是目前解热、镇痛、治 疗感冒的常用药之一。它效果良好，口服吸收快而安 全，并且对胃肠道刺激小，与阿司匹林相比，具有刺 激小，极少有过敏反应等优点。是当今世界医药市场 上头号解热镇痛药及畅销时间较长的传统普药， 在心 血管保健、预防妇科癌病等方面具备十分广阔的

2、应用 前景。扑热息痛在世界解热镇痛药领域占据着近一半 的市场份额，需求量达 7 万吨 / 年，产需两旺。目前， 世界需求量仍以 15的年速度持续增长。我国扑热息痛原料药产量已连续几年居世界第一并成为全球最大扑热息痛出口国。据中国医药保健品进出口商会的统计数字，我国从 2004 年以来，扑热 息痛原料药出口数量始终保持在 4 万吨以上， 2009 年虽遭遇了国际金融危机， 但我国出口扑热息痛仍有近 5 万吨。以下图表体现了扑热息痛近年来生产情况及前景：三 .厂址选择 ：选址：苏州工业园区苏虹路附近。选址理由： 该区域避开了人流集中的闹市区， 污染严重的化工区， 尘土较大 的风沙区等多种对药企有影

3、响的区域。苏州常年风向为东南风， 该地址处于工业园区东南端， 正好是上风侧， 并且该位置周边环 境清洁干净，保证了药品生产所需环境要求。 此处水源丰富， 为 生产用水和消防安全提供了保障。临近京沪高速、苏嘉杭高速， 交通便捷，运输方便。工业园区内的工厂能满足药厂的各种原料 消耗。综合经济指标和技术指标，此处适宜建设药厂。四 .生产工艺路线选择 ：扑热息痛由对氨基酚乙酰化而得，因此常采用两步法即先制备得中间 体对氨基苯酚 PAP，中间体再经过乙酰化得 APAP即扑热息痛，合成步骤为 起始原料 PAP APAP合成 APAP可选择多种化合物作为起始原料，因此有多种合成路线可供选择。比较廉价的起始原

4、料主要有硝基苯、苯酚和对硝基苯酚钠。各合成路线的差异主要在两步法的第一步，即由起始原料 PAP（一） PAP的合成路线1. 以苯酚为起始原料的合成路线（ 1）苯酚亚硝化法路线苯酚在低温下（冷却至 -5 ）与亚硝酸钠和硫酸作用生成对亚硝基苯 酚，再经硫化钠还原得到对氨基苯酚该工艺路线目前研究比较成熟，收率为80%-85%，但还原步骤中硫化钠作为还原剂成本较高。对亚硝基苯酚，可经氧化为对硝基苯酚，但收率不 高。（ 2）苯酚硝化法路线 在低温冷却下由苯酚直接硝化得对硝基苯酚，再经铁粉还原得到 PAP 中间体该合成路线中，硝化步骤用硝酸和硫酸的混酸作为硝化剂，同时反应 产生二氧化氮气体，故而对反应设备

5、要求相对高，释放有毒气体和混酸造 成的污染，也有一定的处理困难。（ 3）苯酚偶氮法路线苯酚与苯胺重氮盐在碱性条件下偶联生成偶氮化合物。偶氮化合物酸 化的对羟基偶联苯，钯 / 碳为催化剂在甲醇溶液中氢解得 PAP该方法原料易得，收率较高，达 95%-98%，所用的苯胺可以在氢解后回 收套用。 缺点是，中间体对羟基苯胺须在甲醇中氢解，催化剂钯 / 碳较为昂 贵，故而从成本考虑不理想。2. 以硝基苯为起始原料的合成路线硝基苯是廉价易得的化工原料，所以原料来源和成本较低。硝基苯可PAP，经乙酰化得产品用铝屑还原、电解或催化氢化等方法直接制成（ 1）金属还原法路线该法是在稀硫酸中，用铝粉将硝基苯一步还原

6、为PAP。目前辽宁抚厩友谊化工厂已用该法进行工业化生产，国外也有工业化生产装置。生产成本 低，设备简单，生产周期短。 但铝粉耗量大，副产物为 Al（OH）3, 过滤是个 问题。（ 2）电解还原法路线该法在 80-90 下，以 20%-30%硫酸作介质，加入少量表面活性剂，通 过电解使置于阴极上的硝基苯还原生成 PAP该法操作简单、流程短、产品纯度高、克服了环境污染问题，国内一 些研究单位展开了技术研究， 由于技术难度高，生产控制要求严格，电耗 大，目前我国尚未实现工业化。（ 3）催化氢化法路线该法用铂 - 碳为催化剂，在 10%-20%的硫酸水溶液中进行反应，同时加 入阳离子表面活性剂（如十二

7、烷基三甲基氯化铵）作为分散剂，以硅藻土、 硅胶、沸石分子筛、活性炭等为载体，也可用钯、铑、铱和钌等其他铂族 金属作催化剂。另外，也可将铂与钯、铑、铱、钌及金并用，有无载体都 可。反应条件为 :70-110 ， 0.1-1Mpa一般采用有机酸和稀硫酸、醇等为反应溶剂，加入表面活性剂和相转 移催化剂来增加硝基苯在溶剂中的溶解度。加入水溶性有机溶剂来减少水 油两相的混溶，从而使反应的选择性增大。反应后用固体吸附剂来吸附未溶解的硝基苯。 该法流程短，设备也不难解决，催化剂能够重复使用，催化剂较为贵 重， 但总体上的生产成本经济合理，已经用于工业化生产。3. 以对硝基苯酚钠为原料的合成路线该路线制备简捷

8、，技术成熟，适合工业化生产， 但收率低，产品质量 不稳定，铁屑 - 盐酸还原步骤产生大量的铁泥，在“三废”处理上存在许多 问题，而且相较于硝基苯，对硝基苯酚的价格较昂贵，国外许多国家已经 淘汰此法。（二） PAP合成 APAP相比较于 PAP的合成，由 PAP合成 APAP路线较为固定均为乙酰化，即 由对氨基酚与醋酸或醋酐在加热下脱水，反应生成扑热息痛。综合对比各条工艺路线，并且结合实际的设计任务，决定选择以硝基苯为原料，通过催化加氢制得对氨基苯酚，然后酰化得到对乙酰氨基酚（APAP）五.工艺流程图 ：（一）扑热息痛工艺流程框图：1. 以对硝基苯为原料制备对氨基苯酚的工艺流程框图2. 对乙酰氨

9、基酚的制备工艺流程框图（1）酰化2）精制（二）扑热息痛带控制点的工艺流程图：（见附图）六 .最佳工艺条件 ：以硝基苯为原料 , 加氢合成对氨基苯酚 , 在不分离出对氨基苯酚的情况下 , 乙 酰化直接合成了扑热息痛 , 获得的最佳工艺条件为 : 加氢反应温度为 90 ； 加氢液硫酸浓度为 10%； 加氢液的水油比 5 1； 最佳催化剂用量为硝基苯重量的 1%； 乙酰化试剂乙酐与乙酸最佳比为 21； 乙酰化最佳温度为 100 。七 .相关资料数据 ：（一）原料及产品物性：1. 硝基苯 无色或微黄色具苦杏仁味的油状液体，分子式C6H5NO2。分子量123.11 ，相对密度 1.205 ，熔点 5.7

10、 ，沸点 210.9 ，闪点 87.78 ，自燃点 482.22 ，蒸气密度 4.25 ，蒸气压 0.13kPa。难溶于水 ; ，易溶于乙醇、乙醚、 苯和油，遇明火、高热会燃烧、爆炸，与硝酸反应剧烈。2. 对氨基苯酚 分子量 109.13 ，外观白色或淡黄色结晶，相对密度 1.290 ， 熔点 184 186，沸点 284。3. 对乙酰氨基苯酚 又名醋氨酚，简称 APAP，药物名扑热息痛。它是一种 白色或类白色的结晶或结晶粉末， 无臭，味微苦，分子量 151.16，相对密度 1.293 ， 熔点 1691705 。溶于甲醇、乙醇、丙酮和乙酸乙酯，易溶于热水，几乎 不溶于冷水和石油醚。4.10%

11、的稀硫酸密度为 1.07g/ml ，冰醋酸的密度为 1.049g/ml 。 （二）生产规模及工作制度：年产 1000吨纯度为 99%的扑热息痛，全年工作日 300天， 24 小时生产。八 .物料衡算 ：1. 基本运算（ 本部分内容由陆帅完成 ）：按任务要求每天需要生产量 =年产量 / 生产天数 =1000*99%/300=3.3 吨， 此为对乙酰氨基酚精制后的量已知 APAP精制过程中有 3%的损耗则酰化生成的 APAP量为 3.3/97%=3.4 吨酰化过程中 PAP合成 APAP的转化率为 83%则进入酰化罐的 PAP量为 （3.4 109.3）/（151.6 83%）=2.96 吨 催化

12、氢化生成的 PAP转移进酰化罐的损耗为 2% 则催化氢化生成的 PAP量为 2.96/98%=3.02 吨 催化氢化过程中硝基苯的转化率为 54% 则每 天需要投 入的原料 硝基苯质 量为（3.02 123.11）/（109.13 54%）=6.3 吨。2. 设备选型（ 本部分内容由倪宇翔完成 ）：本设计合成步骤中催化氢化反应与酰化反应时间均为 4 小时左右，催 化氢化反应时间略长，故设计每天投料 4 次，每隔 6 小时投一次料，即每 次投入的原料硝基苯质量为 6.3/4=1.575 吨，每次进入酰化罐的 PAP 量为 2.96/4=0.74 吨。（ 1）氢化还原罐的选择： 按硝基苯与 10%

13、稀硫酸配料比为 1： 1 算，催化剂用量为硝基苯用量的 1%，则氢化罐的体积主要取决于硝基苯与稀硫酸的体积。1.575 吨硝基苯的体积为 1575/1205=1.31m 331.575 吨稀硫酸体积为 1575/1070=1.47m 3 加上催化剂等其他物质的体积， 一次处理量约为 3m3，以此选择一个 5m3 的氢化还原罐即可满足生产要求。2）酰化罐的选择：按冰醋酸与 PAP质量比 2:1 算，酰化罐的体积主要取决于冰醋酸与 PAP的体积。30.74 吨 PAP的体积为 740/1290=0.57m 30.74 2=1.48 吨冰醋酸的体积为 1480/1049=1.41m一次处理量约为 2

14、m3，考虑到酰化时间短于氢化还原时间，故选择两个 3m3的酰化罐以满足生产。3）结晶罐的选择：结晶罐的选择分为两部分：还原步骤中结晶罐的选择和精制步骤中结 晶罐的选择还原步骤中考虑到冷却结晶时间较长， 可以选择 3-4 个 2m3 的结晶罐以 提高生产效率精制过程中由于冷却结晶时间足够， 故选择一个 2m3 的结晶罐即可满足 生产要求。（ 4）其它设备的选择：具体选型依据附图中带控制点的工艺流程图（ 倪宇翔制 ）和设备参数表（ 陆帅制 ）。九 .三废处理 ：1. 主要三废： 以硝基苯为原料，通过催化加氢制得对氨基苯酚的方法主要三废为废 水，该法以铁粉为还原剂，生产过程中会产生大量含酚、胺的铁泥

15、和污水， 污染较严重。扑热息痛制药废水主要含对乙酰氨基苯酚、对氨基苯酚、偶 氮化合物、醋酸等。2. 废水治理方法： 目前处理扑热息痛制药废水处理方法有混凝沉淀、膜过滤、厌氧生化 处理、好氧生化处理等方式组合的工艺，本次设计采用厌氧两级好氧 为主的工艺处理扑热息痛制药废水。工艺流程图如下：3. 主要处理构筑物及设计参数：（ 1）格栅间及集水池格栅间及集水池外围尺寸为4.0m 5.0m，集水池深 4.5m。格栅间及集水池设人工格栅 1 套, 长轴液下泵 2台，流量 47m3/h ，扬程 11m,功率 4kW,1 用 l 备。液位连锁开停。（ 2）匀质调节池、事故池和中和池为了节省占地便于布置 ,

16、匀质调节池、事故池和中和池合建 , 外围尺 寸为 25.0m 10.0m, 池深 4.5m, 匀质调节池容积按 16 h 水量计 , 分 2 格；事 故调节池容积按 6h 水量计；中和时间按 2Omin 水量计。（ 3）升流式厌氧反应池升流式厌氧反应池外围尺寸为16.0m 16.0m，池深为 8.0m。COD容积负荷为 6 kg/（m 3 d） ， COD去除率为 70。反应池分成 2 个系列，每系列 尺寸为 16.0m8.0m；每系列分成 2 格，每格尺寸为 8.0m 8.0m。反应池构 造为底部脉冲式配水，中部为悬浮污泥反应区，上部为三相分离器。（ 4）曝气池、初沉池为了节省占地、便于布置

17、，曝气池与初沉池合建。曝气池外围尺寸为 16.0m28.0m ，池深为 4.5m。曝气池分成 2 个系列，单系列尺寸为 16.0m 14.0m，采用微孔曝气器充氧。曝气量为30m3/min 。 COD容积负荷为 1.5kg/(m 3d) ，混合液悬浮固体的平均质量浓度为3.0L,COD 去除率为 80。由于与曝气池合建，为配合曝气池尺寸，初沉池采用平流式沉淀池， 外围尺寸为 16.0m8.0m，池深为 3.0m，分成 2 格，每格尺寸为 16.0m4.0m， 污泥回流量为 22 m3/h ，设潜污泵 2台，1用 1备，流量 25m3/h ，扬程 8m， 功率 1.5 kW，行车式泵吸排泥机 l

18、 套。驱动功率 0.55kW2，泥泵功率 2kW 3。( 5)接触氧化池、二沉池为了节省占地、便于布置，接触氧化池和二沉池合建。接触氧化池外 围尺寸为 16.0m10.0m，池深为 4.5m。COD容积负荷为 0.9 kg/(m d) ，COD 去除率为 80。接触氧化池分成 2 个系列，单系列尺寸为 10.0m 8.0m， 设组合式填料，填料区高 3m,采用微孔曝气器充氧，曝气量为6m3/min 。由于与接触氧化池合建，配合接触氧化池尺寸。二沉池采用平流式沉 淀池，外围尺寸为 16.0m 8.0m ，池深为 3.0m ，分成 2 格，每格尺寸为 16.0m 4.0m。设行车式泵吸排泥机 1 套，驱动功率 0.55kW 2，泥泵功率 2kW 3。 ( 6)砂滤、活性炭过滤设砂滤罐 2 台，处理水量每台 30m3/h 。直径 1.6m ，高 2.9m ；活性炭过 滤器 3 台，处理水量每台 20m3/