布洛芬混悬液的研制

1、布洛芬混悬剂的研制实验报告 75K-1 基地班 李琦君 08104111 一、实验目的 1. 掌握混悬型液体制剂的一般制备方法 2. 布洛芬混悬液的处方筛选并进行混悬制剂质量评定 3. 测定混悬剂中药物含量 二、实验原理 布洛芬为芳基丙酸类非甾体抗炎药，化学名称为 2-（-4- 异丁基苯基 ）丙酸。 布洛芬 分子式 本品为白色结晶性粉末，稍有特异臭。本品 几乎不溶于水 ，可溶于丙酮、乙 醚、二氯甲烷，可溶于氢氧化钠或碳酸钠水溶液， PKa=5.2。 本品 口服吸收快 ，2h 左右血药浓度达到峰值。与血浆蛋白的结合率较高。 代谢发生得很快，在服药 24h 后，药物基本上以原型和氧化物形式被完全排

2、出。 本品的抗炎、 镇痛和解热作用均大于阿司匹林， 是阿司匹林的 1632倍，具 有解热作用快、 维持时间长的优点； 当严重感染致机体炎症反应过强时， 布洛芬 尚有抑制炎症介质生成， 减轻机体炎症反映程度的作用； 胃肠道副作用小， 对肝， 胃及造血系统无明显副作用。临床上广泛用于类风湿关节炎、风湿性关节炎等， 一般病人耐受性良好，治疗期间血液常规及生化值均未见异常。 混悬剂中的难溶性药物在胃肠道中的吸收比其水溶液慢， 但比胶囊剂、片剂、 丸剂等固体制剂的吸收要好。 水性混悬液中药物的吸收主要取决于药物的溶出速 度、油水分配系数以及在胃肠道中的分散性。 水性混悬液分散性优于片剂和胶囊 剂，药物在

3、吸收部位有大的表面积， 而片剂、 胶囊剂等只在相当长的时间后才能 到达这种分散性和表面积。 选择混悬剂能提高吸收速度， 受食物影响小， 可减少 对胃肠道的局部刺激性。 混悬剂的不稳定性最主要的是微粒的沉降， 其沉降速度 服从 Stokes定律 : V 2r（2 1 2） g V9 V-沉降速度； r-离子半径； 1-粒子密度； 2-介质密度； -混悬液的黏度； g-重力加速度。 混悬剂中难溶性药物颗粒的粒径在 0.11mm 时，其吸收速度收到溶出速度 的限制。微粉化可减小药物颗粒的粒径， 增加药物的溶出速度。 因此制备混选型 液体制剂， 应先将药物研细， 并加入助悬剂如天然高分子化合物、 半合

4、成纤维素 衍生物和糖浆等，以增加介质黏度来降低微粒的沉降速度。 三、实验材料及仪器 1. 实验材料原料：布洛芬粉末 辅料：枸橼酸、丙三醇、吐温 -80、预胶化 淀粉、苯甲酸钠、黄原胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、蒸馏水。 2. 仪器与设备 120目筛、研钵*3、100ml 量筒一支、 10ml 量筒一支、试管若干、 100ml 容量瓶若干，移液管若干， 500ml 烧杯一个、 250ml 烧杯三个、 50ml 烧杯 一个、玻璃棒 1 支、离心管、离心机、高效液相色谱机，紫外检测器。 3. 试剂：磷酸缓冲液（ pH=7.2），无水乙醇 四实验内容与操作 1.对于不同助悬剂对于混悬剂混悬效果的影响

5、 枸橼酸：絮凝剂， pH 调节剂 ;丙三醇：低分子助悬剂； tween-80:表面活性剂，润湿剂；苯甲酸钠：防腐剂；预胶化淀粉：混悬剂（增 加黏度） ;黄原胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素：助悬剂（待选） 组成/处方 1 2 3 布洛芬 2g 2g 2g 枸橼酸 0.5g 0.5g 0.5g 丙三醇 10ml 10ml 10ml 吐温-80 1% 1% 1% 预胶化淀粉 1g 1g 1g 苯甲酸钠 0.1% 0.1% 0.1% 黄原胶 0.5g / / 羧甲基纤维素钠 / 0.5g / 甲基纤维素 / / 0.5g 蒸馏水加至 100ml 100ml 100ml 工艺：取 2g布洛芬（过 120

6、目筛）三份，分别置于研钵中，加入 1ml 吐 温 -80 和 10ml 丙三醇进行研磨，研磨充分后，边搅拌边加入预胶化淀粉与助悬剂 （水 溶性助悬剂先溶于水，吸水溶胀的助悬剂不加水一起研磨） ，慢慢加水研磨，将 处方量枸橼酸加入， 将研钵中药品转移至溶液中， 加水至 100ml,搅拌使之充分分 散。 鉴定方法使用 A 沉降容积比的测定，再分散性试验 ,综合选择处方的助悬剂，鉴 定后得同等质量条件下，黄原胶混悬效果最优（ 0.5g 含量黄原胶过于粘稠，改 用 0.2g 效果明显优于其他两组助悬效果） 2 助悬剂选择后的处方正交实验设计 （除变量外，其余参照上述实验） 试验中发现正交实验设计中的处

7、方含量需要调整，例如淀粉含量过大黏度过大， 且可压性淀粉无预胶化淀粉的晶型保护作用， 因此进行处方调节， 且在上述试验 中，黄原胶吸水溶胀，测得 100ml 中保持混悬液流动性的最高含量为 4ml，故正 交试验设计修改如下。 （其余变量参照处方 1 进行） 实验因素 试验编号 助悬剂用量 /g 预胶化淀粉用量 /g 吐温 -80 用量 /ml 1 0.2 2 1 2 0.2 4 2 3 0.2 2 2 4 0.3 4 1 5 0.3 2 1 6 0.25 0.1 1 7 0.25 1 1 8 0.25 2 1 9 0.23 0.1 1 10 0.25 0.1 1（甘油含量改为 5ml ） 处方

8、的质量测定 A. 沉降容积比测定及再分散性试验 根据中国药典标准，将各个处方混悬剂静置 3 小时使之沉降，并测试沉降 容积比及再分散性， 将完全沉降的混悬液反复震摇直至完全散开， 记录次数。 次 数越少，表明混悬剂越易分散，既分散性越好。 B. 粒径测定 采用显微镜法，取样 1ml，滴适量于载玻片上，于有刻度目镜的显微镜下 观察，测量晶型状态、粒径大小和数量最多的粒径。 C. 紫外分光光度法测定布洛芬含量 标准曲线的绘制： 布洛芬对照品的配制：精密称取布洛芬 10mg，置于 100ml 容量瓶中，用 磷酸盐缓冲液（ pH=7.2）溶解并稀释至刻度，备用。 （72ml 0.2mol/L 磷酸氢二

9、钠， 28ml 0.3ml/L 磷酸二氢钠） 线性：精密称取布洛芬对照品液 100ug/ml 2.0 ml ;1.5ml;1.0ml;0.5ml;0.25ml 分别置于 100ml 容量瓶中，加磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，在 222nm 波长 处测定吸收度，以吸收度为纵坐标，布洛芬浓度 c 为横坐标，绘制标准曲线，并 进行线性回归，得回归方程。 布洛芬供试品的制备，取 5ml 布洛芬混悬液，稀释 10000 倍，理论含量为 10ug/ml，并同法制得不含药的辅料一致的混悬液，取 5ml 并稀释 10000 倍，作 为外标，在 222nm 下进行吸收度测定三次，取平均值，并记录数值，按照标准

10、曲线计算含量。 六、实验结果 1. 处方筛选结果、数据 性能测定 试验编号 流动性 沉降容积 再分散性 晶型、粒径 比 （震摇次 数） 1 良 0.59 2 晶型长方体 2 极差 1.0 3 晶型长方体 3 一般 0.62 2 晶型长方体 4 极差 1.0 3 晶型长方体 5 差 1.0 3 晶型长方体 6 良 0.92 8 晶型长方体 7 一般 0.95 3 晶型长方体 8 差 1.0 2 晶型长方体 9 良 0.96 4 晶型长方体长度 （每百个） 平均 100um, 宽度 3040un 10 优 0.94 12 晶型长方体 长度（每百个） 平均 100um, 宽度 3040un 2制备工

11、艺最终选择 综合比对后，从 9,10 号处方中选择，二者流动性都很好，但 9 号处方助悬剂用量更少，且 再分散性良好，故 选择 9 号为最优处方 。 3. 质量检查结果与评价 吸收度三次测定数值依次为， 0.520 0.536 0.546 平均值为 0.534 首次使用标准曲线参照同学曲线得 y=0.1635x-0.004,（R2=0.998） 计算得 x=3.265ug/ml 重新自测标准曲线得数据 Ug/ml 吸收度 换算得 0.654g/100ml ，偏离理论值 2g/100ml 过多 代入计算得 9.63ug/ml 换算得混悬液中 布洛芬含量 1.925g/100ml 七、结论 处方中

12、 9 号处方为最优处方，且布洛芬混悬液质量符合药典标准。 八、讨论 1. 布洛芬在混悬液中性质不稳定，调节 ph=45 效果最优处方中枸橼酸作用为絮 凝作用且有 ph 调节剂作用。 2. 甘油是低分子助悬剂，能增加混悬液的再分散性。 3. 黄原胶极易溶于水，且吸水溶胀，因此在配制时应缓慢加入水，防止外层黄原 胶溶但内层未溶于水。 4. 可压性淀粉不具有预胶化淀粉的作用，因此布洛芬晶型仍为长条型，没有包裹 淀粉的保护层，存在晶体间的相互吸附，增大了部分的粒径。 5. 在测定分光度时，应将混悬液充分搅拌，且每次在溶液中层取液，在实验时忽 略了取液的深度，因此吸光度有波动。 6. 标准曲线测定得到较大差异， 原因暂时未知， 可能两者中某一组存在操作错误。 7. 处方制备时，不同的辅料添加顺序会略有不同的效果，实验设计中的效果是筛 选后最优效果，混合时不易产生过大黏性且