ISO11137-2006译文

1、ISO11137-2医疗保健产品灭菌辐射灭毬C*l7 / 7 7 7 )/ / #/ 7 / 7 O 45666 7 888891 /( /( z( z(v z( /| z( /IX /| /| /( /|第二部分：灭菌剂量的确定目录：(1)引言(3)1. 围(4)74/102估计的辐照剂量。4确定和保持剂量设定，剂量认证以及灭菌剂量审核中的产品族4. 1总则选择火菌剂量和实施火菌剂量审核都是加工确立（见IS011137-1:2006第8条款）和维 持加工有效性（见IS011137-1:2006第12条款）部分的活动。在这些活动中产品可以组成 族，产品族的泄义可主要依据产品上（生物负载）微生物

2、数量和类型。微生物类型用来指示 其对辐照的抗性。，在建立这些产品族时不考虑例如密度和产品在苴包装体系中的布局，因 为它们不是影响生物负载的因素。使用产品族来确定灭菌剂虽:和火菌剂量审核，重要的是知道英中的风险例如降低在制造过 程察觉由于不明显变化影响火菌有效性的能力。此外，使用单一产品来代表整个产品族可能 察觉不到发生在产品族中其它组份的变化。应评估关于降低察觉产品族中其它组份变化的风 险，且应设讣维持产品族的方法并在加工前实施应用。注：有关风险管理的指引见IS0149714.2产品族的定义4.2.1建立一个产品族的标准应形成文件，应根据这些标准评估产品，并考虑产品族各组分 之间可能的类似之处

3、。考虑的事项应包括对生物负载有影响的所有与产品相关的变化，包括 但不限于：a）原料的特性和来源，包括其影响，原料可能来自不止一个地方。b）部件c）产品的设计及大小d）生产过程e）生产设备f）生产环境g）生产场所评估和考査因素的结果应形成文件（见IS011137-1:2006 4.1.2条款）。4. 2. 2如果证明与产品有关的变化是相似的并在控制下，产品应被包括在一个产品族。 4.2.3要将产品归入一个产品族，应证明其生物负载由相似数量和类型的微生物组成。4.2.4 将不同地方生产的产品归入一个产品族应有合理的说明和记录（见页脚.IS011137-1:2006 4.1.2条款）。应考虑对生物负

4、载有影响的：a）场所地理和（或）气候的不同b）生产过程和环境控制方而的任何差别c）原料和加工辅助物（如水）的来源4. 3代表产品族实施验证剂量试验和火菌剂量审核所指左的产品4. 3. 1代表产品族的产品4. 3. 1.1产品中或产品上微生物的数量和类型应被用来作为选择产品代表产品族的依据。4.3. 1.2产品族的代表应为：a）其主要产品（见4. 3.2）,或b）相同产品（见4.3.3）,或c）模拟产品（见4. 3.4 ）4. 3. 1.3采取正式的、形成文件的评估来决宦4. 3. 1.2中所列的三种可能代表产品的适宜性，在这个评估中，应考虑以下容：a）组成生物负载的微生物类型b）微生物的生长的

5、环境c）产品的尺寸d）部件的数量e）产品的联合体f）生产中的自动化程度g）生产环境4. 3.2主要产品如果评估（见4.3. 1.3）显示产品族中一个成员表现的抗性比这个产品族中其它的成员更 大时，则这个产品可以认世为主要产品。在有些情况下，一个产品族中可能有几个产品，H 中每个产品都可以被认左为主要的产品，在这种情况下，根据4. 3. 3任何这些产品都可选择 作为主要产品来代表这个产品族。4.3.3同等产品如评估（见4. 3.1.3）表明一组产品各成员要求的火菌剂量相同，则这组产品可以认定为 同等的。代表产品族的同等产品应a）随机选择或b）根据包括产品族中不同成员的讣划的 列表。在选择同等产品

6、代表产品族时应考虑制造产量及产品的有效性。4.3.4模拟产品如一模拟产品比产品族中各成员表现出的对辐照过程的抗性同等或更大，则这个模拟产品 可以代表该产品族。模拟产品使用与真实产品相同的方式和材料包装。注：模拟产品不作为临床使用：它是专门为确立和维持灭菌剂量而制作的。模拟产品可以是：页脚.a）在材料和大小上与真实产品类似，并经过相似的制造过程：例如，经过整个加工过程的 一块用于植入的材料。b）产品族中产品部件的组合物，在使用中不是典型的组分：例如，一件多重过滤器的管座, 夹子及活塞都是产品族中其它产品的部件。模拟产品应和貞实产品以相同的方式和相同的材料包装。4.4产品族的保持4.4.1周期性评

7、审应以一特泄的频率来实施评审来保证所有的产品族和用来代表每个产品族的产品保持有 效。选派有资格的人员负责对可能影响到产品族兔成员之间关系的产品或过程的评审。这样 的评审至少每年一次。评审的输岀应按ISO11137-1:2006第4.1.2条款记录。4.4.2产品或生产过程的更改产品的更改：如原材料（材料和来源）、部件或产品设计（包括大小）和（或）生产过程 的更改，如设备、环境或地点，应通过正式的形成文件的更改控制体系进行评估。这种更改 可能改变产品族确定的依据或对代表产品族的产品的选择依据。对重大的改变可建立一个新 的产品族或选择不同的代表产品。4. 4. 3记录产品族的记录应保留（见ISO1

8、1137-1:2006第4.1.2条款）4. 5火菌剂量的确左或产品族火菌剂量审核失败的结果如果发生火菌剂量确左或产品族灭菌剂量审核失败的情况，产品族中所有的成员应被认为 是受到影响的，应对产品族中所有的产品采取后续描施。5确定和验证灭菌剂童的产品的选择及试验5.1产品的特性5.1.1用于火菌的产品可以由以下组成：a）包装体系中一个独立的医疗保健产品b）在包装体系中的一套部件，使用时用来组成医疗保健产品，以及组合产品要求使用的配 件。c）包装体系中一立数量的同一医疗保健产品d）由多种程序相关的医疗保健产品组成的一套产品用于实施剂量设定和剂量证明的单元产品应按表1选择。5.1.2如果产品对其某一

9、部分有灭菌的要求，火菌剂量的确定应仅针对该部分。例如：如果产品有标识仅流动通道要求火菌，火菌剂量的确左可以依据对流动通道进行无菌 试验得到的生物负载决定。表1-用于确定和验证灭菌剂量的单元产品的特性产品类型用于确左生物负载或增加剂量试验的产品原理页脚.页包装体系中一个独 立的医疗保健产品独立的医疗保健产品每个医疗保健产品是单独的 在临床实践中使用的在包装体系中的一 套部件产品组成的所有部件这些部件组成一件产品而在临 床实践中使用包装体系中一左数 量的同一医疗保健 产品包装体系取出的单一医疗保健产品每个医疗保健产品是单独的在 临床实践中使用的一套程序相关的医 疗保健产品组成一套的每种类型的 医疗

10、保健产品每个医疗保健产品是单独的在 临床实践中使用的注1:对5.1.1b）所描述的产品使用的p见第5.2条款指引 注2：对5.1.Id）所描述的产品使用的产品族见第4条款指引剂量设左中，根据医疗保健产品要求的最髙灭菌剂量进行火菌剂量的选择。5.2取样份额（SIP）5. 2.1对于平均生物负载$10的产品，只要可行，整个产品应按表1用来进行实验。如果 不可行，应用一选择的产品份额（取样份额）来代替。该SIP应是单元产品在试验中可能操 作的最大部分，并且其尺寸在试验中可以操作。5. 2.2对平均生物负载SO. 9,整个产品（SIP二1）应按表1用来进行实验。5. 2. 3如果生物负载是平均的分布在

11、单元产品中，这种SIP可以取自单元产品的任何一个部 分。如果生物负载不是平均分布的，这种SIP应由随机选择的能适当的代表产品制造的各种 材料的产品部分组成。如果知逍生物负载，SIP应从产品中认为是对辎照过程有最大抗力的 部分选择。P值可按被检单元产品的长度，质量，体积和表而枳计算（例子见表2）表2讣算p的实例SIP计算的基础产品长度管道（直径一致）质量药粉辅料 移植物（不可吸收的）体积流体表而积移植物（不可吸收的） 管道（可变直径）5. 2. 4准备和包装一个SIP必须选择令生物负载变动最小的条件下。SIP的准备应在受控的环境条件下，只要可行，其包装材料和条件应和成品相同.5. 2.5应证实所

12、选择SIP的充分性。SIP的生物负载必须是，对20个未辐照样本的分别进 行无菌试验结果至少17个为阳性（即85%阳性九如果达不到这个指标，应使用更大的SIP。页脚. 如果使用整个产品进行试验，20个样品的无菌试验结果至少17个阳性的指标不适用。5. 3取样方法5. 3. 1用于火菌剂量确左和审核的产品必须是能代表日常加工的程序和条件生产的产品。一 般情况下，用来确立生物负载或进行无菌试脸的每个单元产品应取自独立的包装体系。5. 3. 2在选择产品样品和确定生物负载之间所花费的时间会影响到最终加工步骤的完成到 产品火菌之间的时间周期。单元产品可以取自加工过程中的次品，它们与产品的留样在相同 的加

13、工和条件下生产。5.4微生物试验5. 4.1生物负载的确泄和无菌试验应按IS011737-1和IS011737-2要求操作。当使用单一的培养基进行无菌试验时，一般推荐使用大豆酪蛋白肉汤，在302C培养14 天。如果有理由证明这种培养基和温度不支持微生物的生长，应使用英它适合的培养基和培 养条件。见 Herring et al, 197412, Favero, 1971 10 ;NHB5340. 1A, 19687所举例子。只要可行，产品应以其原始的形式和包装进行辐照。然而，为减少无菌试验假阳性发生的 可能性，样品可能在辐照前拆开并重新包装。如果辐照前的处理改变了生物负载的数量和其 对辐照的响应

14、（例如：操作可改变微生物周囤的化学环境，最典型的是氧压力），则是不可 接受的。重新包装单元产品的材料，辐照时应能耐受所实施的辐照剂量和其后的处理，以减 少污染的可能性。5.4.2应对经过包装过程的产品进行生物负载确定。注：通常，最好是在产品从英包装体系取出后进行生物负载确定，以便避免其包装体系对确 定生物负载的影响。5. 5辐照5. 5.1应使用符合IS011137-1要求IQ、0Q和PQ的辐照器对用于确左和验证火菌剂量的产 品进行辐照。为了实施验证剂量和增量剂量试验，必须进行足够的剂量场测试来确左产品所 接受的最高和最低剂量。5. 5. 2剂量测量和辐照源的使用应符合IS011137-1要求

15、。注：见IS011137-3部分对于辐照灭菌剂量测圧方面的指引。6剂量确定方法6. 1如果按IS011137-1： 2006第8.2.2 a）（产品特定的灭菌剂量）条款要求进行灭菌剂量 确定，应按以下方法之一设定：a）方法1对单一和多个生产批次b）方法2A （见8. 2）c）方法2B （见8. 3）或d）为达到特泄的火菌要求同以上a ）, b ）或c ）提供相等保证的方法。6.2如果按IS011137-1： 2006第8. 2.2 b）条款要求进行灭菌剂量确左，应按以下方法之页脚.一证明：a）对于平均生物负载在0.11000 （包括）用的产品1）VDmax25 方法（见 9. 2 或 9. 3

16、）2）方法1 （见第7条款），为获得s为1（T所采用火菌剂量W25kGy。3）方法2 （见第8条款），为获得s为10円所采用火菌剂量W25kGy。或4）为获得最大s为10同以上1）, 2）或3）提供了相等保证的方法。b）对于平均生物负载在0.11.5 （包括）围的产品：1）VDmaxl5 方法（见 9.4 或 9.5）2）方法1 （见第7条款），为获得s为1（T所采用火菌剂g15kGyo3）方法2 （见第8条款），为获得s为1（T所采用火菌剂量W15kGy。或4）为获得最大s为10同以上1）, 2）或3）提供了相等保证的方法。c）对与平均生物负载小于0. 1的产品1）VDmax05方法（见 9

17、. 2 或 9. 3）2）VDmax15方法（见 9. 4 或 9. 5）3）方法2 （见第8条款），为获得s为UT所采用火菌剂量W15kGy。或4）为获得最大s为10同以上1）, 2）或3）提供了相等保证的方法。7方法1：利用生物负载信息进行剂量设定7. 1原理该火菌剂量的设定方法是由实验验证表明，产品的微生物群对辐照的响应比有标准抗力的 微生物群更大些。对SDR已经做岀了合理的选择。SDR以D10值和所有群体发生的概率值（见表3）的形式 来表示微生物抗力。并用计算机对达到10= 10一，10= 103以及lOSAL值所需的各个剂 量按生物负载水平增加得到的SDR进行计算。表5和表6列岀了对

18、给左平均生物负载汁算 岀的剂疑值。表3方法1中使用的微生物抗力分布 （Whitby and Gelda, 1979：）D10(kGy)1.01.52.02.52.83.13.43.74.04.2概率（%）65. 48722. 4936. 3023. 1791.2130. 7860. 3500. 1110. 0720. 007在实践中用平均生物负载作为确左值。达到s为1（T所需的剂量可以从表5或表6中读出。 该剂量称作验证剂量，它代表能使具有标准抗力分布的微生物群减少到s为10=水平的剂量。 然后用100个单元产品眾壺于所选左的验证剂量，每一个单元产品单独进行无菌检验。若 100个样本的试验出现

19、的阳性数不超过2个，再回到表5或表6中查生物负载水平下获得各 种要求的SAL的火菌剂量。页脚.允许2个阳性的原理是根据假设符合泊松分布的一左数量的阳性发生概率在1个左右。根拯泊松分布，发生0, 1和2个阳性的概率是0. 92,见表4。表410-：SAL下检测100个样本期望出现阳性的概率阳性数012345678概率（%）36.637.018.56.11.50.30. 050. 0060. 00077. 2对平均生物负载21. 0的多个加工批次的产品使用方法1的程序7. 2. 1总则应用方法1，须按以下六个步骤执行。注：实例见11.17. 2.2步骤1：选择SAL和取得单元产品样本7. 2. 2

20、. 1记录产品预计使用的so7. 2. 2. 2在三个独立的生产批次中每批选择至少10个单元产品，根据5. 1,5. 2和5. 3要求。7. 2. 3步骤2：确定平均生物负载7. 2. 3. 1决泄在确立生物负载中是否应用校正因数。注：7. 2. 3. 2确泄每个选择的单元产品的生物负载并计算：a）三个批次样本每批的平均生物负载（批次平均）b）所有选择的单元产品的平均生物负载（总体平均负载）注：7. 2. 3. 3将三批产品的平均生物负载进行比较，确左是否有一个批次的平均值比总体平均生 物负载大两倍或两倍以上。7. 2.4步骤3：获得验证剂量从表5获得s为10-2的剂量可以用以下数据之一a）若

21、一批或更多批次的平均生物负载2总体平均生物负载*2,则用最髙批次值：或b）若每个批次的平均生物负载2*总体平均生物负载，则使用总体平均生物负载。指定该剂量为验证剂量。如果使用单元产品的一部分（SIP）来进行无菌试验，则该SIP的平均生物负载应用来确定 验证剂虽:。如果平均生物负载在表5中没有给岀，则用比讣算出的生物负载大些的，最接近的平均生物 负载。7. 2.5步骤4：实施验证剂量试验7. 2. 5. 1从单一的产品批次中选择100个单元产品。步骤4的100个单元产品可以从步骤2确定生物负载的其中一个批次中选择，或从能代表正常生产条件下制造的第四批产品中选页脚.择。在选择所用的批次时应考虑该产

22、品支持微生物生长的能力。7. 2. 5. 2用验证剂量对单元产品进行辐照。控制剂量，如果单元产品接受的最大剂量超过验 证剂量的10%,并使用方法一来确左火菌剂量，则验证剂量试验必须重做。如果单元产品的 最高和最低剂量的算术平均值小于验证剂量的90%,则验证剂量试验可重做。如果这个平均 剂量小于验证剂疑的90%,并且无菌试验的结果是可接受的（见7. 2. 6. 1）,验证剂量试验可 以不重做。7. 2. 5. 3依据IS011737-2 （见5. 4. 1）分别对辐照后的单元产品进行无菌试验，记录阳性样 本数。7. 2.6步骤5：结论说明7. 2. 6.1如果100个样本的无菌试验不超过两个阳性

23、样本，则验证可以接受。7. 2. 6. 2如果无菌试验的结果超过两个阳性，则验证不可接受。如果这种结果能归因于生物负载测左不正确，生物负载测左中不适合的修正因子，无菌检 验不正确或验证剂量的实施不正确，则可以根据纠正措施执行重做验证剂量试验。如果这种结果不能解释为采取纠正措施的理由，则这种剂量设泄的方法无效，应使用另外 一种替代的确定灭菌剂量的方法。（见第6条款）7. 2.7步骤6：确建灭菌剂量7. 2. 7. 1如果使用整个产品进行试验并且通过验证，从表5中得到最接近生物负载的单元产 品的火菌剂量，该生物负载比计算的生物负载相等或更大，并读出达到指左SAL所需的剂量。7. 2. 7. 2如果

24、使用SIP的p1. 0达到给定的SAL所需的辐照剂量（kGy）平均生灭菌保证水平（S）平均生灭菌保证水平（S）页脚.页物负载10弋10310-110510物负载10:10-510,10-510弋1.03.05.28.011.014.21208.211.214.517.921.51.53.35.78.511.514.81308.311.314.618.021.62.03.66.08.811.915.21408.411.414.718. 121.72.53.86.39. 112.215.61508.511.514.818.221.83.01.06.59.412.515.81608.511.614.

25、918.321.93.51. 16. 79.612.716. 11708.611.715.018.422.04.04.36.89.712.916.21808.711.815. 118.522. 14.51.47.09.913. 116.41908.811.915. 118.622.25.01.57. 110.013.216.62008.811.915.218.722.35.54.67.210.213.416.72209.012. 115.418.822.46.01. 77.310.313.516.92409. 112.215.519.022.66.51.87.410.413.617.02609

26、.212.315.619. 122.77.01.87.510.513.717. 12809.312.415.719.222.87.51.97.610.613.817.23009.412.515.819.322.98.05.07. 710.713.917.33259.512.615.919.423. 18.55. 17.810.814.017.43509.612.716.019.523.29.05. 17.810.814. 117.53759.712.816.219.723.39.55.27.910.914. 117.64009.712.916.219.823.4105.28.011.014.2

27、17.64259.813.016.319.823.5115.38. 111. 114.317.84509.913. 116.419.923.6125.48.211.214.517.947510.013. 116.520.023.7135.58.311.314.618.050010.013.216.620. 123.7115.68.411.414.718. 152510. 113.316.720.223.8155.78.511. 514.818.255010.213.416.720.323.9165.88.511.614.918.357510.213.416.820.324.0175.8& 61

28、1.715.018.460010.313.516.920.424.0185.98.711.815. 118.565010.413.617.020.524.2195.98.811.915. 118.670010.513.717. 120.624.3206.08.811.915.218.775010.613.817.220.724.4226. 19.012. 115.418.880010.713.917.320.824.5246.29. 112.215.519.085010.814.017.420.924.6266.39.212.315.619. 190010.814. 117.521.024.7

29、286.49.312.415.719.295010.914. 117.521. 124.8306.59.412.515.819.3100011.014.217.621.224.9326.69.412.615.919.4105011.014.317.721.324.9316.69.512.716.019.5110011. 114.417.821.325.0366.79.612.816. 119.6115011.214.417.821.425. 1386.89.712.816.219.7120011.214.517.921.525.2106.89.712.916.219.8125011.314.5

30、18.021.525.2126.99.813.016.319.8130011.314.618.021.625.3446.99.913.016.419.9135011.414.618. 121.725.3467.09.913. 116.520.0140011.414.718. 121.725.4487.010.013.216.520.0145011.514.818.221.825.5507. 110.013.216.620. 1150011.514.818.221.825.5557.210.213.416.720.3155011.614.918.321.925.6607.310.313.516.

31、920.4160011.614.918.322.025.6657.410.413.617.020.5165011.714.918.422.025.7707.510.513.717. 120.6170011.715.018.422. 125.7757.610.613.817.220.7175011.715.018.522. 125.8807.710.713.917.320.8180011.815. 118.522.225.8857.710.811. 017.420.9185011.815. 118.622.225.9907.810.811. 117.521.0190011.915. 118.62

32、2.225.9957.910.914. 117.521. 1195011.915.218.622.225.91008.011.014.217.621.2200011.915.218.722.326.01108. 111. 114.317.821.3210012.015.318.822.426. 1续上表5220012. 115.418.822.426. 14000016.319.823.427. 130.9230012. 115.418.922.526.24200016.319.823.527.231.0240012.215.519.022.626.34400016.419.923.527.3

33、31. 1页脚.页250012.215.619.022.626.44600016.520.023.627.331.2260012.315.619. 122.726.44800016.520.023.727.431.2270012.315.719. 122.826.55000016.620. 123.727.531.3280012.415.719.222.826.55400016.720.223.927.631.4290012.415.819.322.926.65800016.820.324.027.731.5300012.515.819.322.926.66200016.920.424. 12

34、7.831.7320012.615.919.423.026.86600017.020.524.227.931.8340012.716.019.523. 126.97000017. 120.624.328.031.9360012.816. 119.623.226.97500017.220.724.428.232.0380012.816.219.723.327.08000017.320.824.528.332. 1400012.916.319.823.427. 18500017.420.924.628.432.2420013.016.319.823.527.29000017.521.024.728

35、.532.3440013.016.419.923.527.39500017.621. 124.828.532.4460013. 116.520.023.627.310000017.621.224.928.632.5480013.216.520.023.727.411000017.821.325.028.832.6500013.216.620. 123.727.512000017.921.525.228.932.8530013.316.720.223.827.613000018.021.625.329. 132.9560013.416.820.323.927.714000018. 121.725

36、.429.233.0590013.516.820.424.027.815000018.221.825.529.333. 1620013.516.920.424. 127.816000018.321.925.629.433.3650013.617.020.524.227.917000018.422.025.729.533.4680013.717.020.624.228.018000018.522. 125.829.633.4710013.717. 120.724.328. 119000018.622.225.929.733.5740013.817.220.724.428. 120000018.7

37、22.326.029.833.6770013.817.220.824.428.222000018.822.426. 129.933.8800013.917.320.824.528.324000019.022.626.330. 133.9850014.017.420.924.628.426000019. 122.726.430.234. 1900014. 117.521.024.728.528000019.222.826.530.334.2950014. 117.621. 124.828.530000019.322.926.630.434.31000014.217.621.224.928.632

38、000019.423.026.830.634.41050014.317.721.324.928.734000019.523. 126.930.734.51100014.417.821.325.028.838000019.723.327.030.834.71150014.417.821.425. 128.940000019.823.427. 130.934.81200014.517.921.525.228.942000019.823.527.231.034.91300014.618.021.625.329. 144000019.923.527.331. 135.01400014.718. 121.725.429.246000020.023.627.331.235.01500014.818.221.825.529.348000020.023.72