《自然》：刺激副交感神经激活身体自愈力

1、自然：刺激副交感神经，激活身体自愈力阿姆斯特丹 70 岁的健身教练凯特琳每天六次停止手头 所有工作，从口袋内拿出一个小磁铁，放在自己锁骨哦下隆 起的皮肤上。她感动喉咙有轻微振动，如果说话会有颤音， 这种情况持续大概 60 秒，然后这种感觉消退。她拿出的小 磁铁能打开一个植入装置开关，这个装置能发出一系列毫安 级电脉冲，类似电子耳蜗的电流，这种电脉冲能刺激迷走神 经。迷走神经起源于脑干，经过颈部投射支配到心脏和肠道 等内脏。凯特琳正在使用技术是迷走神经刺激，这种技术自 从 1990 年代以来一直用于治疗癫痫， 2000 年代早期开始治 疗抑郁症。但是资深健身教练凯特琳使用这种方法是用于控 制类风

2、湿性关节炎。这是一种自身免疫性疾病，会导致关节 软骨等组织的破坏。五年前，她是第一批使用这种方法进行 临床试验的受试者。对于纽约范斯坦医学研究所神经外科医生凯文特蕾西（上图）来说，迷走神经就是神经和免疫系统之间重要的组成部分。 电刺激迷走神经治疗自身免疫疾病，也是科学界在二十年对 神经和免疫系统之间关系探索基础上进行的临床研究。凯文 认为电刺激迷走神经是治疗红斑狼疮、克罗恩病和类风湿关 节炎等自身免疫疾病理想的方法。一些著名制药公司也正在 加大对电子治疗药物的投入，开发电刺激神经治疗心血管和 代谢疾病的设备。但是特蕾西与这些公司的目标不一样，他 主要希望控制炎症。如果取得成功，将代表这种装置一

3、个重 大进步。俄亥俄州肯特州立大学神经学家戴安洛顿说，这个 领域的研究者非常多，特蕾西属于先驱之一。洛顿长期研究 免疫器官如淋巴结和脾脏的神经支配，她和一些观察人士警 告说，神经和炎症的关系目前仍然不十分清楚，使用这种方 法存在一定风险。特蕾西接受这种批评，但他坚持认为电刺 激确实具有巨大的治疗效果。他深信一定能见证临床上用电 刺激神经取代一些药物的那一天。电刺激迷走神经或其他外 周神经可以治疗一系列的疾病，如糖尿病、高血压和出血。 这是一个充满前景和巨大潜力的光明领域。特蕾西研究这个 领域也有一些意外。 1998 年，他研究一种阻断肿瘤坏死因 子 TNF 合成的替代性药物，他们研发出了一种分

4、子 CNI-1493 。这种药物一般是经过静脉注射给药， 但这种分子 不容易跨过血脑屏障，特蕾西准备进行脑内直接注射。最初 的设想是将这种试验性药物直接注射入大脑，就能在脑梗塞 或中风时阻断 TNF 合成过程，实现治疗脑炎症损伤的目的。 虽然这个猜想并没有错，但完全没有想到的是，即使只向大 脑注射入非常少量 CNI-1493 ，会阻断全身器官 TNF 合成过 程。最初，他们不相信这样的结果，所以把实验重复了很多 次。每一次结果都证实，大脑中极其微量 CNI-1493 ，浓度 低到甚至无法到达外周器官，也能以某种方式阻断大脑以外其他器官中 TNF 的合成过程。连续几个月里，在每周实验室 组会上，

5、都会对这些发现进行讨论，却从来没有搞清楚这种 药物是如何阻断 TNF 的合成过程的。无论如何， CNI-1493 在脑内能降低全身 TNF 的合成，进一步研究证明这种效应是 静脉注射同样药物效应的 10 万倍。特蕾西推测一定是经过 神经系统放大了这种药物作用。随后他用实验证明这种假说。 脑内注射 CNI-1493 几分钟后，他看到大鼠迷走神经开始放 电。迷走神经是调节一些无意识内脏功能 ,包括心率、呼吸和 推动食物通过肠道的肌肉收缩。特蕾西认为 , 迷走神经也可 以控制炎症。当他切断迷走神经后，脑内注射药物的有效效 应消失。他确信，“这是一个重要发现。这一发现意味着,如果可以刺激迷走神经，药物

6、甚至不必要使用。” 随后特蕾西 进行了一次关键实验。给大鼠注射致死剂量的内毒素 LPS ， 这种来自细菌细胞壁的物质能激活动物免疫系统，能导致全 身免疫炎症反应和多器官功能衰竭休克。这是人类败血症或 脓毒症的动物模型。特蕾西刺激动物迷走神经，结果血液中 TNFa水平降低了 3/4，这些动物没有发生脓毒症。特蕾西 敏锐地看到，刺激迷走神经作为一种阻断体内TNFa等炎症因子释放的手段，具有强大的医学应用潜力。当时已经有一 些公司销售用于治疗癫痫的神经刺激装置。如果把这种装置 应用扩展到炎症相关疾病，特蕾西需要提供一个清晰的工作 原理图，并说明可能的负作用。随后的 15 年，特蕾西小组 开展了一系列

7、动物实验，确定刺激迷走神经应选择在什么部 位，如何刺激才能产生最好的效果。他们在不同的部位将神 经切断，用药物阻断特定神经递质。这些实验结果显示，当 对迷走神经进行电刺激，神经冲动能传递到腹部，然后经过 二级神经进入脾脏。脾脏是免疫细胞的车站，循环系统内免疫细胞周期性在这里 短暂休息，然后返回到循环系统。特蕾西小组发现进入脾脏 的神经纤维能释放去甲肾上腺素，去甲肾上腺素可以直接作 用于 T 淋巴细胞。 这种作用类似于在神经纤维和淋巴细胞之 间建立了突触联系， T 淋巴细胞此时像一个次级神经元受迷 走神经支配。刺激迷走神经， 这些 T 淋巴细胞释放乙酰胆碱， 这是另外一种神经递质。乙酰胆碱能作用

8、于脾脏内巨噬细胞。 遇到细菌内毒素激活巨噬细胞能向血液中释放 TNF 等炎症 因子。乙酰胆碱能阻断巨噬细胞释放炎症因子。特蕾西的发 现让多年前的一些研究重新受到关注。早在 1980 和 1990 年代，纽约罗彻斯特大学神经解剖学家 David Felten 在多种 动物脾脏发现神经和 T 淋巴细胞能形成突触联系。 这种神经 免疫细胞突触不只局限在脾脏，在淋巴结、胸腺和胃肠道也 广泛存在。这些神经细胞属于交感神经系统，能调节身体的 应激反应。 Felten 发现这些交感神经能通过去甲肾上腺素刺 激T细胞阻断炎症反应。2014年，大阪大学神经免疫学家 Akiko Nakai 报道，交感神经刺激 T

9、 细胞能限制这些细胞从 淋巴结进入循环系统，发挥平缓其他器官炎症反应的作用。 但是许多自身免疫疾病，这种神经信号被破坏。洛顿的双胞 胎妹妹 Denise Bellinger 是美国罗马琳达大学神经科学家， 她们共同发现大鼠自身免疫疾病时交感神经通路发生改变。 这种情况也发生在人类患者。过度释放去甲肾上腺素会损伤 交感神经，导致这些神经发生萎缩，失去支配免疫细胞的作 用。随着病情发展，这些神经重新长入组织，但是会和不同 的淋巴细胞形成异常神经免疫细胞突触，这种异常的神经免 疫连接不仅不能抑制免疫炎症反应，反而可以促进炎症反应。 这种情况可以在脾脏、淋巴结和关节等部位发生，导致各种 炎症相关疾病的发生。 但是 Lorton 等对特蕾西通过刺激迷走 神经降低炎症的观点表示怀疑。澳大利亚墨尔本大学神经科 学家 Robin McAllen 试图寻找迷走神经和脾脏内刺激 T 细胞 的交感神经之间的突触联系，但是没有成功。能控制炎症的 药物和手段往往有一个共同特征，就是具有类似“万能”性， 似乎对许多疾病都具有治疗作用。这是因为炎症本身几乎是 所有疾病的共同病理基础。无论是细菌病毒感染，还是组织 缺血损伤，以及大量发生的糖尿病动脉硬化老年痴呆等慢性 疾