杂质研究及案例分析--药品审评中心 主讲人：张玉琥课件

1、杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥1 杂质研究及案例分析 讲习组成员：于红 成海平 药品审评中心 2011.5 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥2 提纲 一、前言 二、杂质研究的基本要求及研究思路 三、案例分析 四、小结 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥3 一、前言 一、杂质研究在药品研发中的地位 二、存在的主要问题和差距 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥4 杂质研究的重要地位 杂质任何影响药物纯度的物质 包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂 本讲主要讨论有机杂质 杂质来源工艺杂质、降解产物等 工艺杂质：工艺过程中引入的杂质，包括起始原

2、料及可能 带入的杂质、中间体、副产物等 降解产物：药物降解产生，如水解、氧化、开环、聚合等 反应产物，与药物的结构特征密切相关 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥5 杂质研究的重要地位 保证药品安全有效是研发及评价所要遵循的基 本原则 杂质研究是药学研究（CMC）的重要内容，同 时也直接涉及到药品的安全有效性 药理活性或毒性杂质药理活性或毒性杂质安全性安全性 普通杂质，控制纯度普通杂质，控制纯度有效性有效性 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥6 存在的主要问题和差距 杂质谱未分析或分析不到位； 杂质分析检查方法缺乏针对性； 杂质限度的确定依据不足； 忽视杂质研究与其

3、它研究工作联系； 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥7 质量研究主要问题分析 源自过渡期集中审评品种（2000个） 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥8 二、杂质研究的基本要求及研 究思路 相关技术指导原则相关技术指导原则 杂质谱分析杂质谱分析 研究建立检查方法研究建立检查方法 进行充分的方法验证进行充分的方法验证 确定合理的杂质限度确定合理的杂质限度 超过目标限度时的考虑超过目标限度时的考虑 仿制药杂质研究的特点仿制药杂质研究的特点 杂质研究与其它研究工作的关系杂质研究与其它研究工作的关系 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥9 相关技术指导原则 化学

4、药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 已有国家标准化学药品研究技术指导原则已有国家标准化学药品研究技术指导原则 ANDAsANDAs：Impurities in Drug SubstancesImpurities in Drug Substances，FDAFDA ANDAsANDAs：Impurities in Drug ProductsImpurities in Drug Products，FDAFDA Q2A Text on Validation of Analytical Proced

5、uresQ2A Text on Validation of Analytical Procedures Q2B Validation of Analytical ProceduresQ2B Validation of Analytical Procedures：MethodologyMethodology Q3A (R) Impurities in New Drug SubstancesQ3A (R) Impurities in New Drug Substances Q3B (R) Impurities in New Drug ProductsQ3B (R) Impurities in Ne

6、w Drug Products 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥10 杂质谱分析 可能的杂质可能的杂质 原料药生产过程中可能引入的工艺杂质原料药生产过程中可能引入的工艺杂质 原料药贮存过程中可能产生的降解产物原料药贮存过程中可能产生的降解产物 制剂生产、贮存过程中可能产生的降解产物制剂生产、贮存过程中可能产生的降解产物 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥11 杂质谱分析 依据合成工艺，分析可能产生的工艺杂质依据合成工艺，分析可能产生的工艺杂质 起始原料及可能引入的杂质、中间体、副产物起始原料及可能引入的杂质、中间体、副产物 例：盐酸曲美他嗪中哌嗪例：盐酸曲美他嗪中

7、哌嗪 OMe MeO MeO CHO + N N OMe MeO MeO N N 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥12 杂质谱分析 基于结构特征，分析可能的降解产物基于结构特征，分析可能的降解产物 例：罗库溴铵中杂质例：罗库溴铵中杂质C C N N O HO O O + N HO N OH O OH- + 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥13 杂质谱分析 通过强降解实验，分析研究降解产物通过强降解实验，分析研究降解产物 考察样品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产考察样品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产 物。物。 必要时，可根据情况进行以

8、上因素综合存在时的强制降解实验。必要时，可根据情况进行以上因素综合存在时的强制降解实验。 与理论分析结果进行对比与理论分析结果进行对比 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥14 杂质谱分析 研发过程中检测到的实际存在的杂质研发过程中检测到的实际存在的杂质 对超过鉴定限度的杂质鉴定结构，分析研究其来源对超过鉴定限度的杂质鉴定结构，分析研究其来源 工艺杂质？工艺杂质？ 降解产物？降解产物？ 其它来源？其它来源？ 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥15 杂质谱分析 参考信息：参考信息： 通过被仿药品质量标准（仿制药）通过被仿药品质量标准（仿制药） 国家标准中的已知杂质国家标

9、准中的已知杂质 EPEP、BPBP、USPUSP、JPJP等标准中的已知杂质等标准中的已知杂质 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥16 杂质谱分析 参考信息：参考信息： 通过被仿药品实际测定结果获取杂质信息（仿制药）通过被仿药品实际测定结果获取杂质信息（仿制药） 采用适当的检查方法（采用适当的检查方法（LC/MSLC/MS等），对被仿药品进行实际测定，等），对被仿药品进行实际测定， 对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行研究分析对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行研究分析 应关注被仿药品是否有良好的研究基础应关注被仿药品是否有良好的研究基础 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主

10、讲人：张玉琥17 研究建立检查方法 基础和经验基础和经验 明确杂质检查的目标（基于杂质分析）明确杂质检查的目标（基于杂质分析） 了解常用方法（例如了解常用方法（例如HPLCHPLC、TLCTLC、GCGC等）的特点等）的特点 了解杂质和药物的特性了解杂质和药物的特性 充分的文献调研充分的文献调研 既往杂质分析的研究经验既往杂质分析的研究经验 方法的优化和调整方法的优化和调整 多种方法的相互比较、相互补充多种方法的相互比较、相互补充 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥18 研究建立检查方法 例：氟哌利多注射液例：氟哌利多注射液 BPBP及及USPUSP均采用均采用HPLCHPLC法

11、检查有关物质法检查有关物质 BPBP限度：单一杂质限度：单一杂质0.250.25，总杂质，总杂质0.50.5 原料药原国家标准，原料药原国家标准，TLCTLC法（除主斑点外不得有其它杂质斑点）法（除主斑点外不得有其它杂质斑点） N N N O O F 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥19 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥20 NH ClCl , HCl 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥21 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥22 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥23 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥2

12、4 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥25 N N CH3 CH3 O CH3 H3C CH3 NH2 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥26 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥27 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥28 O O ON F , HCl , 1/2H2O 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥29 N CH3 F 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥30 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥31 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥32 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人

13、：张玉琥33 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥34 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥35 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥36 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥37 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥38 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥39 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥40 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥41 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥42 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥43 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉

14、琥44 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥45 N N CH3H3C CO2 F OH OH O - 2 Ca2 + , 3H2O 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥46 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥47 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥48 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥49 N N O CH3 CH3 H O HH HO H H3C O + Br- 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥50 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥51 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥52 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥53 杂质研究及案例分析-药品审评中心 主讲人：张玉琥54 杂质研究及案例分