末端病与细胞外基质：骨腱结合部重要蛋白及酶类的关系尚需深入研究解析

1、刘春雨，等.末端病与细胞外基质：骨建结合部重要蛋白及酶类的关系尚需深入研究www. crter .org中国组织工程研究第20卷第15期2016 -04-08出版chinese journal of tissue engineering research april 8, 2016vol.20, no.15www.crter.org综述.末端病与细胞外基质：骨腱结合部重要蛋白及前类的关系尚需深入研究刘春雨1,韩小燕1,王 琳2(1玉林师范学院体育学院，广西壮族自治区玉林市537000 ; 2北京体育大学，北京市 100084)引用本文：刘春雨，韩小燕，王琳.末端病与细胞外基质：骨建结合部重要蛋

2、白及酶类的关系尚需深入研究j.中国组织工程研 究，2016 , 20(15):2265-2272.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.15.019orcid: 0000-0002-8797-7185(刘春雨)刘春雨，男，1980年生, 内蒙古自治区通辽市人， 蒙古族，2007年沈阳体 育学院毕业，硕士，讲师, 主要从事运动损伤的机 理和康复措施研究。通讯作者：王琳，教授， 博士生导师，北京体育大 学，北京市 100084中图分类号:r318文献标识码:a文章编号：2095-4344(2016)15-02265-08稿件接受：2016-02-07http:/ww

3、w.文章快速阅读:(1)末端病的发生发展和 愈合：都与细胞外基质组 成成分密切相关，它们能 调节纤维直径，协助纤维 的排列、稳定和组织。通 过这些功能，可以精确控 制肌腱的生长，确保适当 的机械性能得以实现。末端病发生后：无论 是胶原、蛋白聚糖、糖蛋 白以及相关的酶类都发 生明显的变化。这些指标 的变化又影响着末端病 的重建和修复过程。目前对末端病的研究大 多集中在肌腱部分，专注于 骨腱结合部的研究相对较 少，而且许多细胞外基质的 重要蛋白及酶类与末端病的 关系、以及运动干预效果的 研究仍不够深入，这些都将 是康复及运动医学领域研究 的热点。末端病与细胞外基质间的关系文题释义

4、：末端病：是运动医学首先提出的。在运动系统疾患中，凡是肌肉、肌腱、韧带起止点部位，由于损伤， 引起局部肌肉、肌腱、韧带的部分撕裂，出现局部充血、渗出、水肿，继而由于未能完全吸收，代谢产 物在局部滞留，形成粘连、增厚，最后纤维化、软骨化乃至钙化的一系列病理演变过程，使这部分肌肉、肌腱的功能明显减弱，引起慢性发作性疾患，是指肌腱或韧带止点部因关节长期的运动、摩擦或劳损引起的过度使用性损伤。细胞外基质：由动物细胞合成并分泌到胞外、分布在细胞表面或细胞之间的大分子，主要是一些多糖和蛋白，或蛋白聚糖。这些物质构成复杂的网架结构，支持并连接组织结构、调节组织的发生和细胞的 生理活动。细胞外基质是动物组织的

5、一部分，不属于任何细胞。它决定结缔组织的特性，对于一些动物组织的细胞具有重要作用。摘要背景：近年来，关于末端病的相关研究正逐渐成为运动医学和康复领域的研究热点，而细胞外基质在末端病的发生、发展和愈合过程中起着不可忽视的作用。目的：探讨末端病和细胞外基质间的关系。方法：检索中国期刊网全文数据库 (中国知网cnki)、维普数据库、中国生物医学文献数据库(cbm)、中国医药学位论文全文数据库(万方)及pubmed数据库和embase医药数据库。从胶原、蛋白聚糖、 糖蛋白以及基质重塑几方面入手，检索了2000年以来一些相关的研究成果并进行了综述。结果与结论：分析表明，末端病发生后，无论是胶原、蛋白聚糖

6、、糖蛋白以及相关的酶类都发生明显的变化，这些指标的变化又影响着末端病的重建和修复过程。目前的研究大多集中在肌腱部分，关注骨腱结合部的研究相对较少，而且许多重要蛋白及酶类与末端病的关系、以及运动干预效果的研究仍不够深入。关键词：组织构建；组织工程；末端病；腱病；细胞外基质；基质重塑主题词：腱；细胞外基质；运动医学基金资助：广西高校人文社会科学研究项目(yb2014312) ； 2009玉林师范学院院级重点项目(2009yjzd15)liu chun-yu, master, lecturer, school of physical education, yulin normal universit

7、y, yulin 537000, guangxi zhuang autonomous region, chinacorresponding author: wang lin, professor, doctoral supervisor, beijing sport university, beijing 100084, chinatendinopathy and the extracellular matrix: to deeply study the key proteins and enzymes in the bone-tendon junctionliu chun-yu 1, han

8、 xiao-yan 1, wang lin 2(1school of physical education, yulin normal university, yulin 537000, guangxi zhuang autonomous region, china; 2beijing sport university, beijing 100084, china)abstractbackground: in recent years, research on tendinopathy is becoming a hot topic in the sports medicine and reh

9、abilitation, and the extracellular matrix plays a considerable role in the occurrence, development and healing of tendinopathy.objective: to explore the relationship between tendinopathy and the extracellular matrix.methods: cnki, vip, cbm, wanfang, pubmed and embase were retrieved for articles rela

10、ted to collagen, protein, glycoprotein and matrix remodeling published since 2000.results and conclusion:after tendinopathy, there are obvious changes in collagen, proteoglycans,glycoprotein and related enzymes; and these changes also affect the reconstruction and repair of tendinopathy. currently,

11、most of researches focus on the tendon rather than the bone-tendon junction. this means that there are no in-depth studies on the correlation between many important proteins and tendinopathy, and the effects of exercise intervention.subject headings : tendons; extracellular matrix; sports medicinefu

12、nding : the humanities and social science research project in guangxi universities, no. yb2014312;the key project of yulin normal university in 2009, no. 2009yjzd15cite this article: liu cy, han xy, wang l. tendinopathy and the extracellular matrix: to deeply study the key proteins and enzymes in th

13、e bone-tendon junction. zhongguo zuzhi gongcheng yanjiu. 2016;20(15): 2265-2272.2272p.o. box 10002, shenyang110180 www.crter.org0 引言 introduction腱末端是指肌腱或韧带的止点，又称为“腱止装置”或“未端装置”。主要功能是将肌肉收缩所产生 的应力通过止点均匀地传递到骨骼上，继而产生关节运动。末端病是指肌腱或韧带止点部因关节长期的运 动、摩擦或劳损引起局部组织变性、炎性改变，从而 引发临床症状。末端病的发生率高，临床愈合困难， 一旦发生严重影响患者运动能力。

14、其相关研究正逐渐成为运动医学和康复领域的研究热点。细胞外基质是指分布于细胞外空间，由细胞分泌的蛋白及多糖等组成的网络结构，细胞外间质决定了结缔组织的特性，调节组织的发生和细胞的生理活 动。以往认为肌腱是无活性的组织，但近年来研究已表明肌腱一样具有活跃的代谢活动1。细胞外基质在末端病的发生、发展和愈合过程中起着不可忽视的作 用。1 资料和方法 data and methods1.1 资料来源1.1.1 检索数据库中文数据库：中国期刊网全文数据库（中国知网cnki）、维普数据库、中国生物医学 文献数据库（cbm）、中国医药学位论文全文数据库（万 方）。英文数据库：pubmed数据库、embase医

15、药 数据库。1.1.2 检索时间2000年1月至2014年12月，通过参考文献采用追溯法以保证查全。1.1.3 检索词中文检索词：定义疾病的限制词：末端病或腱 病。定义指标的限制词：细胞外基质；胶原；蛋白 聚糖；糖蛋白。英文检索词：#1 tendinopathy or enthesiopathy#2 a glycosaminoglycans or proteoglycan or collagen or elastin or adhesive or glycoprotein ； #3 #1 and #2 。1.2 纳入、排除标准1.2.1 纳入标准2000年以来，所有探讨末端病与细胞外基质间关系

16、的文献。1.2.2 排除标准 排除重复发表的文献，排除无关 研究。排除纯理论探讨及设计不严谨的文献。排除效应指标不能明确代表末端病与细胞外基质间关 系的文献。文献检索流程图见图1。2 结果 results2.1 基本结构 肌腱连接肌肉到骨骼， 将肌肉产生的 力量传递到骨骼，引起关节以及人体的运动。 肌腱在刘春雨，等.末端病与细胞外基质：骨建结合部重要蛋白及酶类的关系尚需深入研究www. crter .org结局评价：目前的研究大多集中在 肌腱部分，关注骨腱结合 部的研究相对较少，而且 许多重要蛋白及酶类与 末端病的关系、以及运动 干预效果的研究仍不够 深入。图2肌腱结构层次示意图图注：由胶原分

17、子构成亚基，且直径逐级增加，在每一个层级都 穿插着少量的非胶原基质全索词：末端病或腱病；细胞外基质；胶原；蛋白聚糖；糖蛋白。检索数据库：中国期刊网全文数据库(中国知网cnki)、维普数据库、中国生物医学文献数据库(cbm)、中国医药学位论文全文数据库(tj方)、pubmed数据库、embase医药数据库。检索时间：,2000年1月至2014年12月。&献分析：(1)共检索到可能符合条件的中英文文 献198篇。(2)排除与本文无关及重复文献104篇(3)进一步筛选文献94篇。(4)阅读摘要，排除纯理论探讨和其他设 计不严谨的文献51篇。()最终选取43篇文献进行综述。图1文献检索流程图issn

18、2095-4344 cn 21-1581/r coden: zlkhah2271骨的附着部分称骨腱结合部，骨腱结合部是一个复杂的过度区域，连接两种截然不同的器官2。骨腱结合部组织学上呈现出典型的 4层结构：肌腱，未钙化的 纤维软骨，钙化的纤维软骨和骨。 其中钙化的纤维软 骨连接着骨端，未钙化的纤维软骨连接着肌腱端。钙化和未钙化的纤维软骨层间在苏木精-伊红染色下可以见到的一条分界线， 称为潮线，以潮线为中心的周 边区域是骨腱结合部的核心部分。上述结构总体上都属于结缔组织，只是在基质和细胞组成上有所差异。 特殊的解剖结构导致肌腱与骨结合部承受压缩应力， 而纯粹的肌腱部分承受拉伸应力。纤维软骨区必须

19、有效的传递这种复杂的载荷，起到预防损伤，发挥正常 的连接功能。纤维软骨区结构的渐变可以很好的解决 这种矛盾，有效的传递复杂负荷、吸收大量的冲击、 防止损伤3。细胞外基质是由细胞分泌到细胞外间质中的大 分子物质所构成的复杂的网架结构，在结缔组织中， 其虽不属于任何细胞但决定组织的特性。细胞外基质不仅具有连接、支持、保水、抗压及保护等功能，而 且在创伤修复中均具有不可忽视的重要作用。细胞外基质 的成分可3大类：糖胺聚糖和蛋白聚糖， 其能 够形成水性的胶状物，在这种胶状物中包埋有许多其 他的基质成分。结构蛋白，如胶原和弹性蛋白，其 赋予细胞外基质一定的强度和韧性。黏着蛋白，绝大部分属于糖蛋白，促使细

20、胞同基质结合4。肌腱的细胞外基质中，胶原类基质是极其重要的组成部分， 其他两部分又称非胶原基质5,具体结构见 图2。2.2 末端病与胶原末端病与细胞外基质中的结构蛋 白关系的研究主要集中在相关的胶原变化上，这也是细胞外基质相关指标中研究者最关注的领域之一。肌腱细胞外基质主要由胶原构成，占肌腱干质量的 60%-85%以上。大约有95%的是i型胶原，另有少 量的出、v、口型等胶原蛋白。富含胶原，分层排列 的结构特点使得肌腱具有很高的拉伸强度3，6。骨腱结合部的胶原纤维自腱束向纤维软骨延伸，经过纤维软骨、钙化软骨，然后附着于效应骨。为了能承受活 动时的剪切力，胶原纤维以与组织表面平行的方向排 列。纤

21、维在腱部分是波状形态， 纤维软骨区逐渐变直， 并失去成束排列，纤维散在呈伞状包埋在效应骨内， 这部分名f维称sharpey纤维。骨腱结合部各区之间 胶原类型并不相同。i型胶原纤维均匀的分布于骨和 肌腱中，并占有绝对的优势，但在纤维软骨区和钙化 软骨区是散在分布的。n型胶原纤维在肌腱部位不表 达，但在纤维软骨区和钙化软骨区广泛分布。出型胶原是肌腱中占比重第二的胶原，约占总量的3%,在正常肌腱中仅在腱内膜和腱鞘中存在，除此之外还局限表达在纤维软骨。肌腱细胞外基质中的具体肌腱类 型和功能见表1。关于末端病与胶原的关系，很多学者都做了系统 的研究。一般认为损伤后会出现胶原纤维排列紊乱， 纤维变细等现象

22、，损伤发生后i、m型胶原均会增多， 但出型更显著。损伤重建修复阶段开始于第3周，持续一两年，显著特征是出型胶原含量下降，i型胶原纤维重新组织7。i、出型胶原有着不同的生物力学表1肌腱细胞外基质中胶原类型及功能5名称定位和功能i肌腱的主要构成成分（占总胶原蛋白的95%）n限于纤维软骨，形成不规则小梁结构m通常限于腱内膜，形成较小的不规则原纤维结构iv 构成血管基底膜v i型胶原原纤维的核心，形成胶原原纤维模板vi 与细胞相关联，在原纤维之间的缝隙内存在k通过n型胶原纤维的表面在细胞和基质之间起介导作用x限于插入纤维软骨内，可能与矿化（钙化）作用相关联5an型胶原原纤维的核心，形成胶原原纤维模板刈

23、通过i型胶原纤维的表面在细胞和基质之间起介导作用xiv通过i型胶原纤维的表面在细胞和基质之间起介导作用特性：1型胶原粗大，其抗张力作用强，出型胶原细 小，其抗张力作用也就弱。损伤发生后出型胶原含 量增多，出型胶原掺入主纤维束使平均纤维直径下 降，这被认为是减弱肌腱强度进而导致肌腱断裂的 原因8。因此也有研究者直接根据出型胶原和i型胶 原的比例来评定肌腱的修复程度9。在对后交叉彻带重建后移植物的组织学形态研 究中，研究者发现随着时间的延长，移植物中i型胶原含量逐渐提高，出型胶原在修复中期表达升高，后期逐渐降低。这表明在修复阶段， 胶原逐步发生由出 型向i型转变的更新过程10 o archamba

24、ult等11发现 从断裂或末端病患者的肌腱中提取的肌腱细胞会含 有更多的m型胶原。m型胶原的升高可能与长期的牵 拉刺激有关，腱胶原转换以及肌腱功能的变化与所受 到的力相一致12,在退化性的肌腱中也有m型胶原明 显增多的现象出现。1.3 末端病与蛋白聚糖 蛋白聚糖依组成糖基、连接方 式、硫酸化程度及位置的不同可分为 6种，即：透明质 酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素、肝素、 硫酸角质素。除透明质酸及肝素外，其他几种糖胺聚 糖均不游离存在，而与核心蛋白质共价结合构成蛋白 聚糖1。肌腱的正常功能取决于胶原纤维的正确排列， 蛋白聚糖可以通过调节胶原纤维的排列来间接的调节 肌腱的功能。文章讨论蛋

25、白聚糖两大家族中部分成员 的生化结构和功能。小的富含亮氨酸的蛋白家族如： 核心蛋白聚糖、双糖链蛋白聚糖、纤维调节素、基膜 聚糖、角膜蛋白和润滑素，与胶原纤维结合并积极参 与原纤维的合成。大分子蛋白聚糖家族的成员，包括： 可聚蛋白多糖和多能素，与透明质酸一起，提供给肌 腱组织更强大的抵抗压缩和牵伸负荷的能力13。肌腱 细胞外基质中具体蛋白聚糖类型及功能见 表2。肌腱的整体结构和正常机械功能依赖于i型胶 原纤维的正确排列。 蛋白多糖，尤其是核心蛋白聚糖 在细胞外基质中调节着i型胶原的形成和最终形状。 在研究大鼠能腱的钙化性末端病时发现，双糖链蛋白 聚糖、纤维调节素、可聚蛋白多糖和核心蛋白聚糖随 病

26、程时间而增加14,认为持续的蛋白聚糖高表达和高 出型/1型胶原比值可能是导致钙化性末端病细胞外 基质紊乱的原因。在 burssens等15对跟腱末端病的 研究中，也发现相关指标随病理过程进行性增加。有研究发现，与正常肌腱相比，疼痛组跟腱可聚蛋白多 糖和双糖链蛋白聚糖表达增加，而多能素和核心蛋白聚糖没有明显变化， 破裂组与健康对照组比较，可聚蛋白多糖、双糖链蛋白聚糖和多能素无明显变化，而核心蛋白聚糖显著下降。 疼痛组可聚蛋白多糖和双糖 链蛋白聚糖表达的增加可能反映了损伤部位的力学 环境变化，而可聚蛋白多糖表达的增加可能进一步导 致了疼痛肌腱部位黏多糖的增加16。mazzocca等17也发现核心蛋

27、白聚糖在病变组没有显著变化，但肱二头肌肌腱在近关节区域有更明显的退化或变性发生。 在一组对能腱末端病的研究中，发现核心蛋白聚糖、 多能素和可聚蛋白多糖沉积增加，并且与临床疼痛症状密切相关18-20。而有学者却提出了相反的观点，发现跟腱末端病的疼痛组与肌腱破裂组多能素表达显 著减少21,说明对多能素的研究仍存在一些争议。一般认为，在末端病的发生过程中蛋白聚糖减少 预示着基质的退化，水合作用下降，无法维持正常功 能，使骨腱结合部传导应力的作用进一 步削弱，导致 受力不均。而在损伤愈合过程中大部分的蛋白聚糖 （双糖链蛋白聚糖，可聚蛋白多糖，多能素）表达增加，参与修复过程，这些改变或许是对应力负荷的适

28、 应19,也有少部分蛋白聚糖（核心蛋白聚糖，纤维调节素）表达减少，具体机制有待进一步研究。1.4 末端病与黏着蛋白蛋白聚糖与结缔组织中粘着蛋白一起形成了组织学意义上的基质。这些糖蛋 白可通过特异的细胞表面受体与细胞结合，增加细 胞与基质之间的连接。也可以与其他基质蛋白相互 作用，进一步加强细胞与胞外基质的联系。通过与 细胞受体和其他基质蛋白的相互作用，参与组织形 态的调整，如修复和重建过程。与肌腱关系密切的 糖蛋白包括：弹性蛋白、原纤维蛋白、腱生蛋白、 纤维粘连蛋白、软骨寡聚基质蛋白、层粘连蛋白和名称类型定位和功能核心蛋白聚糖slrp肌腱内最主要的slrp,与胶原纤维结合，影响(抑制)胶原原纤

29、维形成，在纤维软骨区水平升高，与生长因子(转(decorin)化生长因子斐皮生长因子)结合。通过未知蛋白酶降解，与可聚蛋白多糖或多能素相比速度慢很多双糖链蛋白聚糖slrp与胶原纤维结合，影响胶原原纤维的形成，与生长因子结合，通过未知蛋白酶降解，与可聚蛋白多糖或多能素(biglycan)相比速度慢很多纤维调(fibromodulin)slrp与i型胶原结合，有利于形成大的成熟的胶原原纤维，调节肌腱的强度，与生长因子结合基膜聚糖(lumican)slrp与i型胶原结合，抑制胶原纤维的大小，调节肌腱的强度，与生长因子结合角膜蛋(keratocan)slrp与胶原纤维结合，调节胶原性基质，在纤维软骨区

30、水平升高润滑素(lubricin)slrp肌腱功能正常时，提供润滑功能；防止肌腱表面细胞黏附，主要存在于纤维软骨区可聚蛋白多糖透明凝集聚糖与透明质酸相结合，提供弹性；在肌腱的拉伸区域分布较少，压缩区域尤其是纤维软骨区分布较多，抵抗压缩(aggrecan)(hyalectan)和剪切力；有利于胶原纤维束的“滑动”，可以被可聚蛋白多糖酶快速降解，降解产物在细胞外基质内储存多能素(versican)透明凝集聚糖与透明质酸相结合，主要存在于肌腱的拉伸区域，能够增加弹性，维持细胞形态。可能在相邻的原纤维之间的(hyalectan)边缘起润滑作用，调节细胞迁移，黏附和分化，有助于细胞外基质结构特性；可被可

31、聚蛋白多糖酶和其他未知蛋白酶类快速降解，降解产物在细胞外基质内储存表2肌腱细胞外基质中蛋白聚糖类型及功能57 14表注：slrp(small leucine-rich proteoglycans):小富含亮氨酸的蛋白多糖；lubricin :润滑素又称浅区蛋白或 proteoglycan 4名称定位和功能弹性蛋白(elastin) 原纤维蛋白(fibrillin) 腱生蛋白(tenascin-c) 软骨寡聚基质蛋白(comp)占肌腱干质量不足2%,是弹性纤维的重要成分，能够维持肌腱弹性构成弹性原纤维的重要成分，提供组织的弹性特性在细胞和基质之间起介导作用，与多能素一起构成“缝隙结构”并不仅限于

32、软骨中，在整个肌腱中都存在，占肌腱干质量的3%以上。在细胞和基质之间起介导作用，表达与 机械载荷水平呈强正相关，并随年龄逐渐增加纤维粘连蛋白(fibronectin)在细胞和基质之间起介导作用，在正常肌腱含量很低，但是在损伤后大量增加，因此推断它与损伤部位的细胞 黏附，迁移和分化等过程有关层粘连蛋白(laminin)连接蛋白(link protein)血小板反应蛋白(thrombospondin)是基底膜的组成成分之一，在正常和受伤组织中调节细胞与基质间的反应在蛋白聚糖和透明质酸间起稳定作用在正常和受伤组织中调节细胞与基质间的反应表3肌腱细胞外基质中糖蛋白类型及功能 5表注：slrp(smal

33、l leucine-rich proteoglycans):小富含亮氨酸的蛋白多糖。血小板反应蛋白等19。虽然这些细胞外基质成分已 经确定，但是对于其精确定位以及在肌腱内某些特 殊功能仍然知之甚少。肌腱细胞外基质中具体糖蛋 白类型和功能见表3。弹性蛋白占肌腱干质量的 1%-10% ,与胶原同属 结构蛋白。具有高弹性，能够拉伸超过原来的长度的 100%以上。以弹性蛋白为核心，在原纤维蛋白的参 与下构成弹性纤维复合物，提供肌腱高弹性特性，且几乎没有弹性损耗。另外弹性蛋白还具有高度耐疲劳 和易于储备能量的特点22-23。在肌腱中随年龄增长逐 渐降低24,尽管如此，它在肌腱中的确切作用及其与 末端病的

34、联系都有待进一步研究。腱生蛋白是最重要的细胞外基质成分之一，是迄今为止能够证实的由机械信号直接调控的最重要的 分子之一 25,研究发现其作为一种黏附抑制因子在胚胎上皮器官的发生发育、肿瘤发生、血管新生、伤口 愈合以及炎症反应中发挥着重要作用。不同的结缔组织细胞分泌不同类型的腱生蛋白，在骨腱结合部主要存在的是月t生蛋白co在受损组织周围表达增加，可 以通过激活不同的细胞内信号转导通路调节细胞形 态、生长，迁移26。正常肌腱腱原纤维周围也存在大 量腱生蛋白c,它通过与胶原纤维的连接，来维持细 胞外基质的机械稳定性。有些学者在研究跟腱末端病 和冈上肌腱破裂时分别发现，病变肌腱腱生蛋白c含量增加27,

35、也有学者研究牛的屈肌肌腱时发现腱生蛋 白c mrna在受力较大的肌腱远端含量比受力较小 的近端要多，提示腱生蛋白 c表达量与机械刺激的强 度和量存在量效关系28。在过度负荷所导致的肌腱退 行性病变中表达增高，可以增加组织的弹性对抗额外 负荷。纤维粘连蛋白是一种高分子的糖蛋白，在体内 广泛存在。主要作用有参与细胞与细胞、细胞与基 质之间的粘连、维持细胞正常形态、损伤后作为基 质再生支架、参与损伤愈合等29。在对跟腱末端病的研究中发现，与正常组相比纤维粘连蛋白含量在 跟腱末端病变区域明显增多，推测该病变为持续的 退化过程27。tillander等30的研究提示退化变性的 肌腱及腱旁结缔组织发生了显

36、著变化，这些变化增 加了肌腱破裂的风险，以此推断纤维粘连蛋白的出 现似乎是肌腱变性的一种征象。其他与末端病有关的糖蛋白还有层粘连蛋白和 软骨寡聚基质蛋白等，层粘连蛋白是一种多功能大分 子糖蛋白，在损伤愈合过程中与新生组织的出现密切 相关，petersen等31的研究表明，血供减少是造成肌 腱退化和断裂的一个重要因素，而层粘连蛋白对血管区有重要的提示意义。软骨寡聚基质蛋白与胶原蛋 白、细胞和其他基质蛋白相互作用，参与胶原原纤维形成。数据显示软骨寡聚基质蛋白与slrps共同作用，确保胶原原纤维正确形成 32-33。1.5 末端病与基质重塑基质不断地动态重塑是正常肌腱的一种生物学过程，在细胞生长、发

37、展和修复， 以及炎症和变性的病理过程中扮演重要角色。目前研究认为，基质的重塑主要受细胞外基质中基质金属蛋 白酶、裂解蛋白酶以及组织型基质金属蛋白酶抑制剂 水平及活性调节。到目前为止，共发现了20余种基质金属蛋白酶分子，它们都以酶原的形式分泌到细 胞外基质中，基质金属蛋白酶在调节细胞活性和基 质降解中起重要作用。已经证明，长时间的机械刺 激诱导产生的细胞因子可以激活基质金属蛋白酶， 可以增加细胞外基质网络中的降解和重塑过程。基 质金属蛋白酶可以促使细胞因子释放，而细胞因子 是裂解蛋白酶的启动因子，从而形成了一个恶性循 环，造成基质的进一步降解。因此，肌腱病的特征 可以概括为，肌腱病主要是由基质金

38、属蛋白酶（例如胶原酶和明胶酶）介导的胶原纤维裂解过程和失败 的“愈合反应”过程之间的不平衡造成的。最终会 造成异常腱细胞增殖以及胶原裂解增强，从而导致 非胶原基质的增加34-35。在对冈上肌肌腱急性撕裂的动物模型研究中发 现，基质金属蛋白酶2第2周时在肌腱边缘表达最强， 而在第3周和第6周逐渐下降，提示基质金属蛋白酶 2可以降解并修复肌腱36。目前大部分研究结果普遍认为，在末端病去除应力时及肌腱断裂后，基质 金属蛋白酶1和基质金属蛋白酶 3均表达降低，这可 能是末端病患者基质中蛋白多糖增加的原因，蛋白 多糖的增加可以进一步促进细胞和血管的增殖，在 这个过程中基质金属蛋白酶产生的时机可能同样关

39、键37-38。金属蛋白酶抑制剂是基质金属蛋白酶的天 然抑制因子，基质金属蛋白酶抑制剂 1在正常的肌腱 中不存在，但是在肌腱急性撕裂后，2周后出现在肌腱边缘，6周后消失，提示基质金属蛋白酶抑制剂1能够抑制基质金属蛋白酶2对基质的过度降解36,也有学者得出了截然相反的结论39,原因可能是由于个体差异造成的。由此可见基质金属蛋白酶在慢 性肌腱病中的作用并不是单一的，例如基质金属蛋 白酶2和基质金属蛋白酶1参与胶原的分解代谢从而 促进肌腱退化甚至断裂。而其他类基质金属蛋白酶 如基质金属蛋白酶 3,则与肌腱的正常机能维持和微 损伤修复机制有关40。体育锻炼可以影响人跟腱局部基质金属蛋白酶和 金属蛋白酶抑

40、制剂活性，但研究较少，尚无明确定论， 一般认为运动后可以提高基质金属蛋白酶活性41-42,然而gardner在对鼠尾肌腱进行研究后发现，应力剥 夺后出现基质金属蛋白酶抑制剂/基质金属蛋白酶比值下降，循环载荷显著增加该比值，并认为通过运动 增加该比值对于末端病患者很有益处43。3 小结 conclusion末端病的发生发展和愈合都与细胞外基质组成 成分密切相关，它们能调节纤维直径，协助纤维的 排列、稳定和组织。通过这些功能，可以精确控制 肌腱的生长，确保适当的机械性能得以实现。末端 病发生后，无论是胶原、蛋白聚糖、糖蛋白以及相 关的酶类都发生明显的变化。这些指标的变化又影 响着末端病的重建和修复

41、过程。关于二者之间的关 系，目前的研究大多集中在肌腱部分，专注于骨腱 结合部的研究相对较少，而且许多细胞外基质的重 要蛋白及酶类与末端病的关系、以及运动干预效果 的研究仍不够深入，这些都将是康复及运动医学领 域今后的研究热点。作者贡献：第一作者进行综述设计和文章撰写，第二 作者帮助进行资料收集，通讯作者负责文章的审校。利益冲突：所有作者共同认可文章无相关利益冲突。伦理问题：没有与相关伦理道德冲突的内容。文章查重：文章出版前已经过cnki反剽窃文献检测 系统进行3次查重。文章外审：本刊实行双盲外审制度，文章经国内小同 行外审专家审核，符合本刊发稿宗旨。作者声明：文章第一作者对研究和撰写的论文中出

42、现 的不端行为承担责任。论文中涉及的原始图片、数据（包括 计算机数据库）记录及样本已按照有关规定保存、分享和销 毁，可接受核查。文章版权：文章出版前杂志已与全体作者授权人签署 了版权相关协议。4 参考文献references1成军.现代细胞外基质分子生物学 m.北京：科学出版 社,2012.2 hashimoto y , yoshida g, toyoda h, et al. generation of tendon-to-bone interface enthesis with use of recombinant bmp-2 in a rabbit model. j orthop res.

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