.09.07肝癌综合治疗

1、原发性肝癌综合治疗原发性肝癌综合治疗 目录 中国肝癌治疗现状 中国肝癌治疗发展趋势 我们的任务 中国是肝癌发病重灾区 globocan 2008 (iarc) , section of cancer information (19/10/2010) http:/globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/liver.asp 0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 age-standardised incidence rates per 100,000 男性发病率:34.7/100,000（292,966例） 女性发病率:13.7/100,000（109,242

2、 例） 男性死亡率:34.1/100,000（226,830例） 女性死亡率:13.1/100,000（105,249例） 占全球病人的占全球病人的55%55% hcc治疗的发展史 19世纪末世纪末1950s1960s 肝切除术肝切除术 肝叶切除肝叶切除 肝移植肝移植 197080s 介入治疗介入治疗 术后术后 辅助化疗辅助化疗 2000s 分子靶向治疗分子靶向治疗 sharp oriental 1994年首项术后年首项术后tace rct 发表发表 br j surg 1995; 82: 122 1990s 2001发表首项术后化发表首项术后化 疗疗meta分析分析 cancer. 2001

3、,91(12):2378 免疫治疗免疫治疗 90年代初兴年代初兴 起起ifn等治等治 疗病毒肝炎疗病毒肝炎 性性hcc 1888年，年， langen buch有有 目的地成目的地成 功施行了功施行了 第一例肝第一例肝 切除术切除术 1954 年，年， couinaud 提出较为提出较为 完备的肝完备的肝 脏八段法脏八段法 功能解剖功能解剖 1963年年thomas starzl等人等人 完成了首例人肝移植完成了首例人肝移植 放疗放疗 1965年，年， ingold等首等首 次报道了次报道了40 例肝癌患者例肝癌患者 的放疗效果的放疗效果 小肝癌切除小肝癌切除 化疗化疗 多项化疗多项化疗 rc

4、t未显未显 示生存获示生存获 益益 2010s-至今至今 局部联合系统治疗局部联合系统治疗 start space storm 肝癌局部治疗 手术治疗 非手术治疗 放射治疗 肝切除术分为：肝切除术分为：规则性肝切除/ 非规则性肝切除 适应范围：适应范围： 患者的基本条件：全身状况可以耐受手术；肝脏病灶可以切除；预留肝 脏功能可以充分代偿。 符合根治性和姑息性切除的适应症 肝脏的部分切除术近年来的进展：肝脏的部分切除术近年来的进展： 手术技术的改进 手术适应症的相对扩大 术中多模式的治疗 微创外科腹腔镜的应用 . 手术治疗-部分切除术 原发性肝癌诊疗规范(2011年版) sharma r, gi

5、bbs jf. j surg oncol. 2010;101:7454. couinaud 肝脏分段法 肝切术后生存率自90年代以来未有明显提高 60年代至90年代，肝癌手术治疗后生 存率明显提高，但90年代至今，尽管 诊断、治疗、手术技术等均有改善，但 患者的生存率却未有明显进步 1998-2008 1988-1997 1978-1987 1968-1977 01224364860728496108120生存时间（月） 0 20 40 60 80 100 术后累积生存率（%） 复旦大学中山医院数据 肝移植术后可提高生存率，但复发率高也不容小视 5年生存率达65%-78% dfs: 无疾病生存

6、期；ldlt: 活体肝移植；ddlt：尸体肝移植；p0.05 melloul e, et al. semin oncol.2012;39(4):510-21. 非手术治疗- tace治疗 李强.肝癌临床治疗学.人民卫生出版社.2010;1:263. 动脉化疗栓塞治疗（tace）：作为介入治疗中 重要的组成部分，通过大量临床循证证据积累， 被认为是肝癌非手术治疗的首选方法。 2002年的香港及巴塞罗那研究 奠定tace成为中期肝癌标准治疗的基础 3年总体生存率：262 29%1 持续客观有效率（3-6个月）：351 39%2 化疗栓塞组 对照组 化疗栓塞组 对照组 100 80 60 40 20

7、 0 p0.0091p=0.0022 生存率 (%) 生存率 (%) 随机分组 (月份) 巴塞罗那香港 1. llovet jm, et al.lancet.2002;359:1734-9. 2. lo c-m, et al.hepatology.2002;35:1164-71. 100 80 60 40 20 0 0122436486061812302436042 bclc 分期：tace是中期肝癌的标准治疗 forner a, et al. semin liver dis .2010;30:61-74 消融术 0期 pst 0, childpugh a级 极早期（0） 1 hcc 2cm

8、原位癌 早期 (a) 1个 hcc或3个结节 2, childpugh c级 hcc 中期中期 (b) 多结节，多结节， pst 0 ac期 pst 02, childpugh ab级 远期疗效有限 5年生存率欠佳 达不到临床治愈 局限性与挑战 只针对局部的治疗措施 难以栓塞肿瘤的全部供血血管 引起的肿瘤缺血会反馈刺激肿 瘤血管的进一步生长 治疗后vegf水平的升高影响 hcc预后 非手术治疗-消融治疗 消融治疗：借助医学影像技术的引导对肿瘤靶向定位，局部采用 物理或化学的方法直接杀灭肿瘤组织一类治疗手段。主要包括： 射频消融 (rfa) 微波消融(mwa) 冷冻治疗（cryoablation

9、） 高功率超声聚焦消融(hifu) 无水乙醇注射治疗(pei) 原发性肝癌诊疗规范(2011年版) 总生存率：射频消融与手术切除接近 minami y, et al. int j hepatol.2011;104685.epub 2011 may 11. 射频消融后局部复发率1.7%-41% minami y, et al. int j hepatol.2011;104685.epub 2011 may 11. 小结 hcc 局部治疗后复发、转移 发生率高，长期生存预后差 亟待发展基于提高生存率 的治疗策略 肝癌系统治疗 化疗 激素治疗 免疫疗法 分子靶向治疗 化疗 单药治疗有效率低，联合治疗

10、毒副反应大 单药化疗单药化疗 作者作者, 杂志杂志, 年年化疗药物化疗药物患者人数患者人数缓解率缓解率(%) halm et al. ann oncol 2000聚乙二醇多柔比星160 patt et al. cancer 2004卡培他滨3711 yang et al. cancer 2000吉西他滨2818 gish et al. j clin oncol 2007诺拉曲塞vs多柔比星4441.4 vs 4.0 leung et al. am soc clin oncol 2002t1380672110 yen,et al. am j clin oncol. 2008 奥沙利铂360 联合

11、化疗联合化疗 作者作者, 杂志杂志, 年年化疗药物化疗药物患者人数患者人数缓解率缓解率(%) taieb et al. cancer 2003吉西他滨+奥沙利铂2119 lee et al. cancer chemother pharmacol 2004顺铂+多柔比星3718.9 yeo et al. j natl cancer inst 2005piafvs多柔比星94/9420.9vs10.5* boige et al. br j cancer. 2007 卡培他滨+奥沙利铂(xelox) 506.8 uhm et al. cancer chemother pharmacol. 2009

12、奥沙利铂+多柔比星3215.6 piaf：顺铂+干扰素+多柔比星+5-fu *p=0.058 联合化疗的客观疗效较单药有明显提高，联合化疗的客观疗效较单药有明显提高， 但毒副反应较大，且未证实有生存获益但毒副反应较大，且未证实有生存获益 easl-eortc clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma.j hepatol.2012;56(4):908-43. 2012 easl 指南指南（欧洲肝脏病研究协会）（欧洲肝脏病研究协会）： 不推荐采用系统化疗药物治疗肝癌不推荐采用系统化疗药物治疗肝癌 eas

13、l-eortc clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma.j hepatol.2012;56(4):908-43. 化疗研究最新进展 each研究 u each研究：研究：folfox4方案方案*对比多柔比星治疗晚期对比多柔比星治疗晚期hcc的的 随机、开放、多中心随机、开放、多中心期临床研究期临床研究 评价指标评价指标 folfox4治疗组治疗组 （n=184） 多柔比星对照组多柔比星对照组 （n=187） p值值 中位中位os（月）（月）859 中位中位ttp

14、001 缓解率缓解率8.2%2. 7%0.0233 疾病控制率疾病控制率52.2%31.6%0.0001 不良事件不良事件两组两组4级不良事件发生率相似级不良事件发生率相似 os：总生存期；ttp：至肿瘤进展时间 * folfox4方案：奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙 oin s, et al. j clin oncol.2010; 28(15s): (suppl; abstr 4008) . folfox4方案优于多柔比星方案方案优于多柔比星方案 亚组研究亚组研究他莫昔芬组他莫昔芬组 n/n 对照组对照组* n/n peto odds ratio exp(o-e)/v fixed. 95%

15、ci peto odds ratio exp(o-e)/v fixed. 95%ci chow 2002 120mg117/12060/651.291.04, 1.60 chow 2002 60mg68/7460/651.080.84, 1.38 elba 19946/1110/110.420.14, 1.24 clip 2002209/237211/2400.970.81, 1.16 riestra 199826/4022/371.300.80, 2.13 liu 200060/6158/580.140.00, 7.10 melia 198720/2522/280.820.46, 1.44

16、martinez cereyo 1994 8/2011/160.560.22, 1.39 barbare 20020/2100/2100.00.0, 0.0 castells 199535/5840/620.910.60, 1.37 coll 199521/2923/321.000.65, 1.53 total (95%ci)1.050.94, 1.16 激素治疗激素治疗 未证实获益未证实获益 1. giglia jl, et al. cancer control. 2010;17(2):120-9. 2. nowak a, et al. cochrane database syst rev.

17、2004;(3):cd001024. 3. becker g, et al. hepatology. 2007;45(1):9-15. 支持他莫昔芬组支持他莫昔芬组支持对照组支持对照组 *安慰剂或无治疗 总体效应检测：z= 0.86 (p=0.39) 异质性：chi2=1214, df=9(p=0.21); i2=26% 免疫疗法免疫疗法 探索中探索中 作者作者杂志，年杂志，年入组患者入组患者治疗治疗结果结果 lai lc, et al. hepatology. 1993 n=71， 不可切除 hcc 干扰素vs无抗肿瘤治疗 明显生存获益 （14.5周vs7.5周， p=0.0471） llo

18、vet jm, et al. hepatology. 2000 n=58， 不可切除 hcc 干扰素vs对症治疗 无生存获益 (1年生存率:58%vs36%, p=0.19 2年生存率:38%vs12%, p=0.14) reinisch w, et al. j immunother 2002 n=15， 不可切除 hcc 干扰素联合粒-巨噬细胞集 落刺激因子 未发现临床缓解 lee wc, et al. j immunother 2005 n=31， 晚期hcc 树突细胞 有效率为12.9%，1年生存 率为40% 目前，在hcc中常用的有干扰素和树突状细胞 1. giglia jl, et

19、al. cancer control. 2010;17(2):120-9. 2. thomas mb, et al. ann surg oncol. 2008;15(4):1008-14. 全身系统治疗的新希望全身系统治疗的新希望 靶向治疗靶向治疗 akt pi3k cell survival cell cycle rapamyci n mtor translation (5 top) translatio n (cap-dependent) 4e-bp1p70s6 tsc egfr vegf r pdg fr p85 p110 pip2 pip3 pte n sorafeni b igf r

20、-i igfbp 3 ras raf mek erk proliferatio n erlotinib sorafeni b bevacizuma b growth factors (egf, vegf, pdgf) igf-1 / igf-2 cetuxima b 靶点及靶向药物靶点及靶向药物 egfr tki: erlotinib（厄洛替尼） lapatinib（拉帕替尼） gefitinib （吉非替尼） ab：cetuximab （西妥昔单抗） vegf通路通路: tki: sorafenib （索拉非尼） abbevacizumab （贝伐单抗） raf 通路通路: tki:sora

21、fenib mtor rad001 cci-779 除索拉非尼外， 几项针对肝癌的靶向药物临床试验宣告失败 靶向药物临床研究状态 结果 例数os（m） sorafenib （索拉非尼） 期阳性60210.7 vs.7.9 （对照组） 2266.5 vs.4.9 （对照组） sunitinib （舒尼替尼） 期阴性该实验因严重不良事件及疗效未 达到预设终点，于2011年宣布失 败 brivanib （布立尼布） brisk ps 期- 二线研究 阴性2011年宣布结果为阴性：跟安慰 剂相比不能显著延长os brisk fl 期- 一线研 究 阴性2012年7月宣布结果为阴性：跟 索拉非尼相比不能

22、显著延长os sharp研究研究oriental研究研究 llovet jm et al. n engl j med 2008;359:378-90. cheng al et al. lancet oncology 2009;10:25-34. 生存率 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 (天) 0100200300400500600 索拉非尼 中位os: 6.5月 安慰剂 中位os: 4.2月 风险比 hr: 0.68 95% ci: 0.50-0.93 p=0.014 索拉非尼 中位os: 10.7月 安慰剂 中位os: 7.9月 (周) 1.00 0 0.75 0.50 0

23、.25 08081624324048566472700 风险比hr: 0.69 (95% ci: 0.55, 0.87) p=0.00058 生存率 索拉非尼成功上市成为晚期肝癌标准用药 索拉非尼被各大指南推荐为标准用药 美国国家综合癌症网（nccn）肝癌临床实践指南 美国肝病研究协会（aasld）肝癌临床治疗指南 巴塞罗那（bclc）肝癌分期和治疗策略 亚太肝病学会（apasl）肝癌治疗指南 原发性肝癌规范化诊治专家共识（中国） 日本肝脏病学会（jsh）共识肝癌治疗策略 欧洲（easl-eortc）肝癌临床实践指南 alejandro f,maria er,carlos r,et al.se

24、min liver dis .2010;30:61-74. bclc分期和治疗策略分期和治疗策略(2010) 推荐索拉非尼作为晚期推荐索拉非尼作为晚期hcc标准治疗标准治疗 消融术 0期 pst 0, childpugh a级 极早期（0） 1 hcc 2cm 原位癌 早期 (a) 1个 hcc或3个结节 2, childpugh c级 hcc 中期 (b) 多结节， pst 0 ac期 pst 02, childpugh ab级 索拉非尼 2012 easl 指南再次指出：指南再次指出： 索拉非尼为晚期肝癌标准治疗索拉非尼为晚期肝癌标准治疗 easl-eortc clinical pract

25、ice guidelines: management of hepatocellular carcinoma.j hepatol.2012;56(4):908-43. 小结 传统化疗、 免疫/激素治 疗显示一定 肿瘤缓解率 靶向药物开 辟肝癌治疗 新领域 索拉非尼唯 一被证实延 长晚期hcc 总生存期 目录 中国肝癌治疗现状 中国肝癌治疗发展趋势 我们的任务 肿瘤综合治疗时代已经来临 asco 每年举办一届多学每年举办一届多学 科癌症管理培训课程科癌症管理培训课程 (mcmc) “肿瘤肿瘤”这本杂志每年更新有关癌这本杂志每年更新有关癌 症管理：多学科方法运用的内容症管理：多学科方法运用的内容

26、/ascov2/education+17:1247-61. 2. llovet jm et al. j hepatol 2008;48:20-37. 作 者 (年) 病 例 数 (tace vs.对照) 3年复发率p值 kohno, et al. 1996 48 vs. 4063% vs. 68% ns lai, et al. 1998 30 vs. 3682% vs. 52% ns lau et al izumi et al li et al tanaka et al asahara et al takenaka et al 总体 0%20% 40%60%

27、 80%100% 平均差 18% p12周 既往未接受过治疗 /ct2/show/nct00901901?term=search+and+hcc&rank=1 (1:1) 分层 ecog 地理区域 mvi/ehs 索拉非尼400mg bid+ 安慰剂150mg qd 2012年年7月月19日，试验因未达到试验终点而宣告失败日，试验因未达到试验终点而宣告失败 靶向药物联合局部治疗靶向药物联合局部治疗 索拉非尼与局部治疗联合“优势互补” *ctc:循环肿瘤细胞 侧支循环 形成 ctc* 种植生长 转移灶 生长 新发 癌灶 潜在/残余 病灶复发 索拉非

28、尼索拉非尼 局部治疗局部治疗 直接杀伤肿直接杀伤肿 瘤细胞瘤细胞 肿瘤增殖肿瘤增殖 血管生成血管生成 两者治疗方式结合，有效控制疾病进展，延长患者生存 肿瘤复发转移 索拉非尼用于切除术、索拉非尼用于切除术、 rfa、 pei后辅助治疗后辅助治疗全全 球多中心、前瞻性、双盲、球多中心、前瞻性、双盲、期随机对照试验期随机对照试验 索拉非尼 400mg bid 安慰剂 . nct00692770 局部根治性治疗联合索拉非尼( storm) 入组入组标准标准 childpugh57分 中高危复发风险 既往治疗既往治疗 切除术 rfa pei 主要终点主要

29、终点 无复发生存 次要终点次要终点 至复发时间 os 生物标记物 其他 随机化随机化 1:1 n=1,100 分层分层 既往治疗既往治疗 地理区域地理区域 结果预计结果预计2015年公布年公布 tace联合索拉非尼治疗( space) 索拉非尼索拉非尼400mg bid 安慰剂安慰剂 入组标准入组标准 不可切除、多处结节不可切除、多处结节 hcc child-pugh a，无腹水，无腹水 或肝性脑病或肝性脑病 ecog ps = 0 排除标准排除标准 血管侵犯、肝外转移血管侵犯、肝外转移 （vi/ehs） 计划行肝移植计划行肝移植 靶病灶曾经接受过局部治靶病灶曾经接受过局部治 疗疗 既往既往t

30、ace或全身治疗或全身治疗 随随 机机 主要终点主要终点 至疾病进展时间至疾病进展时间 (中心影像学评估中心影像学评估) 次要终点次要终点 总生存期总生存期 至至vi/ehs的时间的时间 至无法治疗进展时间至无法治疗进展时间 安全性安全性 135791113151719 tace (可选的可选的) 影像影像 周期数 (=4周) n=307 2012 gastrointestinal cancers symposium 全球多中心、前瞻性、双盲、全球多中心、前瞻性、双盲、 期随机对照试验期随机对照试验 联合治疗在亚洲人群中疗效更优 亚洲人群疾病进展风险降低28%，死亡风险降低32.3% 疾病进展

31、风险=（1-hr） 100% 死亡风险= （1-hr） 100% 2012 gastrointestinal cancers symposium tace联合索拉非尼（start） 入组标准入组标准 肝癌患者 无法切除hcc ecog ps 0,1 child-pugh score 7 多结节或单个结节 3cm 最大肿瘤不超过10cm 既往未接受tace治 疗 终点终点指标指标 安全性#和耐 受性（主要） ttp pfs os tace次数 有效率和疾病 稳定率 血清afp变化 第第1次次tace后后 第第4-7天天 1周期：6周-8周 tace* 阿霉素30-60 mg 索拉非尼：前一次索拉

32、非尼：前一次tace后后4-7天服用，天服用， 下一次下一次tace前前4-7天中断天中断 索拉非尼索拉非尼 400 mg bid n = 300 tace 阿霉素30-60 mg *选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（5-20ml）及阿霉素(30-60 mg) 化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞； #安全性根据nci ctcae version 3.0进行评估。 ttp=至疾病进展时间，pfs=无疾病进展时间，os=总生存期 试验设计 start final statistical analysis report 最终分析结果：ttp、pfs 中位中位ttp 达达13.8个月个月 中

33、位中位pfs达达12.8个月个月 生存百分比生存百分比 时间时间 (天天) 75 150.0 50 (中位中位) 384.0 25 705.0 生存百分生存百分 比比 时间时间 (天天) 75 170.0 50 (中位中位) 415.0 25 715.0 生存患者95% ci下限 95% ci上限 start final statistical analysis report 95% ci上限 生存患者95% ci下限 ecog 1208 研究 入组标准入组标准 无法手术切除 hcc 18岁 ecog 0-1 child-pugh a/b7 血小板50,000/l ast 和alt 5倍 uln 随机随机1：1 n=400 索拉非尼 400mg bid + tace 安慰剂 +tace 主要终点：主要终点： pfs 次要终点：次要终点： os 不良反应 /show/nct01