凯纷对癌性疼痛有效性探讨1概要

1、凯纷对癌性疼痛有效性探讨与注射用酮洛芬双盲比较试验凯纷癌性疼痛研究会古江尚仁井谷久畅栗原念中尾功奥井胜二小川畅也前言疼痛给癌症患者造成躯体和精神上极大痛苦，为维持患者日常生活的质量， 缓解疼痛至关重要。癌症患者主诉的疼痛包括肿瘤浸润、 转移所致的疼痛及心理 因素所致的疼痛，其种类多种多样，在治疗上采用多种方法如病因治疗、药物治 疗、神经阻断治疗、心理治疗等方法 。在药物疗法中，常用的麻醉剂或中枢性镇痛剂对严重疼痛确有疗效，但也能 造成药物依赖和呼吸抑制等副作用。非甾体类镇痛剂不存在上述副作用，故在癌 性疼痛初期常通过口服或栓剂的方式使用非甾体类镇痛剂。其中，仅有作为注射剂的肌注，酮洛芬注射剂有

2、癌性疼痛的适应症，在治疗癌性疼痛的效果与拮抗性 镇痛药戊唑星相同。一般来说，注射剂起效时间快、作用强、应用于不能口服 用药的癌性疼痛患者，为避免注射局部的损伤和提高药物持续止痛效果，有必要 开发更好的治疗癌性疼痛的注射剂。凯纷是非甾体类镇痛剂氟比洛芬的活性体乙酰氟比洛芬的静脉注射用微球 载体制剂。基础试验结果显示有明显的抗炎镇痛作用。 各种动物实验证实，凯纷 的药理活性强于阿司匹林、DL-赖氨酸和酮洛芬3。既往，我们进行了初期临床 试验，结果显示凯纷具有镇痛效果强和持续时间长的特征。发生消化道损伤少， 提示可能对癌性疼痛有镇痛效果。凯纷的主要成分为氟比洛芬乙酸乙酰酯，进入 体内后加水分解，以其

3、活性代谢物氟比洛芬的形式发挥其药效作用。我们采用与注射用酮洛芬的双盲比较试验，研究凯纷对治疗癌性疼痛的有效 性，现将结果报告如下。I试验方法1 病例选择本试验由凯纷“癌性疼痛”研究会策划和组织“代表人古江尚”。表1显示，全国36个医疗单位参加本试验，试验时间为昭和62年10月-昭和63年6月。 受试癌症患者是主诉中等程度-高度持续性癌性疼痛的住院患者。试验前，将 试验药物的效果、副作用及试验内容等向患者和家属说明，并征得同意后确 定受试对象。并排除下述病例：(1) 试验前8小时内，接受其它镇痛治疗的患者。(2) 存在肝、肾、心和循环等严重合并症的患者。(3) 存在精神疾患和语言表达障碍的患者。

4、(4) 对麻醉镇痛药物依赖的患者。(5) 对药物过敏或过敏体质的患者。(6) 其它，主治医师认为不合适的患者。表1参加单位一览表北海道大学医学部第一内科川上义和， 宫本宏， 石黑昭彦， 大冢义纪道立江差医院内科:加藤康夫东北大学抗酸菌病研究所内科今野淳， 铃木修治， 小犬丸真裕，穴尺予识东北大学抗酸菌病研究所临床癌症化疗科甬井昭，高桥弘，前田俊一宫城鼎立成人病中心外科吉田弘一，氏家重纪慈山回医学研究所附属坪井医院内科坪井荣孝，长谷川浩一，山野羲光大宫红十字病院外科取访敏一，近藤公一，佐野羲明千药大学医学部第一外科奥井胜二，藤本茂呼吸科福山悦男国立精神神经中心国府台病院外科小岛靖，进藤俊哉，今村

5、宏，长谷川重夫国立精神神经中心国府台病院消化科毛利胜昭，石井久仁子，上井一松户市立病院外科高井满日本医科大学临床病理科仁井谷久畅，仓根修二，饭冢和弘，坂井茂利， 中野圭介，吉森浩三，中宏一善昭和大学附属丰洲医院消化科栗原念，杉本裕之， 安齐胜行， 河内正男昭和大学医学部第二内科八田善夫，吉田浩之，西田均癌研究会附属医院内科中尾功，横山止，大桥泰彦，四一郎佐佐木研究所附属杏云堂医院外科佐藤博，岩间毅夫，三高祥云顺大堂大学医学部第一外科镰野俊纪， 能美明夫森本俊雄，盐崎哲三，石黑阳，顺大堂大学医学部消化内科佐佐木淳，伊藤哲郎，大藏隆一，吉峰二夫都立驹达医院化疗科:坂井保信，佐佐木常雄都立驹达医院内

6、科石渡淳一杏林大学医学部第一外科立川动，北岛政树，伊藤久，织田俊立正校成会附属佼成医院外科佐藤熏隆大森红十字医院消化科高桥秀夫，森一博,石原学圣玛丽安医科大学第一内科水岛裕，柳川明，小池满取访中央医院内科宫坂圭一名古屋大学是医学部第二外科高木弘，渡边正，伊藤胜基，藤本牧生爱知县中心医院内科:太田和雄，有吉宽，铃木久三爱知县厚生连安成更声医院内科星夜章，小野芳孝， 永田红一郎，伊藤达也长滨红十字医院内科杉本几久雄国立疗养所近畿中央医院内科古濑清行， 中井良一，荒井六郎，前田丰树，河原正明， 久保田馨大坂府立羽曳野医院内科福冈正博， 楠洋子，高田实，益田典幸，根来俊一， 酒井直道冈山大学医学部第二

7、内科r木村郁郎，上冈博宏岛大学原爆放射能医学研究所外科r服部孝雄，新本念，龟田彰，高岛郁博九州大学医学部第一外科中山文夫，柳泽次郎雄大车田市立医院内科久保保彦，木村喜男，向坂健男，小野尚文，尾原雅彦， 伴茂树2 试验药物凯纷（每安瓿5ml含乙酰氟比洛芬50mg脂肪乳剂）及其安慰剂，注射用酮 洛芬（每安瓿含酮洛芬50mg冷冻干燥剂）及其安慰剂。试验按双盲对照法 实验。注射用酮洛芬及其安慰剂的溶解液是含 25mg苯乙醇的2.5ml注射用水。 上述药物制成外观相同，确认不能识别的注射液，注射用酮洛芬是由罗纳普 朗克制药有限公司提供。星药科大学药剂教研室永井恒同教授确认抽样检查 的各样品试验规格符合要

8、求。3 分组设计每组4例病例，其中凯纷酮洛芬各2例编号密封保存，在试验前由监察者开封，按随机方式，确定受试药物的分组。4 给药方式疼痛发作时，凯纷与酮洛芬安慰剂（为 L组）和酮洛芬与凯纷安慰剂（为 K 组），按分组给药。凯纷及其安慰剂1安瓿静脉内注射，酮洛芬及其安慰剂每 瓶用2.5ml溶解液溶解臀部肌肉注射1次。给药后1小时以上无镇痛效果者， 制定疼痛改善度“不变”或“恶化”，加用其它镇痛剂。5. 合并用药为不影响本试验的评价结果，禁止合并用其它镇痛剂和抗炎剂。6. 观察项目（1）疼痛程度的推移观察给药前、给药后 15分钟、 30分钟、 1 小时、2小时、 4小时、 6小时、8 小时、 10

9、小时各时相患者的疼痛程度，制定标准如下： 高度：疼痛不能忍受，必须应用镇痛剂中度：疼痛可忍受轻度：疼痛不明显 无痛：全无痛感（2）显效时间和显效持续时间 显效时间即镇痛效果出现时间， 显效持续时间是指从镇痛效果出现时间起到 再次疼痛出现时间。无镇痛效果出现者其持续时间为“ 0”时间。（3）副作用 观察并记录有无副作用，发生时情况，症状及其程度经过等。（4）体温、血压、脉搏和呼吸在给药前及给药后 1 小时测定体温、血压、脉搏和呼吸。（5）注射部位的刺激作用 观察静注和肌注部位有无发红、肿胀、硬结及疼痛等，并记录发生的情况、 程度和时间。（6）临床检查红细胞数、血色素、红细胞压积、白细胞分类、血小

10、板数血清生化学检查总蛋白、 A/G 比值、 BUN 、肌酸、 Al-P、GOT、GPT、LDH 总胆红 素、 CRP、 Na、 K 、 Cl尿检查蛋白、糖、沉渣、尿胆素原7评价项目（1） 疼痛改善度 根据疼痛程度推移，显效时间和显效持续时间，按下述 5 阶段评价：明显改善 2中等程度改善 轻度改善 不变 恶化（2） 有效性判定 根据疼痛改善度和安全性等按下述 5 阶段进行综合评价：21 极有效 22有效 23 稍有效 24不好评价 25无效8病例的处理及统计方法 试验完毕，召开会议，研究有关问题、病例的处理方法，根据协议规定的事 项，讨论排除及流失病例的选择，副作用的处理方法，确定完整病例后，

11、由 监察人根据编号公开病例。采用 student 的 t 检验， Mann-Whitney 的 U 检验和 Wilcoxon 的序贯检验和 X2 检验等统计学方法对观察结果进行统计分析，按双侧 5%的显著性水平计II 结果1 病例的形成如图2所示，试验人数共163例，其中凯纷组（简称L组）78例，酮洛芬组 （简称K组）85例，其中，给药前轻度疼痛2例（K组），再生障碍性贫血1例（L组），戊唑星中毒1例（K组）及同一患者再次给药者1例（K组， 已采用第一次给药评价结果）共 5例除外，-作用安全性评价的观察对象 有 效性评价对象L组77例，K组81例共158例，其中给药前1例，给药后5 例，未进行

12、临床检查计算在内。2.试验病例的背景资料表2所示，试验病例的背景资料，如性别、年龄、体重、诊断、有无转移， 疼痛部位，给药前疼痛程度，有无合并症，有无既往病史，有无试验前服用 药，有无使用抗癌药，有无追加镇痛剂等。两组间背景情况未见显著性差异表2 患者背景项目L群K群检定观察对象7781性别男4952X 2=0.009女2829N.S.年龄39岁710Z 0=1.2074049岁66N.S.5059岁13186069岁252518187079岁8480岁体重29kg01Z 0=0.31330 39 kg107N.S.40 49 kg303450 59 kg23P30Q60 69 kg86907

13、0 kg 诊断名:l=t=l J i=r 冃癌162X =2.638其它消化器癌1727N.S.肺癌2218乳癌66其它癌154转移灶1有63672X =2.177无1214N.S.不明20项目L群K群检定疼痛部位腰背部2933:X 2=2.521胸部2519N.S.腹部2125心窝部55上下肢7271头部厶7111其它疼痛程度高度27252x =0.558（投与前）中等度5056N.S.合并症有2125:X =0.103无5656N.S.既往症有23252X =0.001无5456N.S.前投与药有3953：X J2.965剂无3828N.S.抗癌剂的有42422X =0.032合并无353

14、9N.S.追加镇痛无38332X =0.860剂有3948N.S.麻药性372X =2.126拮抗性1917N.S.非甾体类1725药物注）检定统计量Z 0 ； Mann-Whitney O U检定x ；x 检定N.S.; Not Signficant3.疼痛改善程度图3显示疼痛程度推移，给药后15分钟L组和K组均出现无痛及轻度疼痛” 病例，给药后2小时以后的各个时相，L组中“无痛”及“轻度疼痛”病例 数增多，L组与K组相比较，给药后10小时，L组的镇痛效果有显著性差异（U检验，PV0.05）,在应用其它镇痛剂的时刻，患者疼痛程度为高度，因睡 眠而无法观察的患者，其最终观察时相的疼痛程度资料将

15、集中收集整理。显 效时间在L组和K组间无显著性差别，其中位数均为给药后30分钟（表3）。 镇痛效果持续时间，L组明显延长（表4, U检验PV0.05）,其中间值L组为 给药后8小时，K组为6小时。6小时仍维持镇痛效果的病例：在 L组77例 中有53例（68.8%），K组81例中41例（50.6%）两组间比较有显著性差异（X2 检验，P0.05）。表3显效时间药剂15分钟以内30分钟以内1小时 以内2小时 以内2小时 以上未发现中位值合计Ma nn-Whit neyU检定L群31211180630分77Z 0=0.683K群321713621130分81N.S.表4显效持续时间药剂12小时以上9

16、小时 以上6小时 以上3小时 以上3小时 以内0中位值合计Ma nn-Whit neyU检定L时77Z 0=2.445K群155211514116小时81P=0.015主治医生根据疼痛程度推移，显效时间和显效持续时间判断疼痛改善度（见 表5）0 L组与K组间相比疼痛改善度无显著差异。“中等改善度”以上的改 善率在L组为70.1%（77例中含54例），K组为59.3%（81例中含48例）。 L组较K组增加10%以上。表5疼痛改善度药剂明显 改善中等 改善轻度 改善A恶化合计中等度改善以上轻度改善以上Mann-WhitneyU检疋%X 2检定%X 2检定L群2331167

17、07770.1X 2=1.59190.92X =0.741Z 0=1.457K群19292112059.359.3N.S.85.2N.S.N.S.表6显示各种背景因素下的疼痛改善程度， 统计结果显示L组与K组间无显 著性差异。表6由于背景因素而导致疼痛程度改善的解析中等度改善以上项目L群K群Mann-Whitney U 检疋性别男69.4% (34/49)59.6% (31/52)Z 0=1.269 N.S.性别女71.4% (20/28)58.6% (17/29)Z 0=0.720 N.S.39岁71.4% ( 5/ 7)60.0% ( 6/10)Z 0=0.051N.S.4049岁83.3

18、% ( 5/ 6)50.0% ( 3/ 6)Z 0=1.433 N.S.年龄5059岁76.9% (10/13)61.1% (11/18)Z 0=0.569 N.S.6069岁64.0% (16/25)56.0% (14/25)Z 0=0.428 N.S.70岁)69.2% (18/26)63.6% (14/22)Z 0=1.209 N.S.39 kg60.0% ( 6/10)75.0% ( 6/ 8)Z 0=0.423 N.S.体重40 49 kg63.3% (19/30)47.1% (16/34)Z 0=1.417 N.S.50 59 kg82.6% (19/23)70.0% (21/30

19、)Z 0=0.240 N.S.60 kg 71.4% (10/14)55.6% ( 5/ 9)Z 0=1.120 N.S.诊断名l=t=l J i=r 冃癌76.5% (13/17)75.0% (12/16)Z 0=0.039 N.S.诊断名其他消化器官癌64.7% (11/17)55.6% (15/27)Z 0=1.481N.S.肺癌乳癌其他68.2% (15/22)66.7% ( 4/ 6)73.3% (11/15)33.3% ( 6/18)66.7% ( 4/ 6)78.6% (11/14)Z 0=1.656 N.S.Z 0=0.084 N.S.Z 0=0.186 N.S.转移灶无 骨部

20、 其他75.0% ( 9/12)56.3% ( 9/16)73.5% (36/49)57.1% ( 8/14)62.1% (18/29)57.9% (22/38)Z 0=0.493 N.S.Z 0=0.160 N.S.Z 0=1.688 N.S.疼痛部位胸部 腹部 腰背部76.0% (19/25)71.4% (15/21)69.0% (20/29)52.6% (10/19)52.0% (13/25)66.7% (22/33)Z 0=1.426 N.S.Z 0=1.568 N.S.Z 0=0.067 N.S.疼痛程度高度 中等度63.0% (17/27)74.0% (37/50)68.0% (1

21、7/25)55.4% (31/56)Z 0=0.269 N.S.Z 0=1.911 N.S.前投与药无拮抗性镇痛剂 麻醉性镇痛剂73.7% (28/38)69.2% (18/26)60.0% ( 9/15)100.0% ( 3/ 3)67.9% (19/28)53.7% (22/41)80.0% ( 8/10)16.7% ( 1/ 6)Z 0=1.050 N.S.Z 0=0.690 N.S.Z 0=0.232 N.S.Z 0=1.477 N.S.抗癌剂的合并有 无61.9% (26/42)80.0% (28/35)61.9% (26/42)56.4% (22/39)Z 0=0.463 N.S.

22、Z 0=1.702 N.S.4 副作用表7显示给药后所出现的副作用。L组78例中出现4例（5.1%） , K组85 例出现3例（3.5%）,共计7例患者产生副作用。其副作用多为轻度一过性症 状。其中L组中心脏部位不快感1例，暧气1例，暧气伴呕吐1例，恶寒伴 倦怠或发热1例，K组中臀部注射部位疼痛1例。暧气2例。L组和K组相 比，副作用发生例数无显著差异。表7副作用发生药物病例 编号性别 年龄诊断合并用 药症状副作用内容发生率X2检验L组17-4女74胃癌无心窝部 不快感给药后1.5小时岀现，持 续2小时，患者为胃癌， 产生副作用的原因不详。5.1%(4/78)X2=0.014 N. S.18-

23、1男53肺癌无喘气给药後小时，刷牙时岀 现，一过性，不能说无任 何因果关系。34-3女47乳腺肿瘤 复发FK-435喘气 呕吐给药后2小时岀现，一过 性。37-2女45胃癌术后 复发5-FU恶寒 倦怠感发热给药后4小时40分钟左 右岀现恶寒，12小时左右 岀现倦怠感，第二日发热 （39C）考虑为多因素因 果关系。K组4-2男37S状结肠癌 复发UFT臀部注 射部位 疼痛轻度，给药后2小时确认， 未经处理改善。3.5%(3/85)34-1男71食道肿瘤 术后OK-432TNF喘气给药后5小时发现，轻度， 一过性。36-2男77肝癌MMC喘气给药4小时后出现，30 分钟后消失，考虑为多因 素因果关

24、系。5.体温、血压、脉搏及呼吸频率的改变表8显示给药前及给药后1小时后患者体温、血压、脉搏及呼吸频率改变结 果。L组给药后体温明显降低（双侧t检验PvO.01）,给药前36.8土 0.1C,给 药后1小时36.5 0.1C，温度改变差别较小，仍在正常范围的变动之内。收缩期血压给药后L组和K组均有显著性降低（双侧t检验PvO.01 ）但其改变幅度不大。两组脉搏和呼吸频率在给药前后无统计学差异表8体温、血压、脉搏数、呼吸数的变化项目药物例数Mean (SE)t检验给约前给约1小时后给约刖后之差体温CL组:7436.73 (0.08)36.53 (0.08)-0.19 (0.07)P=0.006K组

25、8536.65 (0.07)36.56 (0.05)-0.09 (0.06)N . S.收缩期L组77121.1 (2.0)117.2 (1.9)-3.9 (1.9)P=0.043K组84126.6 (2.4)122.6 (2.3)-4.1 (1.4)P=0.004血压舒张期L组7673.5 ( 1.2)71.6 (1.2)-1.9 (1.3)N . S.（mmHg）舒张期K组8475.7 (1.7)71.8 (1.5)-3.9 (1.4)P=0.005平均L组7689.4 ( 1.4)86.7 (1.2)-2.7 (1.3)P=0.044K组8492.7 (1.7)88.7 (1.6)-4.

26、0 (1.2)P=0.002脉搏数L组7686.0 ( 1.8)84.2 (1.8)-1.8 (1.2)N . S.（下 /分）K组8383.1 ( 1.5)81.6 (1.3)-1.5 (1.0)N . S.呼吸数L组:7219.9 (0.5)19.7 (0.5)-0.2 (0.4)N . S.（次 /分）K组8019.0 (0.6)18.9 (0.6)-0.1 (0.3)N . S .6 注射部分的刺激作用 表9显示注射部位发红、肿胀、硬结及疼痛等观察结果。凯纷注射部位发红者1例，酮洛芬注射部位疼痛者5例，其中1例主治医生 判定为酮洛芬副作用。凯纷安慰剂注射部位发红 1例，疼痛1例。酮洛芬

27、安 慰剂注射部位发红1例，疼痛2例，其中发生凯纷注射部位发红和酮洛芬安 慰剂注射部位发红为同一患者。表9注射部位的刺激作用药物给药方法无刺激疼痛发红肿胀有硬结合计发生率（%）凯纷静脉注射77010781.383110852.4酮洛芬静脉注射80500855.975210783.87. 临床检查表10显示给药前及给药1周后临床检查结果均值给药前后，L组的红血球数、 血色素、红细胞压积，总蛋白，A1 P（IU）总胆红素值和K组的白细胞数， BUN、CRP有显著性差异，但均在正常范围内变动。L组1例GOT升高，C给药前28U/ml，给药后5日1251u/ml,给药后12日1151u/ml和GPT升高

28、（给 药前6u/ml，给药前5日167u/ml，给药后12日132u/ml）,该患者为大肠癌 术后再发患者使用喃氟啶栓剂，这在判定副作用与试验药物的相关性时判定 为“不明”（表11）。表10临床检查结果（1）检查项目药物例数Mean (SE)t检验给药前给药后给药前后 之差血常规类红血球数（*104mm3）L组 K组7681353.5(8.0)350.0(8.5)341.2(7.8)344.3(8.8)-12.4(4.4)-5.7(5.5)p=0.007 N.S.血色素量（g/dl）L组 K组768110.9(0.3)10.9(0.2)10.5(0.2)10.8(0.2)-0.3(0.1)-0

29、.2(0.2)p=0.019 N.S.红细胞比容（%）L组 K组768132.9(0.7)32.8(0.7)31.7(0.7)32.4(0.7)-1.2(0.4)-0.4(0.5)p=0.007 N.S.白血球数（/mm3）L组 K组76819844(3032)7868(505)9549(2345)9089(625)-295(829)1221(529)N.S. p=0.024球白分血B aso( %)L组K组50550.5(0.1)0.9(0.2)0.6(0.1)0.6(0.2)0.1(0.2)-0.3(0.2)N.S.N.S.Eosino( %)L组 K组52591.9(0.3)2.7(0.

30、4)2.7(0.5)2.3(0.4)0.7(0.4)-0.4(0.3)N.S.N.S.Stab（%）L组 K组586010.8(1.6)11.0(1.3)11.0(1.5)11.4(1.5)0.1(1.3)0.5(1.3)N.S.N.S.Seg（%）L组十5957.5(2.3)59.8(2.4)2.2(2.3)N.S.K组6460.4(2.3)62.8(2.5)2.5(1.8)N.S.L y m p h o ( %)L组 K组626721.9(1.4)19.4(1.8)19.8(1.8)17.9(1.9)-2.1(1.4)-1.5(1.2)N.S.N.S.Mono（%）L组625.2(0.5)

31、4.7(0.4)-0.5(0.5)N.S.K组645.7(0.5)5.9(0.8)0.1(0.7)N.S.血小板数(*104/mm3)L组6723.0(1.4)23.6(1.5)0.6(1.1)N.S.K组7626.4(1.5)27.1(1.5)0.7(1.2)N.S.总蛋白（g/dl）L组736.5(0.1)6.3(0.1)-0.2(0.1)p=0.036K组756.3(0.1)6.2(0.1)-0.1(0.1)N.S.A/n bkL组631.15(0.06)1.10(0.05)-0.05(0.03)N.S.K组631.13(0.05)1.11(0.05)-0.02(0.02)N.S.BUN

32、(mg/dl)L组7518.3(0.9)20.4(1.5)2.1(1.2)p=0.040K组7616.8(0.8)21.0(2.2)4.2(2.0)N.S.肌酸(mg/dl)L组750.88(0.030.90(0.04)0.03(0.04)N.S.K组740.92(0.05)1.11(0.14)0.19(0.14)N.S.ALP（1U）L组45319.1(48.2)364.5(53.0)45.4(15.7)p=0.006血K组47301.1(40.8)394.4(80.7)93.3(69.6)N.S.ALP（KAU）L组1614.9(3.8)15.6(4.0)0.8(1.4)N.S.清K组18

33、11.2(2.4)9.8(1.2)-1.4(1.5)N.S.ALP（BLU）L组84.7(0.4)5.0(0.5)0.3(0.3)N.S.生K组86.8(1.2)7.3(1.0)0.5(0.9)N.S.GOT（KU）L组17452.5(7.5)72.1(19.5)19.6(17.7)N.S.化K组7841.2(7.7)53.4(14.0)12.3(7.6)N.S.GPT（KU）L组7436.0(6.8)44.5(10.3)8.5(8.4)N.S.学K组7730.0(4.9)36.7(5.6)6.7(3.8)N.S.L DH（WU）l组d74742.2(114.0)852.8(168.9)110

34、.6(90.5)N.S.K组176566.2(56.8)583.4(66.1)17.2(35.2)N.S.总胆红素(mg/dl)L组701.3(0.4)1.5(0.5)0.3(0.1)p=0.044K组751.0(0.2)1.3(0.3)0.3(0.2)N.S.Na(mEq/dl)L组70138.1(0.6)137.6(0.7)-0.5(0.6)N.S.K组75137.3(0.6)137.1(0.5)-0.2(0.6)N.S.K(mEq/dl)L组704.3(0.1)4.4(0.1)0.1(0.1)N.S.K组754.4(0.1)4.5(0.1)0.1(0.1)N.S.Cl(mEq/dl)L组

35、69100.6(0.6)99.9(0.7)-0.7(0.6)N.S.K组75100.5(0.6)100.3(0.6)-0.3(0.7)N.S.表10临床检查结果（2）检查项目药物例数阳性反应例数（%）Wilcox on符号付顺位检验给药前给药后血清 生化 学CRPL组K组333120(60.6)22(71.0)23(69.7)25(80.6)Zo=1.4O1N.S.Zo=2.O33p=0.042尿蛋白L组K组54597(13.0)13(22.0)7(13.0)9(15.3)Zo=O.393N.S.Z0=1.823N.S.糖L组K组54597(13.0)2(3.4)4(7.4)0(0.0)Zo=

36、1.37ON.S.Zo=1.617N.S.沉渣L组K组45469(20.0)9(19.6)11(24.4)11(23.9)N.S.N.S.L组K组31443(9.7)7(15.9)2(6.4)9(20.5)Zo=O.OOON.S.Z0=1.222N.S.表11临床检查结果异常病例药 物病例 编号性别 年龄诊断及合并症合并用药异常项目经过关联性附注L组37-3男大肠癌 术后再 发下痢喃氟 呤栓 剂GOT（投药前）（5日后）（12日后）28125115不明GOT、GPT异常原因 不明74GPT6167132不明8.有效性判定有效性判定是疼痛改善度和安全性等结果的综合性判定（见表 12）。统计结 果

37、显示两组间无显著性差别。有效以上的有效率在L组为62.3%（77例中48 例有效以上），K组为54.3%（ 81例中44例有效以上）。表12有用性药 物极有效有效稍有效不能冃疋无效合计有效以上稍有效以上Mann-WhitneyU检验%X2检验%X2检验L组19：21267762.3X 2=0.73989.6X2=0.739K组2232211068154.3N.S.80.2N.S.III讨论凯纷是氟比洛芬的活性体，丙酸的非甾体性镇痛剂，属于具有强力抑制PGS 合成作用一类的药物。具有极强的解热、消炎、镇痛作用，副作用较少。其口服 剂在日本广泛应用，临床有效性已得以确认。鉴于氟比洛芬具备有上述特点

38、，故改变剂型成为注射剂，以发挥其效果明显， 速效、持续时间长、畐M乍用少的特点。与其他多种非甾体镇痛剂相同，氟比洛芬 难溶于水，其钠盐可致注射部位疼痛。故将氟比洛芬乙酸乙酰酯包入脂微球内， 研发出静脉注射用凯纷。凯纷静脉注射可使血药浓度上升，产生强烈的镇痛作用。 同时药物前体化及采用脂微球的形式，减少注射部位的刺激作用，减轻血管内皮 细胞的损伤。我们已研究凯纷对癌性疼痛治疗效果的标准，其凯纷使用量为 20-60mg。最佳给药量设定50mg，通过25mg和50mg双盲比较试验，确定50mg 时有效。本试验为确认凯纷对癌性疼痛的有效性和安全性， 选用同种同效的适用于癌 性疼痛治疗用的唯一的肌肉注射

39、酮洛芬注射液作为对照药， 与日本全国多家单位 合作进行双盲比较试验。首先，疼痛程度推移的观察结果显示，两组给药后15分钟出现“轻度”及“无痛”病例。显效迅速。给药后10小时，L组“无痛”及“轻度”病例增多， 统计学分析有显著性差别。显效时间观察结果显示L组、K组均显效迅速，L组给药后15分钟77例中 出现31例（40.2%），K组给药后15分钟81例中出现32例（39.5%）。给药后1 小时内显效发生率L组为81.8% （77例出现63例），K组为76.5% （81例中出 现62例），显效发生时间的中位值两组均为 30分钟，未见显著性差异。显效持续时间的中位值L组为给药后8小时，K组为6小时，

40、两组有显著性 差异，显效持续时间6小时以上的病例，L组77例中有53例（68.8%），K组 81例中有41例（50.6%） L组明显优于K组。疼痛程度推移情况在给药后10小 时两组有显著性差异，“轻度”及“无痛”病例在L组77例中占33例（42.9%）， K组81中占21例（25.9%），由于癌性疼痛为持续性疼痛，故要求针对癌性疼痛 的镇痛剂应具有镇痛效果持久的特点。凯纷具有此种特点，对临床有很大的应用 价值。主治医生根据疼痛程度推移， 显效时间及显效持续时间的结果制定疼痛改善度。“中等改善度”以上者在L组中为70.1%, （77例中有54例），K组59.3%（ 81 例中 48例），两组比较虽无显著性差异。但 L 组高 10以上。内田氏针对癌性 疼痛用酮洛芬（肌注）和戊唑星15mg进行双盲比较试验。酮洛芬组中等改善度 以上的疼痛改善率为 75.0%，而戊唑星为 64.6%，虽无统计学差异，但