从重症感染治疗看

1、北京医院呼吸科北京医院呼吸科 孙铁英孙铁英 内内 容容 重症（院内）感染重症（院内）感染 医院获得性肺炎和脓毒血症是重症监护病房医院获得性肺炎和脓毒血症是重症监护病房(icu)(icu) 最常见、最严重的感染，死亡率很高。最常见、最严重的感染，死亡率很高。 haphap是死亡率和病死率的重要原因（是死亡率和病死率的重要原因（2020）。）。 虽然重症医学有了进步，但严重败血症的死亡率仍虽然重症医学有了进步，但严重败血症的死亡率仍 高达高达303050%50%。 医院获得性肺炎和严重脓毒血症的医院获得性肺炎和严重脓毒血症的不恰当治疗不恰当治疗增加增加 死亡率。死亡率。 kollef mh. cl

2、in infect dis 2000;31(suppl 4):s131-s138. kollef mh. chest 1999;115:462-474. ibrahim eh et al. chest 2000;118:146-155. richards mj et al. crit care med 1999;27:887-892. van der poll t. lancet infect dis 2001;1:165-174. bernard gr et al. n engl j med 2001;344:699-709. “一开始就控制它” 早期有效治疗的重要性，治疗不及时将导致患者

3、发病率及死亡率增加 在抗生素抵抗增加时尤显重要：耐药肺炎链球菌、 社区获得性及医院性获得性甲氧西林耐药金黄色 葡萄球菌、超广谱内酰胺酶耐药菌、多重耐 药菌 ats-idsa 指南指南, ajrccm 2005; 达成共识的重症感染抗生素治疗模式 降阶梯治疗降阶梯治疗 初始适当经验治疗初始适当经验治疗 重视适时降级重视适时降级 应用应用最广谱抗生素最广谱抗生素改善预后改善预后 ( (降低死亡率，预防器官功能障碍，缩短住院时间降低死亡率，预防器官功能障碍，缩短住院时间) ) 针对病原学和临床情况缩窄抗菌谱针对病原学和临床情况缩窄抗菌谱 减少耐药发生，提高成本效益比减少耐药发生，提高成本效益比 降阶

4、梯治疗适用的患者降阶梯治疗适用的患者 hap vap 菌血症 严重败血症 重症社区获得性肺炎 脑膜炎 与治疗有效者相比与治疗有效者相比 起始治疗失败者的起始治疗失败者的并发症并发症（58%vs24%58%vs24%） 起始治疗失败者的起始治疗失败者的总体死亡率总体死亡率（27%vs4%27%vs4%） 起始治疗失败者并发症和总体死亡率起始治疗失败者并发症和总体死亡率均明显升均明显升 高（高（p p0.0010.001） 起始治疗至关重要起始治疗至关重要 arch intern med.2004:164:502-508 起始治疗失败的危险因素起始治疗失败的危险因素 起始治疗失败的独立性因素 年龄

5、（65岁）（or，0.35） 革兰阴性菌肺炎革兰阴性菌肺炎（oror，4.344.34） 肺炎严重性指数评分（prot) 90（or，2.75） 军团杆菌肺炎（or，2.71）、 不规范抗生素治疗不规范抗生素治疗（oror，2.512.51） 多发大叶性肺炎（or，1.81） arch intern med.2004:164:502-508 icu起始不适当治疗对重症起始不适当治疗对重症hap或败血症或败血症 患者死亡率患者死亡率*的影响的影响 0%20%40%60%80%100% luna, 1997（vap） ibrahim, 2000（血行感染）（血行感染） kollef, 1998 h

6、arbarth, 2003 （血行感染）（血行感染） rello, 1997 alvarez-lerma, 1996 (hap） 起始适当治疗 起始不适当治疗 alvarez-lerma f et al. intensive care med 1996;22:387-394. luna cm et al. chest 1997;111:676-685. rello j et al. am j respir crit care med 1997;156:196-200. 死亡率死亡率 valles, 2003 （血行感染）（血行感染） 24.7% 91% 37% 38% 15.6% 33.3%

7、60.8% 28.4% 61.9% 24% 39% 63% 31% 16.2% *死亡率是指粗死亡率或感染相关死亡率 kollef mh et al. chest 1998;113:412-420. ibrahim eh at al. chest 2000;118:146-155. harbarth s et al. am j med 2003;115:529-535. valles j et al. chest 2003;123:1615-1624. hap、vap以及以及hcap 起始经验性抗生素治疗原则起始经验性抗生素治疗原则 hap、vap或或hcap 疑似（所有严重疾病）疑似（所有严

8、重疾病） 迟发（迟发（5天）或天）或 具有多重耐药（具有多重耐药（mdr）病原菌危险因素）病原菌危险因素 否否是是 窄谱抗生素窄谱抗生素 治疗治疗 针对针对mdr病原菌的病原菌的 广谱抗生素治疗广谱抗生素治疗 ats-idsa 指南指南, ajrccm 2005; 2005 ats 指南指南 hap、hcap和和vapmdr的危险因素的危险因素 ats-idsa 指南指南, ajrccm 2005; 选择起始适当治疗应考虑的因素选择起始适当治疗应考虑的因素 患者资料：患者资料： - - 有无危险因素有无危险因素 - - 严重程度严重程度 - hap- hap或或vapvap发生时间（住院时间）

9、发生时间（住院时间） - - 既往抗生素使用既往抗生素使用 区域微生物学和细菌耐药模式区域微生物学和细菌耐药模式 药物代动力学和药效学药物代动力学和药效学 正确的抗生素剂量和疗程正确的抗生素剂量和疗程 获取最佳疗效的给药间隔获取最佳疗效的给药间隔 应用可穿透感染部位的制剂应用可穿透感染部位的制剂 联合治疗的必要性联合治疗的必要性 预期的临床转归预期的临床转归 karam, george h, et al. crit care med 2003; 31（2）:648650 schentag jj, et al. clin infect dis 1998, 26:1204-1214. young

10、rj, et al. j antimicrob chemother 1997, 40:269-273 这个病人是不是肺炎？这个病人是不是肺炎？ 呼吸系统症状 老年病人神志不清 cxr automated chest radiograph emerg med clin n am 26 (2008) 389411 cxr 脓血症脓血症 支气管炎支气管炎 哮喘哮喘 copdcopd 心肌梗死心肌梗死 充血性心衰充血性心衰 肺栓塞肺栓塞 cns cns 疾病疾病 肿瘤等肿瘤等 肺炎 注意患者原有基注意患者原有基 础疾病的恶化础疾病的恶化 注意：充血性心衰、急注意：充血性心衰、急 性心肌炎以及发热性心肌

11、炎以及发热 cap、hcap、 hap和和vap病死率比较病死率比较 chest. 2005;128:3854-3862 p0.05 p0.0001 p0.0001 cap hcap hap和和vap cap hcap hap/vap 发病率，死亡率发病率，死亡率 多重耐药菌感染多重耐药菌感染 clinical infectious diseases 2008; 46:s296334 院院内获得性肺炎的致病菌分布内获得性肺炎的致病菌分布 热带医学杂志热带医学杂志20052005年年0606期期 革兰阴性菌主要为：革兰阴性菌主要为： 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌19.1%19.1% 克雷伯菌克雷伯菌

12、15.5%15.5% 大肠杆菌大肠杆菌11.3%11.3% 18 医院内肺炎病原医院内肺炎病原 晚发、晚发、mdr危险因素和所有重症肺炎经验危险因素和所有重症肺炎经验 治疗建议治疗建议 mdrmdr 铜绿（铜绿（papa） 产产esblesbl肺克肺克 不动杆菌不动杆菌 抗抗papa头孢（头孢吡肟、头孢他啶头孢（头孢吡肟、头孢他啶 ），或抗），或抗papa碳碳 青霉烯类青霉烯类，或，或-内酰胺内酰胺/ /酶抑制剂酶抑制剂 （ 哌拉西哌拉西 林林- -他唑巴坦）他唑巴坦） + + 抗抗pa-pa-氟喹诺酮氟喹诺酮 类（环丙、左氧），或氨基糖类（环丙、左氧），或氨基糖 甙甙 （阿米卡星、庆大、妥布

13、）（阿米卡星、庆大、妥布） mrsa mrsa利奈唑胺或万古霉素利奈唑胺或万古霉素 军团菌军团菌malmal或或fqsfqs ajrccm 2005；171：388 碳青霉烯是重症感染碳青霉烯是重症感染 起始适当经验治疗的最佳选择起始适当经验治疗的最佳选择 碳青霉烯在重症感染治疗中的地位碳青霉烯在重症感染治疗中的地位 对存在潜在的对存在潜在的mdrmdr病原菌感染的患者，病原菌感染的患者，碳青霉碳青霉 烯烯是有效的广谱是有效的广谱- -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 产产esblesbl的肠杆菌的肠杆菌 ：“碳青霉烯是可靠的选择碳青霉烯是可靠的选择” 不动杆菌属：不动杆菌属：“始终最有效的为碳青

14、霉烯类始终最有效的为碳青霉烯类” 碳青霉烯碳青霉烯可作为单一或联合治疗最初的经验性可作为单一或联合治疗最初的经验性 选择选择 ats-idsa 指南指南, ajrccm 2005; 第1类广谱碳青霉烯类, 对非发酵革兰阴性杆菌 (如假单胞菌、不动杆菌)活性较弱(如厄他 培南)。适应于社区获得性感染。 第2类广谱碳青霉烯类, 对非发酵革兰阴性杆菌 有效(如亚胺培南和美罗培南)。适用于医 院获得性感染。 第3类对甲氧西林耐药葡萄球菌有活性的碳青霉 烯类 (目前尚未上市) 碳青霉烯类药物的分类 * shah pm 52:538-542 碳青霉烯类抗生素的发展史碳青霉烯类抗生素的发展史 美罗培南（美平

15、，日本住友）美罗培南（美平，日本住友） 帕尼培南（克倍宁，日本三共）帕尼培南（克倍宁，日本三共） 亚胺培南亚胺培南 硫霉素硫霉素 1994年年 1985年年 1980年年 1976年年 2002年年 厄他培南厄他培南( (怡万之怡万之, ,默沙东）默沙东） 比阿培南（安信，先声药业）比阿培南（安信，先声药业） 亚胺培南亚胺培南/ /西司他丁（泰能，默沙东）西司他丁（泰能，默沙东） 广谱：对广谱：对g+/g-g+/g-菌、需氧菌菌、需氧菌/ /厌氧菌、多重耐药厌氧菌、多重耐药 菌及产菌及产-内酰胺酶的细菌均有抗菌活性内酰胺酶的细菌均有抗菌活性 强效：对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌作强效：对繁殖

16、期和静止期细菌均有强大杀菌作 用用 快速：对细菌细胞壁穿透性好，透过细胞膜微快速：对细菌细胞壁穿透性好，透过细胞膜微 孔的速度更快孔的速度更快 稳定：对绝大多数稳定：对绝大多数- -内酰胺酶高度稳定内酰胺酶高度稳定 碳青霉烯类抗生素的共同特点碳青霉烯类抗生素的共同特点 抗生素对不同抗生素对不同 - -内酰胺酶的敏感性对照内酰胺酶的敏感性对照 tem1 esbl ampc carbapenemases ampicillin r r r r pip/taz s s/r r r 3rd g.c. s r/s r r 4th g.c. s r/s s r aztreonum s r r r/s car

17、bapenem s s s r ampicillin 氨苄西林pip/taz 哌拉西林 3rd g.c. 、 4th g.c. 三、四代头孢 aztreonum氨曲南carbapenem-碳青霉烯 碳青霉烯抗生素的临床应用碳青霉烯抗生素的临床应用 适用于三代头孢菌素治疗无效的重度革兰阴性适用于三代头孢菌素治疗无效的重度革兰阴性 菌感染菌感染 适用于各种产酶细菌引起的感染适用于各种产酶细菌引起的感染 在重度感染的在重度感染的“降阶梯治疗降阶梯治疗”中，作为经验性中，作为经验性 治疗的首选药物之一治疗的首选药物之一 较易引起二重感染，如已并发真菌感染，应及较易引起二重感染，如已并发真菌感染，应及

18、时应用抗真菌药物时应用抗真菌药物 现有的碳青霉烯类抗生素现有的碳青霉烯类抗生素 亚胺培南易于被人体肾亚胺培南易于被人体肾脱氢肽酶脱氢肽酶i i 水解水解, , 因此需因此需 要联合要联合dhp-i dhp-i 抑制剂（抑制剂（西司他丁）西司他丁）来抑制毒性代谢来抑制毒性代谢 产物的增多。帕尼培南同样需要联合倍他米隆来使产物的增多。帕尼培南同样需要联合倍他米隆来使 用。用。 美罗培南美罗培南/ /比阿培南比阿培南/ /厄他培南厄他培南/ /多尼培南可抵抗肾多尼培南可抵抗肾 脏分解作用脏分解作用 厄他培南厄他培南t t 超过超过4 4小时，允许每日一次给药；然小时，允许每日一次给药；然 而抗铜绿假

19、单胞菌活性的缺乏限制了其在单纯社区而抗铜绿假单胞菌活性的缺乏限制了其在单纯社区 获得性肺炎中的使用获得性肺炎中的使用 ( (不是严重的院内感染不是严重的院内感染) ) 比阿培南比阿培南对人肾脱氢肽酶(dhp-1)的稳定性 对人肾脱氢肽酶对人肾脱氢肽酶(dhp-1)的稳定性（体外试验）的稳定性（体外试验） 作用部位与形态变化的关系（铜绿假单胞菌）作用部位与形态变化的关系（铜绿假单胞菌） pbp2 易被吞噬细胞 吞噬 内毒素 游离量少 阻止细胞阻止细胞 伸长伸长 细胞壁细胞壁 表面积小表面积小 初期杀菌力强 难于被巨噬 细胞吞噬 内毒素 游离量多 组织细胞组织细胞 隔合成隔合成 细胞壁细胞壁 表面

20、积大表面积大 初期杀菌力弱 作用部位形态变化 球形 丝状化 与与pbp2pbp2或与或与pbp3pbp3任何一方的亲和性强，任何一方的亲和性强， 细菌的形态将发生不同的变化细菌的形态将发生不同的变化 pbp3 碳青霉素类抗生素的作用机制碳青霉素类抗生素的作用机制（铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌） ipmipmpapmpapmbipmbipmmepmmepm drpdrp mm cazcaz（头孢头孢） 亲和性亲和性 pbp2pbp2 pbp3pbp3 形态变化形态变化 球形球形球形球形细丝细丝细丝细丝 内毒素游离量内毒素游离量极少极少多多多多 吞噬细胞的吞噬吞噬细胞的吞噬易吞噬易吞噬难吞噬难吞噬难吞

21、噬难吞噬 初期杀菌力初期杀菌力极强极强略弱略弱弱弱 根据横地高志：化学疗法的领域18（s-2）：20-24,2002 賀来満夫等：jja57（1）：1-10,2004 生方公子等：chemotherapy,42（s-4）：20-25,1994 藤村享滋等：日本化学疗法学会杂志53（s-1）：57-70，2005 西野武志等：日本化学疗法学会杂志53（s-1）：32-46，2005作表 碳青霉烯的抗菌活性比较碳青霉烯的抗菌活性比较 帕尼培南与亚胺培南更接近；比阿培南、多尼帕尼培南与亚胺培南更接近；比阿培南、多尼 培南和美罗培南接近。培南和美罗培南接近。 对革兰阳性球菌的抗菌活性对革兰阳性球菌的抗

22、菌活性：帕尼培南和亚胺：帕尼培南和亚胺 培南强于比阿培南、多尼培南、美罗培南。培南强于比阿培南、多尼培南、美罗培南。 对革兰阴性杆菌的抗菌活性对革兰阴性杆菌的抗菌活性：比阿培南、美罗：比阿培南、美罗 培南、多尼培南强于亚胺培南和帕尼培南。培南、多尼培南强于亚胺培南和帕尼培南。 对铜绿假单胞菌的快速杀菌活性对铜绿假单胞菌的快速杀菌活性：比阿培南最：比阿培南最 强强 细菌外膜模型(model of cell envelope) 内膜内膜 胞浆间隙胞浆间隙 碳青霉烯在绿脓杆菌的渗透速度与膜孔碳青霉烯在绿脓杆菌的渗透速度与膜孔oprdoprd的缺的缺 失以及失以及mexab-oprmmexab-opr

23、m的泵出机制过度表达有紧密的泵出机制过度表达有紧密 相关性相关性 porin membrane fusion protein omp 通道通道 efflux pump外排泵外排泵 j infect chemother (1999) 5: 168-170 耐药机理一耐药机理一 ampc酶酶 细菌泵出药物系统亢进细菌泵出药物系统亢进+ampc酶酶 oprm 外膜外膜 肽聚糖肽聚糖 细胞膜细胞膜 碱性碱性 氨基酸氨基酸 mexb 泵（膜转运体）泵（膜转运体） pbps ? ? mexa oprd2 比阿培南比阿培南 亚胺培南亚胺培南 辅助辅助蛋白（融合蛋白蛋白（融合蛋白） 外膜通过性低下外膜通过性低

24、下 （oprd2缺损）缺损） + 美罗培南美罗培南 耐药机理二耐药机理二 外膜通外膜通 道道 碳青霉烯的耐药机制比较碳青霉烯的耐药机制比较 与与oprdoprd缺失相关的外膜通透性降低往往会导致缺失相关的外膜通透性降低往往会导致 细菌对亚胺培南和帕尼培南耐药细菌对亚胺培南和帕尼培南耐药 美罗培南基本不受美罗培南基本不受d2d2通道缺失的影响通道缺失的影响 mexab-oprmmexab-oprm外排系统表达亢进可以削弱美罗培外排系统表达亢进可以削弱美罗培 南和多尼培南的抗菌活性南和多尼培南的抗菌活性 美罗培南是美罗培南是mexab-oprmmexab-oprm的底物，比阿培南、亚胺的底物，比阿

25、培南、亚胺 培南不是外排泵的底物培南不是外排泵的底物 碳青霉烯的不良反应比较碳青霉烯的不良反应比较 美国美国fdafda要求所有碳青霉烯类抗生素均应提示要求所有碳青霉烯类抗生素均应提示可能诱可能诱 发惊厥的风险。发惊厥的风险。 亚胺培南诱发惊厥的风险亚胺培南诱发惊厥的风险可能要高于现有的其他碳可能要高于现有的其他碳 青霉烯类抗生素。青霉烯类抗生素。 动物试验的结果显示，动物试验的结果显示，亚胺培南与亚胺培南与-氨基丁酸受体氨基丁酸受体 （gaba-receptorgaba-receptor）的亲和力要远远高于比阿培南和）的亲和力要远远高于比阿培南和 美罗培南。美罗培南。 在早期进行的治疗细菌性

26、脑膜炎的临床研究中，有在早期进行的治疗细菌性脑膜炎的临床研究中，有1/31/3的的 患者在接受亚胺培南治疗后出现了惊厥，因此，不宜将亚患者在接受亚胺培南治疗后出现了惊厥，因此，不宜将亚 胺培南用于中枢神经系统感染的治疗。胺培南用于中枢神经系统感染的治疗。 比阿培南中枢神经系统毒性更少比阿培南中枢神经系统毒性更少 抽搐抽搐增强效应（静脉注射，小鼠）增强效应（静脉注射，小鼠） 碳青霉烯（亚胺培南碳青霉烯（亚胺培南/美罗培美罗培 南）在中国的耐药情况南）在中国的耐药情况 汪复. 中国抗感染与化疗杂志. 2006；6（5）：289-295. 大肠埃希菌的大肠埃希菌的 esbls检出率为检出率为38.9

27、 研究设计： 中国8所教学医院组成的chinet耐药监测网，2005年1月1日至12月31日共收集22774株临床分离株，其中革兰阳性菌7530株，革兰阴性菌 15244株。按统一方案、统一方法(kirby-bauer法）和判断标准(clsi 2005版）进行细菌耐药性监测。 耐 药 率 (%) 2005年中国年中国chinet 3758株大肠埃希菌对常用抗菌药的耐药率株大肠埃希菌对常用抗菌药的耐药率 肺炎克雷伯菌的肺炎克雷伯菌的 esbls检出率检出率39.1 汪复. 中国抗感染与化疗杂志. 2006；6（5）：289-295. 研究设计： 中国8所教学医院组成的chinet耐药监测网，20

28、05年1月1日至12月31日共收集22774株临床分离株，其中革兰阳性菌7530株，革兰阴性菌 15244株。按统一方案、统一方法(kirby-bauer法）和判断标准(clsi 2005版）进行细菌耐药性监测。 耐 药 率 (%) 2005年中国年中国chinet 2221株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药的耐药率株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药的耐药率 敏 感 率 (%) 美罗培美罗培 南南 头孢哌酮头孢哌酮/ / 舒巴坦舒巴坦 亚胺培亚胺培 南南 哌拉西林哌拉西林/ / 三唑巴坦三唑巴坦 头孢吡头孢吡 肟肟 环丙沙环丙沙 星星 阿米卡阿米卡 星星 汪复. 中国抗感染与化疗杂志. 2006；6（5）：2

29、89-295. 研究设计： 中国8所教学医院组成的chinet耐药监测网，2005年1月1日至12月31日共收集22774株临床分离株，其中革兰阳性菌7530株，革兰阴性菌 15244株。按统一方案、统一方法(kirby-bauer法）和判断标准(clsi 2005版）进行细菌耐药性监测。 2005年中国年中国chinet 2323株铜绿假单胞菌对常用抗菌药的敏感率株铜绿假单胞菌对常用抗菌药的敏感率 敏 感 率 (%) 美罗培美罗培 南南 头孢哌酮头孢哌酮/ / 舒巴坦舒巴坦 亚胺培亚胺培 南南 哌拉西林哌拉西林/ / 三唑巴坦三唑巴坦 头孢吡头孢吡 肟肟 环丙沙环丙沙 星星 阿米卡阿米卡 星

30、星 研究设计： 中国8所教学医院组成的chinet耐药监测网，2005年1月1日至12月31日共收集22774株临床分离株，其中革兰阳性菌7530株，革兰阴性菌 15244株。按统一方案、统一方法(kirby-bauer法）和判断标准(clsi 2005版）进行细菌耐药性监测。 汪复. 中国抗感染与化疗杂志. 2006；6（5）：289-295. 2005年中国chinet 2095株不动杆菌属对常用抗菌药的敏感率 卫生部全国细菌耐药监测基础网 2006-2007年度结果 共分离菌株共分离菌株108137108137株，包括革兰阳性菌株，包括革兰阳性菌3327833278株，占株，占30.8%

31、30.8%， 革兰阴性菌革兰阴性菌7485974859株，占株，占69.2%69.2% g+ g- ref：卫生部全国细菌耐药监测(mohnarin)革兰阴性杆菌耐药情况2006-2007年度报告 r% ref：卫生部全国细菌耐药监测(mohnarin)革兰阴性杆菌耐药情况2006-2007年度报告 卫生部全国细菌耐药监测基础网 2006-2007年度结果 大肠和肺克 卫生部全国细菌耐药监测基础网 2006-2007年度结果 esbl 地区地区大肠大肠肺克肺克 华北华北23.623.615.915.9 东北东北47.447.440.440.4 华东华东27.427.415.615.6 中南中南55.255.238.938.9 西北西北47.147.129.829.8 西南西南37.537.529.129.1 全国全国35.335.324.624.6 我国不同地区大肠和肺克的我国不同地区大肠和肺克的esbl发生率发生率 % ref：卫生部全国细菌耐药监测(mohnarin)革兰阴性杆菌耐药情况2006-2007年度报告 卫生部全国细菌耐药监测基础网 2006-2007年度结果 铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌 ref：卫生部全国细菌耐药监测(mohnarin)革兰阴性杆菌耐药情况2006-2007年度报告 亚