一氧化氮在儿科的应用儿科医生版

1、目录/Contents 01 02 04 呼出气一氧化氮（eNO）及检测 口呼气NO（FeNO）临床应用 上下气道NO(FeNO+FnNO)临床应用 05 大小气道NO(FeNO+CaNO)临床应用 03 鼻呼气NO（FnNO）临床应用 01 呼出气一氧化氮（eNO）及检测 背景知识 2011年临床 指南 2017年GINA 指南 2005年技术 标准 1998年诺贝尔奖 持续加速发展 2011年重点科室项目 2016年儿童哮喘诊疗指南 2017上下气道联合诊疗共识 2008年推 荐项目 2012年国家年国家 收费项目收费项目 2015年中 国专家共识 2013年儿童慢咳诊疗指南 如果还没开展

2、呼出 气一氧化氮测定项 目，那就太落后了 欧洲儿科主席布 什教授，2010 临床价值 慢性炎症 嗜中性炎症 eNO升高 抗生素治疗 eNO降低 嗜酸性炎症 eNO升高显著 激素治疗 eNO降低显著 病毒细菌 过敏原 反复感染/急性加重 发病机制 检测方法 咳嗽、气喘、胸闷、呼吸困难等症状 / 支气管炎、肺炎、哮喘等疾病 空气污染 An official ATS / ERS statement: Asthma Control and Exacerbation, Am J Respir Crit Care Med 2009 180. pp 59-99 Consensus statement on

3、the use of fractional exhaled nitric oxide in the clinical management of asthma, National Jewish Health , Dec. 2009 检测指标 指标测定方法临床意义参考值 FeNO50ml/s口呼气测定 【大气道炎症】 支气管为主的大气道上 皮细胞产生的NO 5-25ppb(12岁） 5-20ppb(12岁） CaNO 50-350ml/s多口气变流速 呼气测定生理模型 【肺泡炎症】 肺泡及周边的小气道产 生的NO 12岁） 3ppb（12岁） 根据临床文献： 切点=（12岁的切点） -（12-年

4、龄）x12 （10ppb的空气（可通过NO过滤器吸气后测试） 其它：测试前1小时不得烟酒、运动与肺功能或其它测试（可使测试值降低） 测试时避免漏气、换气、憋气及喷口水（降低为主） 监控呼气压力、时间与流速（流速显著影响测定值） 检测限2mm的气道 气道NO范围： 5-50 ppb CaNO（小气道NO） 小气道：8级或 2mm的气道与肺泡 肺泡NO范围： 200ml/s 小气道NO(炎症)为主 uFeNO+CaNO：至少2口气2流速测定 FeNO(50mL/s) 主要测定中心气 道炎症 FeNO(高流速如 200mL/s)主要测 定周围气道炎症 FeNO临床范围 FeNO10ppb或20%，提

5、示治疗有效，继续用药回访复查，直到eNO趋于稳定没有显著变化，并按如下情况优化治 疗方案 有症状 考虑小气道问题 考虑上气道问题 考虑胃食道反流 优化或调整治疗方案 检查用药依从性 检查环境影响(例如雾霾) 考虑合并症(例如鼻炎) 考虑增药，10天内复查 无症状 减药或停药 停药后4周复查 炎症还在，坚持用药 4周复查 FeNO升高超过40%，提示急性加重或复发风险，及早干预 基于炎症切点的eNO规范化诊疗策略：炎症切点=8+岁数( 10cmH2O 吹笛式口呼气 （类似于吹口哨）（推荐） 口憋气（方便，但可靠性差） 鼻窦 1000 ppb 鼻腔 100 ppb 气道 5-50 ppb 肺泡 5

6、ppb 因此，高浓度NO可 从鼻部上气道经循环 或鼻后滴漏路径扩散 至肺部下气道，使 FeNO升高：同一气 道、同一炎症 FnNO =鼻腔NO + (鼻窦NO)x(鼻窦口径)/流速 FnNO升高：鼻窦口开放的上气道炎症（轻度鼻炎鼻窦炎） FnNO降低：鼻窦口堵塞的上气道炎症（重度鼻炎鼻窦炎） FnNO临床范围 FnNO切点 500ppb 最近4周未使用过糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂、H1受体拮抗剂（抗组胺药）等药物 临床意义 鼻窦口堵塞的过敏性鼻炎/ 鼻窦炎/鼻息肉或PCD 考虑鼻激素/抗组胺药或手术治疗 非过敏性鼻炎 非激素治疗 鼻窦口开放的过敏性鼻炎/鼻窦炎 考虑鼻激素/抗组胺药治疗 最近

7、4周使用过糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂、H1受体拮抗剂（抗组胺药）等药物 临床意义 FnNO升高，初诊及治疗有效，坚持 用药； FnNO降低，考虑用药依从性，增加 用药剂量，考虑过敏原影响 症状缓解或消失，提示治疗有效， 考虑减药或停药； 症状持续或加重，考虑其它病变 或治疗方案 FnNO升高，考虑用药依从性，增加用药 剂量，考虑过敏原影响； FnNO降低，初诊及治疗有效，坚持用药 u 6-12岁儿童 切点 = （12岁的切点）-（12-年龄）12 u12岁儿童 临床指南 u 2011年美国ATS官方指南 2012美国变态反应哮喘和免疫学院(ACAAI)与美国变态 反应哮喘和免疫学会（AAAA

8、I）联合声明支持ATS指南 现在欧洲变态反应和临床免疫学会（EAACI）与世界变 态反应组织（WAO）官网均有eNO指南 u 2014年欧洲专家共识指南 u 2014年法国呼吸学会官方指南 u 2015年韩国呼吸学会官方指南 u 2015年法国呼吸协会关于FeNO的立场声明 u 2017上-下气道慢性炎症性疾病联合诊疗与 管理专家共识 u 2007 美国ERS哮喘指南 u 2015年中国无创气道炎症评估专家共识 u 2013年中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南 u 2016年儿童支气管哮喘诊断与防治指南 u 2016 欧洲PCD指南推荐 u 2017 GINA指南 u 2017 GOLD指南 u

9、2017 NICE 哮喘指南 u 2018 儿童原发性纤毛运动障碍诊断与治疗专 家共识 02 口呼气NO（FeNO）临床应用 儿童支气管哮喘防治指南与儿童慢咳诊疗指南推荐检测呼出气NO FeNO是哮喘指南和慢咳指南推荐的首选项目，帮助 哮喘诊断、病情监测评估和慢咳的鉴别诊断。此外， 最新的研究、2017年GINA哮喘指南与ERS呼气标 志物指南指出： uFeNO主要表征大气道炎症，嗜酸粒细胞增高的 患者FeNO水平正常可能是由于小气道炎症引起， 并不能完全排除ICS的使用。因此要考虑小气道 炎症标志物CaNO检测。 uFeNO升高除了提示哮喘/CVA外，还可能提示 AR或CRS，因为AR相关的

10、上气道炎症也可能使 FeNO升高。因此要考虑上气道炎症FnNO检测。 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）. 中华儿科杂志，2016， 54(3):167-181. 中华医学会儿科学分会呼吸学组.中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南（2013年修订）.中华儿科杂志.2014, 52(3):184-188. 2017 GINA: Global Strategy for Asthma Management and Prevention（updated 2017） A European Respiratory Society technical standard:

11、exhaled biomarkers in lung disease. Eur Respir J. 2017 Apr 26;49(4). pii: 1600965. 2017 GINA指南推荐检测呼出气NO u 2017年的GINA指南也不推荐单独使用FeNO诊断哮喘与决定ICS使用： FeNO在过敏性哮喘升高，但在嗜酸粒细胞性支气管炎、特应质、过敏性鼻炎及湿疹也会升高，而在某些哮喘（如中性粒细 胞性哮喘）不升高，因此不能单凭FeNO就诊断或排除哮喘。 FeNO表征的主要是支气管为主的大气道炎症，不能反映肺泡及其周边毛细支气管与肺间质为主的小气道炎症，检测不出以 小气道炎症为主要病理特征的哮喘

12、，造成对哮喘的漏诊或误诊，不能用来排除对ICS的使用。 2017 GINA: Global Strategy for Asthma Management and Prevention（updated 2017） 哮喘炎症分型 喘息或哮喘特征 切点 非嗜酸性哮喘 非激素药治疗 （其他药物+低剂量ICS） 切点 如症状消失，不可停药， 防止复发 如症状还在， - 检查药物依从性 - 检查环境过敏原 - 增药或高效激素 - 考虑抗 IgE 治疗 切点 过敏性哮喘 激素药治疗 ( ICS+SABA ) FeNO测定鉴别病因 FeNO测定监测预后 如eNO据高不下、考虑并发症联合诊疗 如eNO低有症状，

13、考虑小气道炎症诊疗 儿童哮喘eNO测定值 1.与诱导痰嗜酸性粒细胞数正相关 2.与总IgE正相关 3.与气道高反应正相关 4.与气道受阻正相关 5.与血检嗜酸性粒细胞数（不能直接反映 气道炎症）弱相关 哮喘常检的标配与首选 Allergy 2009: 64: 431438 相比于肺功能方法 1.降低误诊率 42% 2.降低医药费 43% 3.降低复发率 83% 4.降低误学误工等 婴幼儿哮喘早期发展 43个RSV毛细支气管炎的幼儿（14ppb) 的婴幼儿在5岁时哮 喘风险与气道高反应风险更高。 Exhaled nitric oxide in symptomatic children at pr

14、eschool age predicts later asthma. Allergy. 2013 Apr;68(4):531-8. Exhaled nitric oxide during infancy as a risk factor for asthma and airway hyperreactivity. Eur Respir J. 2015 Jan;45(1):98-106. 慢性咳嗽病因鉴别诊断 持续或间歇性反复发作的慢性咳嗽 FeNO切点？ u 反酸嗳气 GERC 胃食道反流 制酸药治疗 u 鼻部症状 UACS 上气道咳嗽综合征 抗组胺/鼻激素治疗 u 夜间为主：CVA 咳嗽变异

15、性哮喘 SABA/激素治疗 u 日夜咳嗽：EB 嗜酸性粒支气管炎 激素治疗 否是 按哮喘“FeNO测定监测预后”，监测疗 效与炎症发展，指导增药减药或停药等 u 鼻呼气FnNO测定可帮助鉴别诊断UACS u 多口气CaNO测定可帮助降低漏诊误诊率 方法比较 uCVA、UACS、PIC、GERC与EB是慢咳5大病因，目 前主要结合x片/肺功能试验、诱导痰细胞分析，食道 pH监测与鼻窦片/鼻咽镜等逐一检查诊断，繁琐复杂。 由于难以开展全套服务，慢性咳嗽误诊误治率超过 70%，是药物尤其是抗生素滥用的主要原因。 ueNO无创安全、便捷易行，可结合病史症状快速筛查 慢性咳嗽主要病因。CVA确诊率90%

16、，与肺功能激发 试验相当，优于肺功能舒张试验（仅53%）；EB确诊 率与诱导痰细胞分析相当。通过排除CVA与EB，也可 以结合症状快速筛查GERC与UACS。 FeNO对慢咳的鉴别诊断 对象：咳嗽4 周，年龄64 岁慢性咳嗽 患儿。 结果：CVA 与CVA+UACS 患儿FENO 水平 显著高于UACS、PIC 患儿及对照组，差异有 统计学意义（P.5），但CVA 和 CVA+UACS 患儿比较，差异无统计学意义 （P.5）；UACS、PIC 患儿与对照组 组间比较，差异均无统计学意义。 结论：利用CVA 进行诊断具有较强的灵敏性 和特异性，可提升医生对慢性咳嗽患儿病因 诊断的准确率，根据诊断

17、结果，合理选择相 关的治疗药物。 中华结核和呼吸杂志2015年5月第38卷第五期 婴幼儿（3岁）潮气测定 Methodological aspect of exhaled nitric oxide measurements in infants Pediatric Allergy and Immunology 2007;18:3641 病患组 健康组 口鼻潮气 口潮气 （1）口 鼻潮气取 样分析 （2）口潮 气取样分 析 Exhaled nitric oxide in infants: a marker of inflammation, Eur Respir Soc Mon, 2010, 49

18、, 56-70 u 方法选择：婴幼儿鼻窦发育不 全，鼻NO贡献很低，对健康组 FeNO影响不大，但对病患组 FeNO有所贡献。综合考虑，指南 及专家推荐口鼻潮气测试的方法。 呼气流速影响显著，尽可能保持婴 幼儿平稳呼吸，取样前可哺乳、使 用配方奶或安静剂；婴幼儿测试时 最好吸入NO切点。结合夜间咳嗽为主 的症状，诊断为咳嗽变异性哮喘（如症状日夜咳嗽咳痰，则 可诊断为嗜酸性支气管炎）。 10岁女童(蓝点数据)，eNO测定值切点，结合喘息症状且无 过敏史，诊断为感染诱发哮喘（如临床发现过敏显著或气道 高反应，可诊断为小气道过敏性哮喘/喘息）。 报告单解读 报告单用途 1. 适于近期激素治疗患者；

19、2. 评估疗效，优化治疗：增药减药、停药或调整治疗方案 等 3. 进行基于eNO客观指标的个体化管理，提高依从性与 控制率，减少医药费等 病例分析 病例1：一患者用药过程中eNO回升且高于切点(25ppb) （eNO该低不低的问题）。这通常是患者用药依从性或空 气污染过敏影响的问题。重度雾霾对患者导致的急性炎症 甚至可使eNO升高超过100ppb, 这时必须坚持用药甚至增 药，使eNO降低，防止急性加重。 病例2：患者eNO降低到切点之下停药再次复发。这可能 是过早停药或小气道炎症的问题。后面我们会解释这个小 气道问题。 03 鼻呼气NO（FnNO）临床应用 FnNO在AR的应用 对象：研究选

20、取49例健康儿童、50例轻度AR患儿以 及44例中重度AR患儿，分别测定其治疗前后FnNO 水平。 结果：轻度AR患者的FnNO水平高于健康对照，中 重度AR患者的FnNO水平高于轻度AR患者。通过一 个月的激素/抗组胺类药物治疗，轻度AR患儿FnNO 水平降至对照组水平，中重度AR患儿中大约一半 FnNO水平降至控制水平。 结论：FnNO有助于评估AR患儿的治疗效果。 Nasal nitric oxide in allergic rhinitis in children and its relationship to severity and treatment. Allergy Asthm

21、a Clin Immunol. 2017 Apr 4;13:20. 指南共识推荐FnNO用于PCD诊断 2016年欧洲呼吸学会发布PCD指南 指南推荐： 对临床怀疑PCD的病人首选检查nNO nNO测定无创、快速，灵敏度和特异度高 2018年 儿童原发性纤毛运动障碍诊断与治疗中国 专家共识 FnNO在PCD的筛查 对象：研究包含了87例儿童，10例为PCD患者，其中2 人为婴幼儿（1岁）。剩余77例健康儿童中，50人为无 法配合的婴幼儿（1岁），27人为可配合儿童（平均年 龄7岁） 结果：健康儿童的FnNO范围是10.6-1456ppb（均值 358.8ppb），PCD患儿的FnNO范围是6.

22、7-66.7ppb （均值29.7ppb）。两个PCD婴儿的FnNO分别是7.2和 41.6ppb。 相比于健康儿童，PCD患儿呈现较低的FnNO水平，二者 之 间 存 在 显 著 性 差 异 （ 3 5 8 . 8 + 3 5 . 2 p p b v s 29.7+5.7ppb ；p25ppb 上下气道炎症 哮喘+鼻炎/鼻窦炎 下气道嗜酸性炎症 哮喘 上下气道炎症 哮喘+鼻炎/鼻窦炎 因此，上下气道NO （FnNO与FeNO）联合测定极具价值，一方面可以帮助哮喘的诊疗，另一方面可以指导哮喘 合并鼻炎鼻窦炎的处理。 2017年上-下气道慢性炎症性疾病联合诊疗与管理专家共识 FeNO+FnNO检

23、测在哮喘的应用 哮喘合并鼻 窦炎的患者 由于鼻窦口 堵塞，故 降低 肺泡NO 临床研究发现，在使用ICS治疗后，有些哮喘病情未 受到控制或甚至进一步恶化的患者不仅FeNO依然 较高或甚至升高，实际上是合并有严重的鼻窦炎。 这些合并有鼻窦炎的哮喘患者的FnNO测试值低于 正常或哮喘控制组，哮喘的控制程度或ACQ评分与 FnNO、而不是与FeNO相关。 因此，该研究得出结论说，FnNO可以作为难治性 哮喘的指标，对鼻炎或鼻窦炎合并的哮喘必须进行 鼻与口呼气NO的测定（FeNO+FnNO）以及鼻与 口吸入激素的联合诊疗。 注意：鼻窦NO鼻腔NO支气管NO肺泡NO， 对鼻窦炎，nNO通常由于鼻窦口的堵

24、塞反而低于正 常值，因此对控制好的鼻窦炎合并的哮喘，FnNO 升高；FeNO降低；对控制不好的， FnNO反而更 低， FeNO反而升高 E Heffler，S Pizzimenti,et al. Nasal nitric oxide is a marker of poor asthma control. Journal of Breath Research2013, 7(2):026009 05 大小气道NO(FeNO+CaNO)临床应用 为何eNO该高不高 小气道炎症及其他问题 临床上有时会遇到eNO（50mL/s）25ppb（儿童20ppb） 5ppb（儿童3ppb）感染大气道炎症 5p

25、pb（儿童3ppb）小气道炎症大小气道炎症 FeNO+CaNO在哮喘（包含CVA）的应用 表2：103名哮喘患者（6-16岁）测定的FeNO与CaNO均值及特征表1：179名哮喘患者（6-17岁）测定的FeNO与CaNO均值及特征 TypeFeNOCaNO分率发病率 感染9.41.037%12% 大气道哮喘33.40.837%4.5% 小气道哮喘49.93.815%33% 大小气道哮喘8.53.111%32% TypeFeNOCaNO分率发病率 感染15.51.842.7%4.5% 大气道哮喘532.4539.8%17% 小气道哮喘95.76.913.5%50% 大小气道哮喘36.55.63.

26、8%25% 2010与2015年，美国加州大学和西班牙大学医院分别对179名和103名哮喘患者在不同流速下进行了FeNO + CaNO 的检测。研究 发现，尽管高CaNO（3ppb）提示的小气道炎症哮喘患者（小气道哮喘和大小气道哮喘）不到总数的30%（15%+11%），但发病 率却高达70%。结合对哮喘严重程度的ACT评分，这些研究发现发病率高的难治性哮喘主要具有CaNO高的小气道炎症特征，因此哮 喘管理中仅单独测定FeNO是不够的，应该加入CaNO测定，而且CaNO更适合作为哮喘控制的指标。 Clihcal patterns in asthma based on proximal and d

27、istal airway nitric oxide categories. Respiratory Research 2010, 11:47. Patterns in Asthmatic Children Based on Alveolar Nitric Oxide Determination. Arch Bronconeumol 2015;51:279-284. Thank you！ 尚沃医疗电子 呼气分子诊断 医疗健康气检 eNO测定的准确有效性 u 50ml/s呼气测定的eNO临床有效性80%，不能一出现与临床判断不符的情况（20%）就否定eNO测定的准确性或 临床价值，而是要积累到一定临床数据后才能判断。任何一个新技术的掌握均需要一个过程。 u 该过程中如果出现eNO测定与临床判断不符的问题，可按下图所示的仪器是否准确 测试是否正确 临床是否明 确的三个方面解决。 仪器准确 如近期数据出现 整体偏高或偏低 问题，则仪器不 准，对仪器检验 校准 测试正确 如仪器准却，则 检查测试操作问 题，尤其是饮食、 环境与漏气问题 临床明确 如仪器与测试都 没问题，则考虑 测定值临床价值 的局限性与提升 问题 官方药监认证符合标准指南的仪器产品 技术电化学电流传感器纳库仑电量传感器化学发光分析仪 品牌MINO / (Med