第29章肾上腺皮质激素

1、 第二十九章第二十九章 肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物 Adrenocortical Hormone Agents 激素：激素：为所有内分泌腺体所分泌的生物活性物质。为所有内分泌腺体所分泌的生物活性物质。 具有作用强大、活性高、用量小，具有广泛的生理具有作用强大、活性高、用量小，具有广泛的生理 调节作用。调节作用。 调节机体的主要物质代谢；调节机体的主要物质代谢； 调控机体器官的发育和功能；调控机体器官的发育和功能； 参与机体的应激反应，维持机体内环境平衡；参与机体的应激反应，维持机体内环境平衡； 皮质激素皮质激素是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾

2、体 母核的生物活性物质的总称。母核的生物活性物质的总称。 There are two adrenal glands in your body, one on top of each kidney. Each consists of two parts: an outer layer, the cortex, and an inner area, the medulla. Both parts produce important hormones the body needs. The cortex produces hormones that control blood pressure, s

3、alt and potassium levels and the bodys use of fats, proteins and carbohydrates. The cortex also makes male sex hormones. The medulla produces adrenaline and other hormones that affect blood pressure, heart rate and sweating. 肾上腺结构与功能示意图肾上腺结构与功能示意图 肾上腺皮质激素分类肾上腺皮质激素分类 (Adrenocortical hormones)-甾体类化合物甾

4、体类化合物 盐皮质激素盐皮质激素球状带分泌球状带分泌 （醛固酮；去氧皮质酮等）（醛固酮；去氧皮质酮等） 糖皮质激素糖皮质激素束状带分泌束状带分泌 （氢化可的松；可的松等）（氢化可的松；可的松等） 性激素性激素网状带分泌网状带分泌 （雄激素；少量雌激素）（雄激素；少量雌激素） 外外 内 内 肾上腺皮质肾上腺皮质 球状带球状带 束状带束状带 网状带网状带 盐皮质激素盐皮质激素 糖皮质激素糖皮质激素 性激素性激素 皮皮 质质 髓髓 质质 化学结构及构效关系化学结构及构效关系 基本结构为甾核基本结构为甾核 C3的酮基的酮基 C4-5的双键的双键 C17的二碳侧链的二碳侧链 肾上腺皮质激素基本结构及维持

5、生理功能肾上腺皮质激素基本结构及维持生理功能 必需基团必需基团 盐皮质激素化学结构盐皮质激素化学结构 C17上无上无-OH，C11上无上无O或有或有O与与C18相联相联 C17上有上有-OH，C11上有上有= O或或-OH； C1-2的的 为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱 糖皮质激素化学结构糖皮质激素化学结构 C9引入引入- F，C16引入引入 -CH3 或或 OH 则抗炎作用则抗炎作用 更强、水盐代谢作用更弱；更强、水盐代谢作用更弱； C9引入引入- F， C6再再 引入引入- F，C16和和 C17引入缩丙酮，成为氟轻松，引入缩丙酮，成为氟轻松， 抗

6、炎作用更强、水盐代谢作用亦很强。抗炎作用更强、水盐代谢作用亦很强。 21位羟基酯化作用时间延长位羟基酯化作用时间延长 孕烯醇酮孕烯醇酮 孕酮孕酮 胆固醇胆固醇 胆酸胆酸 雌二醇雌二醇 醛固酮醛固酮 可的松可的松 睾酮睾酮 第一节第一节 糖皮质激素类药糖皮质激素类药 糖皮质激素的分泌调节糖皮质激素的分泌调节 Normally, the control of cortisol production involves the interaction of the hypothalamus, anterior pituitary gland and the adrenal cortex. Cortis

7、ol is an essential hormone produced by the adrenal gland. It is secreted and distributed in the body on a regular basis and is also released in response to stress. A healthy individual will produce cortisol throughout the day, following a diurnal pattern, with peak levels once a day. 糖皮质激素分泌的昼夜节律性糖皮

8、质激素分泌的昼夜节律性 下丘脑下丘脑- -垂体垂体- -肾上腺皮质调节系肾上腺皮质调节系 统统 HPA axis 吸收吸收：口服、注射均易吸收；局部用药大量可致：口服、注射均易吸收；局部用药大量可致 全身作用全身作用. 分布分布：90%与血浆蛋白结合（与血浆蛋白结合（80%与皮质激素转与皮质激素转 运球蛋白结合，运球蛋白结合，10%与白蛋白结合），与白蛋白结合）， 10%为游离型；肝、肾疾病时，游离型为游离型；肝、肾疾病时，游离型 GC增加。增加。 Why? 代谢代谢：肝脏内还原代谢：肝脏内还原代谢; 肝功不良时该代谢作用肝功不良时该代谢作用 减慢。减慢。 排泄：排泄：90%以上在以上在48小

9、时内出现于尿中，尿中其小时内出现于尿中，尿中其 代谢产物代谢产物17-羟皮质素、羟皮质素、17-羟酮皮质素可羟酮皮质素可 反映肾上腺反映肾上腺-垂体功能。垂体功能。 体内过程体内过程 可的松可的松 泼尼松泼尼松 问题：肝功能不全时应使用何种激素？问题：肝功能不全时应使用何种激素？ 在肝脏转化为在肝脏转化为 氢化可的松氢化可的松 泼尼松龙泼尼松龙（C环环C11） 生物效应生物效应 作用作用 生理时影响正常代谢，维持机体自身生理时影响正常代谢，维持机体自身 稳定；稳定； 超生理剂量时，可产生抗炎、免疫抑制超生理剂量时，可产生抗炎、免疫抑制 等药理作用。等药理作用。 1. 糖代谢：血糖糖代谢：血糖

10、促进糖异生，促进糖异生， 减少机体对葡萄糖的利用减少机体对葡萄糖的利用 加重、诱发糖尿病加重、诱发糖尿病 肝糖元肝糖元、肌糖原、肌糖原、 2. 蛋白质代谢：促进分解，抑制合成蛋白质代谢：促进分解，抑制合成 负氮平衡负氮平衡 皮肤变薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长皮肤变薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长 缓慢、伤口愈合慢缓慢、伤口愈合慢 生理作用生理作用 3. 3. 脂肪代谢：脂肪代谢： 短期对脂肪无明显影响短期对脂肪无明显影响 大剂量使脂肪重新分布向心性肥胖大剂量使脂肪重新分布向心性肥胖 糖皮质激素糖皮质激素允许作用允许作用脂酶脂酶促进脂肪促进脂肪 分解分解 四肢敏感、面背部不敏感四肢敏感、面背部不敏感

11、 4. 4. 水盐代谢：水盐代谢： 弱；弱；(1)(1)保钠排钾保钠排钾 (2)(2)排钙增加、肠钙吸收减少排钙增加、肠钙吸收减少, ,骨质疏松骨质疏松 药理作用药理作用 超生理剂量时超生理剂量时 1.1.抗炎作用：抗炎作用： 抗各种原因引起的炎症，增加机体耐受力，降抗各种原因引起的炎症，增加机体耐受力，降 低炎症的血管反应性及细胞反应性。低炎症的血管反应性及细胞反应性。 炎症各个阶段的反应炎症各个阶段的反应 早期：红肿热痛早期：红肿热痛 晚期：肉芽组织，疤痕晚期：肉芽组织，疤痕 注意：在减轻症状的同时，也降低了防御功能，注意：在减轻症状的同时，也降低了防御功能， 也使炎症后期组织的修复功能降

12、低，易使病灶也使炎症后期组织的修复功能降低，易使病灶 扩散，伤口愈合障碍。扩散，伤口愈合障碍。 抗炎作用机制抗炎作用机制： （1）对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响：）对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响： 蛋白脂皮质素的生成蛋白脂皮质素的生成，抑制抑制 PLA2 AA PG 抗炎；抗炎； NO合成酶和环氧化酶的表达合成酶和环氧化酶的表达 诱导血管紧张素转化酶生成，降解缓激肽诱导血管紧张素转化酶生成，降解缓激肽 脂皮质素脂皮质素 抑制抑制 PLA2 AA PG 抗炎；抗炎； PLA2 AA 抑制诱导型抑制诱导型NO合成酶的基因转录，减少合成酶的基因转录，减少 NO的产生的产生 NO合成酶合成酶 精氨酸精

13、氨酸胍氨酸胍氨酸 失活肽失活肽 BP AT1受体受体 ACE Ang原原 Ang Ang 肾素肾素 血管收缩血管收缩 ACEI ATAT1 1受体拮抗药受体拮抗药 缓激肽缓激肽 血管扩张血管扩张PGI2 ACE RAAS 激肽系统激肽系统 影响血管紧张素形成和作用药降压机制示意图影响血管紧张素形成和作用药降压机制示意图 BP 心室心室/ /主主A A肥厚肥厚醛固酮醛固酮 肾素抑肾素抑 制药制药 （2）细胞因子和黏附因子的影响）细胞因子和黏附因子的影响 抑制相关基因的转录和表达；抑制相关基因的转录和表达； 影响细胞因子及黏附分子的生物效应的发挥影响细胞因子及黏附分子的生物效应的发挥 增加多种抗炎

14、物质的表达增加多种抗炎物质的表达 （3）对炎症细胞凋亡的影响）对炎症细胞凋亡的影响 抑制细胞黏附因子和相关细胞因子基因的转录，抑制抑制细胞黏附因子和相关细胞因子基因的转录，抑制 中性粒细胞和巨噬细胞渗出血管向炎症部位的募集。中性粒细胞和巨噬细胞渗出血管向炎症部位的募集。 2. 免疫抑制作用免疫抑制作用 抑制巨噬细胞吞噬和对抗原加工；抑制巨噬细胞吞噬和对抗原加工； 阻碍淋巴母细胞的转化，破坏淋巴细胞；阻碍淋巴母细胞的转化，破坏淋巴细胞； 干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖，干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖， 抑制迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥抑制迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥 反应

15、，也减轻一些自身免疫性疾病的症状；反应，也减轻一些自身免疫性疾病的症状； 小剂量主要抑制细胞免疫；小剂量主要抑制细胞免疫； 大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少；大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少； 3. 抗休克作用抗休克作用 超大剂量治疗心源性和过敏性休克超大剂量治疗心源性和过敏性休克 稳定溶酶体膜稳定溶酶体膜 增加心肌收缩力，扩张痉挛血管增加心肌收缩力，扩张痉挛血管 缓和机体对内毒素的反应缓和机体对内毒素的反应 4. 允许作用允许作用 (permissive action) 有的激素本身并不能直接对某些器官、组织或细有的激素本身并不能直接对某些器官、组织或细 胞产生生理效应，然而在它存在的条件下

16、，可使胞产生生理效应，然而在它存在的条件下，可使 另一种激素的另一种激素的作用作用明显增强，即对另一种激素有明显增强，即对另一种激素有 调节起支持调节起支持作用作用。这种现象称。这种现象称允许作用允许作用。 糖皮质激素糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给对有些组织细胞无直接效应，但可给 其他激素作用的发挥创造有利条件。其他激素作用的发挥创造有利条件。 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用； 增强胰高血糖素的升血糖作用增强胰高血糖素的升血糖作用 5. 血液、造血系统血液、造血系统 刺激骨髓造血机能刺激骨髓造血机能 * 增高：红细胞、血小板、多核白细胞增多；增高：红

17、细胞、血小板、多核白细胞增多； 增加血红蛋白、纤维蛋白原，凝血时间缩短。增加血红蛋白、纤维蛋白原，凝血时间缩短。 * 降低：外周淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和嗜碱降低：外周淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和嗜碱 粒细胞。粒细胞。 红多白少（中性粒细胞除外）红多白少（中性粒细胞除外） 中枢神经中枢神经 兴奋性提高，兴奋性提高， 可诱发精神失常，儿童致惊厥。可诱发精神失常，儿童致惊厥。 8. 其他作用其他作用 增加胃酸与胃蛋白酶分泌，增加胃酸与胃蛋白酶分泌， 提高食欲，促进消化；提高食欲，促进消化； 大剂量诱发或加重溃疡。大剂量诱发或加重溃疡。 骨骼和骨骼肌骨骼和骨骼肌 允许浓度的糖皮质激素对维持肌肉正常功能

18、是允许浓度的糖皮质激素对维持肌肉正常功能是 必须的。缺乏时表现为软弱、疲劳等。必须的。缺乏时表现为软弱、疲劳等。 Mechanisms controlling intracellular glucocorticoids 作用机制作用机制 应用应用 1. 替代疗法替代疗法 适用于治疗肾上腺皮质功能不全适用于治疗肾上腺皮质功能不全 症（症（Addisons病）病） 、脑垂体前叶功能减退、脑垂体前叶功能减退 症及肾上腺次全切除术后。症及肾上腺次全切除术后。 2. 急性严重感染急性严重感染 主要用于中毒性感染或伴有休主要用于中毒性感染或伴有休 克者，一般感染不用。克者，一般感染不用。目的为消除对机体有

19、害目的为消除对机体有害 的炎症和过敏反应，缓解症状，防止脑、心等的炎症和过敏反应，缓解症状，防止脑、心等 重要器官的损害，利于病人度过危险期。重要器官的损害，利于病人度过危险期。 必须指出：必须指出：GC无抗菌作用，且降低机体的防御无抗菌作用，且降低机体的防御 功能必须使用足量的抗生素；功能必须使用足量的抗生素； *病毒感染一般不用，无抗病毒作用，用后感染病毒感染一般不用，无抗病毒作用，用后感染 易扩散；易扩散； * * 防止某些炎症的后遗症，避免粘连影响功能。防止某些炎症的后遗症，避免粘连影响功能。 （1）自身免疫性疾病：风湿病、红斑狼疮、肾）自身免疫性疾病：风湿病、红斑狼疮、肾 病综合征等

20、；病综合征等； （2）过敏性疾病；）过敏性疾病； （3）抑制异体皮肤或脏器移植后的排斥反应；）抑制异体皮肤或脏器移植后的排斥反应； （4）支气管哮喘；）支气管哮喘； 3. 自身免疫性疾病和过敏性疾病自身免疫性疾病和过敏性疾病 系统性红斑狼疮 4. 解除炎症症状及抑制疤痕的形成解除炎症症状及抑制疤痕的形成 5. 血液病血液病 急性淋巴细胞性白血病，再障，粒细胞减少，急性淋巴细胞性白血病，再障，粒细胞减少， 血小板减少症等。血小板减少症等。 6. 皮肤病皮肤病 7. 眼部疾病眼部疾病 8. 脑水肿脑水肿 9. 急性脊髓损伤急性脊髓损伤 不良反应不良反应 （一）长期大量应用引起：（一）长期大量应用引起： 1. 医源性肾上腺皮质功能亢进症医源性肾上腺皮质功能亢进症 2. 诱发或加重感染诱发或加重感染 3. 水钠潴留、血脂升高水钠潴留、血脂升高 4. 诱发或加重溃疡、穿孔诱发或加重溃疡、穿孔 少数患者出现胰腺炎或脂肪肝少数患者出现胰腺炎或脂肪肝 5. 致畸胎致畸胎 6. 白内障白内障 7. 精神失常、癫痫精神失常、癫痫 Increase in abdomen s