染色体病遗传学

1、染色体畸变染色体畸变 及染色体病及染色体病 一、人类染色体的数目、 结构和形态 二、核型及分组 三、染色体显带 染色体的分子结构 人类染色体的数目 染色体的形态结构 体细胞46条 常染色体（22对,44条） 性染色体（1对,2条） 女：XX 男：XY 生殖细胞23条 卵细胞（22+X） 精细胞(22+X)或(22+Y) 染色体组：二倍体生物的每一正常配子 中的全部染色体，称为一个染色体组 每条染色(单)体都是由一条 DNA双螺旋分子长链盘绕折 叠而成的 DNA双螺旋链核小体 筒状螺旋体超螺旋体染 色单体染色质（体） 着丝粒和纺锤体 微管的连接部位 纺锤丝 微管染色质纤丝 主缢痕 折叠蛋白 次缢

2、痕 染色质 染色单体 DNA 核粒 DNA双螺旋 蛋白质 (组蛋白) DNA: 1.74米 细胞核:5微米 Soleniod 典型的染色体形态是指分裂 中期的染色体形态 根据着丝粒的位置分类 近中着丝粒染色体 亚中着丝粒染色体 （近）端着丝粒染色体 短臂 随体 着丝粒 长臂 中央着丝粒 亚中着丝粒 近端着丝粒 染色体 染色体 染色体 Chromosome can be distinguished by the relative sizes and the position of the centromere. Metacentric (1, 3, 16, 19, 20) Submetacent

3、ric (2, 4-12, 17, 18, X) Acrocentric (13, 14, 15, 21, 22, Y) 染色体显带与识别染色体显带与识别 人人 核型（Karyotype）：指将一个 细胞内的染色体按照一定的顺序 排列起来所构成的图像。据此进 行分析诊断，以确定是正常还是 异 常 核 型 ， 称 核 型 分 析 （Karyotype analysis） 人类染色体依次编为122号， 并分为7个组（A，B，C，D，E， F和G组） 组别 染色体 大小 着丝粒位置 副缢痕 随体 鉴别 编号 程度 A 13 最大 中央着丝粒 1常见 可鉴别 B 45 大 亚中着丝粒 不易鉴别 C 6

4、12，X 中等 亚中着丝粒 9常见 难鉴别 D 1315 中等 近端着丝粒 有 难鉴别 E 1618 较小 中央或亚中 16常见 可鉴别 着丝粒 F 1920 小 中央着丝粒 不易鉴别 G 2122,Y 最小 近端着丝粒 可有 可鉴别 Q带： 1968 Caspersson 氮芥喹吖因 优点：方法稳定，显带效果好 缺点：荧光衰退快 G带：1971 Seabright用胰酶等预处理染色体，再用Giemsa染色 优点：方法简单，带纹清晰，保存期长，省钱，省事 其它带型： R带：反G带 C带：特异性染色异染色质 N带：染核仁组织者区 T带：染色体末端 高分辨显带染色体：得到更长和带纹 更丰富的染色体

5、，称高分辨染色体 最新进展： FISH ：间期细胞染色体病诊断 染色体涂染：染色体微细易位 X染色体Y染色体13号染色体18号染色体21号染色体 染色体涂染 染色体涂染 界标：染色体上具有稳定和显著形态学特征的指标。如两臂顶端，着丝粒和 某些特殊带。每一染色体以着丝粒为界标区分出短臂（p）和长臂（q） 区：位于相邻两界标之间的染色体区域 带：显带后，染色体所呈现的深浅或明暗相间的部分 区带顺序：着丝粒两臂末端，依次确定序号 人人 命名及书写规则： 染色体号+臂符号+区符号+带 符 号+点 +亚带符号+亚亚带符 号 如：6q21.22 染色体 臂 5 3 2 2 1 2 1 1 2 1 4 5

6、6 1 2 2 3 5 7 p q 6 21.1 21.2 21.3 21.21 21.22 21.23 染色体畸变是指染色体数目 的增减或结构的改变，故分 为数目异常和结构畸变两类 染色体数目异常 染色体结构异常 多倍体（polyploid） 异倍体或非整倍体 （aneuploidy） 体细胞的染色体不是由 两个染色体组，而是三个、 四个染色体组组成时，称 多倍体 三倍体（triploid ）：其细胞中 有三个染色体组（3n=69）,是 流产的重要原因之一 产生原因：为双雌受精或双精子 受精 三倍体 双雌受精 双雄受精 三 级 纺 锤 体 四倍体(tetraploid)：含四个染色体 组（4

7、n=92）,全身性更罕见。 产生原因： 核内复制: 分裂前复制两次 核内有丝分裂: 因纺锤体的 缺陷，细胞 不能分裂所 致 体细胞中的染色体数不 是染色体组的整倍数，而是 比二倍体少或多一条或几条 染色体，如亚二倍体，超二 倍体。是临床上最常见的染 色体异常 三体型（trisomy）：某号染色 体比正常增多一条。除部分三 体型外，三体型多导致流产， 但它是最常见的染色体数目异 常类型 单体型（monosomy）某号染 色体比正常减少一条，常染色 体单体型是致死性的 染色体不分离（nondisjunction）：指某一对同源染色体或两条染色单 体在分裂的后期不能正常分开而同时进入某一子细胞，导致

8、形成的子细胞 中，一为超二倍体，另一为亚二倍体，这一过程称染色体不分离 减数分裂不分离 有丝分裂不分离 染色体丢失（chromosome loss）：分裂后期染色单体的滞留导致染色 体减少 减数分裂包括两次 分裂，两次分裂均可发生 染色体不分离，但发生染 色体不分离的时期不同， 产生异常配子的数目不同 减数分裂I不分离正常减数I分离 减数分裂II不分离正常减数II分离 减数分裂不分离 在受精卵发育的早期的细 胞分裂中，如果发生染色体不 分离，将导致嵌合体（即同时 存在两种或两种以上细胞系的 个体）的产生。其各细胞系的 类型和数目之比，取决于发生 染色体不分离的时期。 有丝分裂不分离 与染色体丢

9、失 染色体结构畸变的基础是染色体断裂及断裂后的重接 染色体断裂的后果： 原位重接 修复 异位重接 多种染色体结构异常 丢失 缺失 染色体型发生在G1期，影响2条单体 单体型发生在G2期，影响其中1条单体 缺失（deletion，del） 环状染色体（ring chromosome , r） 等臂染色体（isochromosome , i） 倒位（inversion , inv） 易位（translocation , t） 双着丝粒染色体（dicentric chromosome , dic） 插入（insertion , ins） 重复（duplication , dup） 缺失(deleti

10、on)： 染色体部分丢失称为缺失 末端缺失:染色体末端断裂 后无着丝粒片段丢失 中间缺失:两次断裂后的两 个断裂点之间片段丢失 末端缺失末端缺失 中间缺失中间缺失 倒位倒位（inversion）： 染色体发生两次断裂后形成 三个断片，其中间断片倒转 180度，然后重接 臂内倒位:两次断裂发生在染 色体同一臂的倒位 臂间倒位:两次断裂发生在染 色体不同臂的倒位 臂臂内内倒位倒位 臂间倒位臂间倒位 易位（translocation）： 相互易位:两条染色体发生断 裂后形成的两个断片，相互交 换，形成两条新的衍生染色体 罗式易位:又称着丝粒融合， 为相互易位的一种特殊形式， 指两条近端着丝粒染色体在

11、着 丝粒处及其附近断裂后形成两 条衍生染色体 相 互 易 位 罗 式 易 位 染色体异常携带者染色体异常携带者 携有染色体易位、倒位的携有染色体易位、倒位的 个体，在没有遗传物质缺少或增个体，在没有遗传物质缺少或增 加加 时，其表型往往正常，但他时，其表型往往正常，但他 （她）们在减数分裂形成配子过（她）们在减数分裂形成配子过 程中会出现问题，产生不正常的程中会出现问题，产生不正常的 配子，导致不孕、流产、死胎或配子，导致不孕、流产、死胎或 生育染色体异常后代生育染色体异常后代 染 色 体 倒 位 倒位环 倒位环 正常情况下同源染色体配对、交换和分离 倒位环、交换与分离 臂间倒位后在减数臂间倒

12、位后在减数 分裂时形成的倒位环分裂时形成的倒位环 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 6 5 4 3 7 8 9 10 5 4 4 5 3 3 6 6 7 2 8 1 9 10 7 8 1 2 9 10 臂间倒位携带者产生的配子与臂间倒位携带者产生的配子与 正常配子结合后的合子类型正常配子结合后的合子类型 配子类型 合子类型 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8 910 正常 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 6 5 4 3 7 8 9 10 倒位携 带者 1 2 6 5 4 3 7 8

13、 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1,2片段 重复 1 2 3 4 5 6 2 1 1 2 3 4 5 6 2 1 7,8,9,10缺失 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1,2片段 缺失 10 9 8 7 3 4 5 6 7 8 9 10 10 9 8 7 3 4 5 6 7 8 9 10 7,8,9,10重复 t(6q25;7q22)的联会复合体形成 染 色 体 易 位 相互易位染色体与正常 同源染色体配对图 解 相互易位携带者产生的18种配子及与 正常配子受精后的合子类型 分离类型 配子类型 与正常配子受精后产生的合子类型 对角 相邻1 相邻2 3:1 AB

14、CD AD CB AB CB AD CD AB AD CB CD *AB AB *CD CD *CB CB *AD AD ABCBCD AD CBCDAD AB CDADAB CB ADABCB CD 46,XX(XY) 46,XX(XY),-6,- 7,+der(6),+der(7),t(6;7)(q25;q22) 46,XX(XY),-7,+der(7),t(6;7)(q25;q22) 46,XX(XY),-6,+der(6),t(6;7)(q25;q22) 46,XX(XY),-7,+der(6),t(6;7)(q25;q22) 46,XX(XY),-6,+der(7),t(6;7)(q

15、25;q22) 46,XX(XY),+6,-7 46,XX(XY),+7,-6 46,XX(XY),-6,-7,+2der(7),t(6;7)(q25;q22) 46,XX(XY),-6,-7,+2der(6),t(6;7)(q25;q22) 47,XX(XY),+der(7),t(6;7)(q25;q22) 45,XX(XY),-6,-7,+der(6),t(6;7)(q25;q22) 47,XX(XY),-6,+der(6),+der(7),t(6;7)(q25;q22) 45,XX(XY),-7 47,XX(XY),+der(6),t(6;7)(q25;q22) 45,XX(XY),-6

16、,-7,+der(7),t(6;7)(q25;q22) 47,XX(XY),-7,+der(6),+(7),t(6;7)(q25;q22) 45,XX(XY),-6 等臂染色体 （isochromosome）： 由于着丝粒处横裂所形成 的两臂在形态和遗传物质 组成完全一样的染色体 等 臂 染 色 体 环状染色体 （ring chromosome）： 染色体两臂各发生一次断 裂，两断点中间部分的两 断端彼此连接形成的衍生 染色体 环 状 染 色 体 双着丝粒染色体 （dicentric chromosome）：两个染 色体发生断裂后，具有着 丝粒的两个片段相连接所 形成的染色体 双着丝粒染色体

17、双着丝粒染 色体的分离 插入（insertion）：一条 染色体的某一片段插入到另 一染色体中 正位插入:所插入片段的区、 带排列方向与原方向一致 倒位插入:所插入片段的区、 带排列方向与原方向相反 正 位 插 入 重复（duplication）：染 色体上某一区段多出一份， 易位及插入是其主要原因 染色体畸变综合症（染色体病） 指由于染色体异常而引起的疾 病 流产中一半为染色体异常所致 常染色体异常综合症 性染色体异常综合症 先天愚型 18三体综合症 13三体综合症 猫叫综合症 一般特征: 多发畸形,智力和生长发育迟缓 ) 发病率：1/800 临床表现 实验室检查 遗传学 再发风险 (tri

18、somy 21 syndrome) 智力障碍 特 殊 面 容 发 育 迟 缓 皮 纹 异 常 正常掌纹通贯掌 三体型核型：47,XX(XY)+21， 约占95% 嵌合型核型：46,XX（XY） /47，XX（XY）+21，占12% 易位型核型： 有多种 , 46,XX （XY）-D，+t（Dq；21q）或 46,XX（XY）-G,+t(21q；Gq), 占34% 21 21三体核型三体核型 易 位 型 21 三 体 核 型 生化检查：过氧化物 歧化酶（SOD1）， 可增高约50% 其它：X线，皮纹，B 超等 三体型：绝大多数为新发生的，95%为母亲生殖细胞减数分裂时发 生不分离的结果 嵌合型：

19、是合子后有丝分裂不分离的结果 易位型：Dq21q易位：55%是新发生的，45%为父母之一为罗式易 位。罗式易位携带者可形成6种配子，其检出具有重要意义 易 位 型 21 三 体 形 成 机 理 三体型：与母亲生育年龄相关 嵌合型：双亲之一是嵌合体者再 发风险大 易位型：1/2新发生，1/2是双亲 之一为罗式易位。再发风险根据经 验估计，与易位类型及双亲哪一方 为携带者有关 母亲年龄与21三体综合症发生率的关系 母亲年龄（岁） 21三体发生率 20-25 1:1800 25-29 1:1500 30-34 1:800 35-39 1:250 40-44 1:100 45- 1:50 易位型21三

20、体综合征再发风险 核型 再发风险 患者 父亲 母亲 (%) D/21 正常 携带者 10l5 携带者 正常 5 21/21 正常 携带者 100 携带者 正常 100 21/22 正常 携带者 10l5 携带者 正常 5 易位型 正常 正常 等于发病率 出生体重低 肌张力增高 多发畸型 特殊握拳方式 智力低下 小头畸型 眼部异常 多指（趾） 通贯掌 严重智力低下 （5p 综合症）综合症） 发育迟缓 智力低下 满月脸 肌张力增高 多发畸型 猫 叫 综 合 症 核 型 12 1 2345 染色体插入致5p部份缺失家系 产前诊断 5 del(5) 11 dir ins(11) 母 亲 5 del(5

21、) 11 dir ins(11)5 11 父 亲 5 d e l ( 5 ) 11 患儿表型正常 正常 部分重复患儿 5 5 11 dir ins(11) 性染色体异常综合症 一般特征：性腺发育不全和 性征发育异常 klinefelter综合症 XYY综合症 Turner综合症 脆性X染色体综合症 发病率：约占男性新生儿的 1.2, 男性不育症的1/10 临床表现 核型 发生机制 男性第二性征发育 差，有女性化表现 身材高，四肢长 睾丸小质硬，男性不育 可有智力低下，精神异 常等 由于亲代减数分 裂时X染色体不分离的 结果，60%源于母亲 1 / 750 1/1500 男性 1 / 30男性犯

22、人 身材高大 180 cm: 1/200 190 cm: 1/30 200 cm: 1/10 脾气暴躁，易有攻击行为 生育力下降或性畸形 XYY syndrome (47, XYY) 发病率：多自发流产，新 生女婴中约0.20.4 临床表现 核型：有多种 发生机制 体矮，蹼颈， 肘外翻，乳间距 宽，青春期乳腺 仍不发育，性腺 及外生殖器发育 不良，闭经等 双亲配子形成中的不分离双亲配子形成中的不分离 75%为父方染色体丢失为父方染色体丢失 10%的丢失发生在早期卵裂的丢失发生在早期卵裂 时时 脆性X 染色体：Xq27.3处有脆性部位的X染色体。 发病率： 男性中为1/10001/1500， 男性智力低下的1020% 临床表现 实验室检查 发生机制 a、中到重度的智力 低下。 b、语言，行为障碍； 学话迟，表达能力差， 多动或孤僻，注意力 不集中等。 c、容貌特征：前额 突，面中部发育差， 下颌前突，大耳，高 腭弓等。 d、大睾丸。 脆性X染色体分析： 基因检测： RFLP连锁分析 PCR及DNA杂交分析 致病基因： FMR1 动态突变: (FMR1)的5端