临床药代动力学研究及相关问题课件

1、临床药代动力学研究及相关问题1 中药复杂组份药代动力学与 整体药效研究的探索 王广基 教授 中国药科大学 临床药代动力学研究及相关问题2 体体 内内 处处 置置 中药药代动力学研究可以阐明中药多组分体内处置过程、中药药代动力学研究可以阐明中药多组分体内处置过程、 解释中药的体内药效物质基础等问题。解释中药的体内药效物质基础等问题。 药效学药效学 药效指标药效指标 起起 效效 植物植物 化学化学 中药效应中药效应 组分组分 中药复方中药复方 药代动力学研究药代动力学研究 临床药代动力学研究及相关问题3 中药复杂组份药代动力学研究中药复杂组份药代动力学研究 经典药代动力学经典药代动力学 细胞分子细

2、胞分子 生物学的介入生物学的介入 中药复杂体系中药复杂体系 药代动力学药代动力学 数学模型与数学模型与 动力学参数动力学参数 代谢酶与代谢酶与 转运体转运体 符合中医药理论符合中医药理论 的整体动力学的整体动力学 临床药代动力学研究及相关问题4 中药药效物质基础研究中药药效物质基础研究：体内与体外的结：体内与体外的结 合，药代与药效研究的结合；合，药代与药效研究的结合； 中药药代动力学研究中药药代动力学研究：多组份药代动力学：多组份药代动力学 的整体表征；的整体表征； 中药药效研究中药药效研究：整体综合效应的表征：整体综合效应的表征 三者应为有机联系的整体三者应为有机联系的整体 中药中药PK/

3、PD研究的关键科学问题研究的关键科学问题 临床药代动力学研究及相关问题5 整体研究设想整体研究设想 国家自然科学基金重点项目（国家自然科学基金重点项目（ ）、面上项目（）、面上项目（ ）及）及“十十 一五一五”支撑计划中医药专项（支撑计划中医药专项（ 2006BAI08B04-05 ）资助）资助 临床药代动力学研究及相关问题6 报告内容报告内容 中药体内外物质组的初步探索中药体内外物质组的初步探索 中药整体药效作用的代谢组学研究中药整体药效作用的代谢组学研究 中药多组份整合药代动力学研究中药多组份整合药代动力学研究 临床药代动力学研究及相关问题7 基于体内外物质组思想的基于体内外物质组思想的

4、中药药效物质基础研究中药药效物质基础研究 基本假设基本假设：中药药效作用取决于进入体循：中药药效作用取决于进入体循 环及靶器官的原形成分与代谢产物的组合，环及靶器官的原形成分与代谢产物的组合， 即体内物质组；即体内物质组； 中药的药效物质基础研究应从单纯的中药中药的药效物质基础研究应从单纯的中药/ 制剂成分分离筛选转向体内成分组的研究，制剂成分分离筛选转向体内成分组的研究， 并建立体内外成分组的网络关系。并建立体内外成分组的网络关系。 临床药代动力学研究及相关问题8 脉络宁注射液体内外脉络宁注射液体内外 物质组的初步探讨物质组的初步探讨 脉络宁注射液的制剂成分组分析脉络宁注射液的制剂成分组分析

5、 动态血浆成分组分析动态血浆成分组分析 体外成分组与体内成分组的关联分析体外成分组与体内成分组的关联分析 临床药代动力学研究及相关问题9 脉络宁注射液的制剂成分分析 目前，脉络宁注射液中所含成分已知的仅目前，脉络宁注射液中所含成分已知的仅 有绿原酸，咖啡酸等几种有机酸类成分，有绿原酸，咖啡酸等几种有机酸类成分， 难以解释其临床疗效；难以解释其临床疗效； 对于中药制剂中所含未知成分的快速分析，对于中药制剂中所含未知成分的快速分析， 目前尚缺乏相应的策略和技术；目前尚缺乏相应的策略和技术； 我们基于高分辨我们基于高分辨LC-MS-IT-TOF技术，建技术，建 立了一种具有普适性的中药制剂立了一种具

6、有普适性的中药制剂/提取物中提取物中 复杂成分的快速分析鉴定方法。复杂成分的快速分析鉴定方法。 临床药代动力学研究及相关问题10 u基本分析思想包括：基本分析思想包括： u利用利用TOF的精确分子量功能，预测成分的化学的精确分子量功能，预测成分的化学 式，在网络式，在网络/光盘成分库中进行查寻符合的结光盘成分库中进行查寻符合的结 构式（几十个构式（几十个几百个不等）；几百个不等）； u基于所有碎片离子，应用自编的（基于基于所有碎片离子，应用自编的（基于 Matlab平台）的共有离子搜寻软件，根据共平台）的共有离子搜寻软件，根据共 有离子信息对化合物进行分类与桥接；有离子信息对化合物进行分类与桥

7、接； u确定共有离子化学结构，根据亚结构信息，对确定共有离子化学结构，根据亚结构信息，对 数据库中所获得的候选结构进行再筛选，进而数据库中所获得的候选结构进行再筛选，进而 根据碎裂规律推测化合物结构。根据碎裂规律推测化合物结构。 脉络宁注射液的制剂成分分析 临床药代动力学研究及相关问题11 脉络宁注射液的制剂成分分析 分析策略分析策略 Anal Chem,2008;80:8187-94 临床药代动力学研究及相关问题12 脉络宁注射液的制剂成分分析 LC-MS-IT-TOF技术从脉络宁中检出技术从脉络宁中检出87种成分种成分 临床药代动力学研究及相关问题13 脉络宁注射液的制剂成分分析 O O

8、OH O R2 O R1GlcO O R1 R2 64 H H 87 Glc-Glc X5 X5= R1R2 OR3 OH R1 R2 R3 1 CH2 H H 2 O H H 3 O OH H 28 O OH Glc OOH R R 69 H 73 Formyl R1O R2 R1 R2 Double bonds 49 Xyl-Glc H 3,4 50 Xyl-Glc H 62 Glc-Glc OH 3,4 3 4 O-Glc- Ara R1 R2 R3 R4 Double bonds 7 H H H OH - 10 OH H H OH 2,3 34 H Glc CH3 H - R2O R4

9、 2 3 O HO R1 R3 O R3 R4 OR1 R1 R2 R3 R4 R5 R6 Double bonds 14 H H OH H OH H 7,8 41 Glc H H H OH H 7,8 44 Glc H H OH H H 47 Glc H OH H OH H 7,8 51 Glc CH3 OH H OH H 7,8 53 Glc CH3 OH H CH2OH H 7,8 54 Glc H OH Vinyl OH CH3 7,8 58 Glc H H OH CH2COOH H 61 Glc CH3 OH OCH3 OH H 71 Glc H OH 3,4-dihydroxyl

10、phenyl OH H 7,8 R5 R6 OOR2 78 O R2 R1 R3 HO R4 34 R1 R2 R3 R4 Double bonds 20 H H H CHCOOH 3,4 22 OH H H CHCOOH 3,4 31 H COOH Ethynyl CHCOOH 3,4 57 OH CH2OH H O-Glc OO OR5 OR1 OR3 OHR2O OR4 R1 R2 R3 R4 R5 29 H H H H H 65 H H Rha H H 68 H H Rha CH3 H 82 H Caffeoyl Rha H H 83 H Caffeoyl Rha CH3 H 84 H

11、 Feruloyl Rha CH3 H 86 Ara Feruloyl Rha H CH3 O OH OR3 R2 OR1 O O OH R4 R1 R2 R3 R4 Double bonds 32 H H H H 1,2 33 H OH H H 36 H OH H OH 39 H OH H OCH3 75 H OH Caffeoyl OH 1 2 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 Double bonds 38 OH OH CH3 OH Vinyl H H - 48 OH CH3 CH3 H OCH3 CH3 OCH3 - 55 H H Glc H H H H 2,3 63 H H

12、Glc H OH H H 2,3 80 H H Glc-Rha H H H H 2,3 81 H H Glc-Rha H OH H H 2,3 85 H X4 H H OH Glc H 2,3 O OHO R3O OR6 R5 R1R2 R4 R7 2 3 O O OH OH OH O HO X4= O HO HO O OH OH HO OH OHR 4 5 R Double bonds 74 H 4,5 77 OH - 脉络宁注射液成分分类脉络宁注射液成分分类 临床药代动力学研究及相关问题14 脉络宁注射液的制剂成分分析 成分类别成分类别个数个数 有机酸类有机酸类 30 糖苷类糖苷类 17

13、环烯醚萜类环烯醚萜类 10 黄酮类黄酮类 10 苯乙醇苷类苯乙醇苷类 7 醌类醌类 4 生物碱类生物碱类 3 甾酮类甾酮类 3 临床药代动力学研究及相关问题15 脉络宁注射液动态血浆成分分析脉络宁注射液动态血浆成分分析 从血浆中共鉴从血浆中共鉴 定出定出175175种成分，种成分， 包括包括6060种原形种原形 成分及成分及115115种代种代 谢产物，其中谢产物，其中 一半以上成分一半以上成分 具有明确的血具有明确的血 浆移行消长规浆移行消长规 律律 临床药代动力学研究及相关问题16 脉络宁注射液动态血浆成分分析脉络宁注射液动态血浆成分分析 为原形成分，为代谢产物，为原形成分，为代谢产物，4

14、h后体内可检出成分多为代谢物后体内可检出成分多为代谢物 临床药代动力学研究及相关问题17 脉络宁注射液血浆中原形成分的动态移行规律脉络宁注射液血浆中原形成分的动态移行规律 脉络宁注射液动态血浆成分分析脉络宁注射液动态血浆成分分析 临床药代动力学研究及相关问题18 脉络宁注射液动态血浆成分分析脉络宁注射液动态血浆成分分析 脉络宁注射液血浆中代谢物的动态移行规律脉络宁注射液血浆中代谢物的动态移行规律 临床药代动力学研究及相关问题19 体内外成分组的关联分析策略体内外成分组的关联分析策略 药后血浆药后血浆 指纹谱指纹谱 空白血浆空白血浆 指纹谱指纹谱 药源性药源性 指纹谱指纹谱 制剂制剂 指纹谱指纹

15、谱 原形原形 成分组成分组 代谢代谢 产物组产物组 制剂制剂 成分组成分组 代谢物归属与代谢物归属与 确定代谢途径确定代谢途径 不同时相不同时相 药效物质组药效物质组 现正在编写相应的化学信息处理软件，包括差示谱分析现正在编写相应的化学信息处理软件，包括差示谱分析 软件及代谢物与原形成分关联分析软件软件及代谢物与原形成分关联分析软件 临床药代动力学研究及相关问题20 脉络宁注射液体内外物质组关联分析脉络宁注射液体内外物质组关联分析 代谢物代谢物代谢物化学结构代谢物化学结构代谢途径代谢途径 M15-Hydroxymethyl-2-furancarboxylic acid Y(5-Hydroxym

16、ethyl furaldehyde)+O M23-Methyl-1H-pyrrole-2,4-dicarboxylic acidY11_C2H4_CH2 M3Oospolide? M42-(1-Hydroxypropan-2-yl)-4-oxocyclopentanecarboxylic acidY7_2 H M5Glucuronic acid? M64-Hydroxybenzamidoacetic acidY3_O+Gly M72-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propanoic acidY4+2 H+O+CH2 M84-(Methoxycarbonyl)-3-(hy

17、droxymethyl)-1H-pyrrole-2-carboxylic acidY11_C2H4+O M92-(1-Formylethyl)-2-hydroxy-4-oxocyclopentanecarboxylic acidY10_2 H M102,4-Bis(hydroxymethyl)-6-methylenecyclohexanecarboxylic acidY13_H2O Y代表相应的原形成分代表相应的原形成分 临床药代动力学研究及相关问题21 M1 1 Vanillactic acidY9+H2O M1 2 1,4a,5,6,7,7a-Hexahydro-1-hydroxy-7-

18、(hydroxymethyl)cyclopenta cpyran-4-carboxylic acidY14_O+2 H M1 3 6,11-Dihydroxy-2,8-undecadienoic acid? M1 4 Homononactinic acid? M1 5 4-Hydroxy-3,5-dimethoxycinnamic acidY9+O+CH2 M1 6 1,4a,5,6,7,7a-Hexahydro-1-hydroxy-6-methoxy-7- methylcyclopenta cpyran-4-carboxylic acidY44_Glc+CH2 M1 7 1,4a,5,6,7

19、,7a-Hexahydro-1,4a-dihydroxy-7- (hydroxymethyl)cyclopenta cpyran-4-carboxylic acidY14+2 H M1 8 (2E,4E)-6,8,11-Trihydroxyundeca-2,4-dienoic acid? M1 9 (E)-8,12-Dihydroxydodec-2-enoic acidY16_O+2 H M2 0 (E)-6,10,11-Trihydroxyundec-2-enoic acid? 脉络宁注射液体内外物质组关联分析脉络宁注射液体内外物质组关联分析 临床药代动力学研究及相关问题22 M100 Me

20、thyl 6-(hexadecahydro-2,3,5,14-tetrahydroxy-10,13-dimethyl-6-oxo- 1H-cyclopentaaphenanthren-17-yl)-2,5,6-trihydroxy-2-methylheptanoateEDS+O+O+CH2 M1013,6,7,8-Tetramethoxy-3-O-glucopyranoside-4,5-heptahydroxyflavone? M1027-O-E-Feruloylloganic acidY44+Y9_H2O M10311-Cinnamoyl-20-Ac-2,3,11,14,20-pentahy

21、droxypregn-6-oneY74_-+2 H+AC+Y4 M10410-(3,4-Dimethoxy-E-cinnamoyl) geniposidic acidY41+Y9+CH2 M1052,22-O-Diacetyl-2,3,14,20,22,25-Hexahydroxycholest-7-en-6-oneEDS+2 AC M1067-FeruloylloganinY44+Y9_H2O+CH2 M1071-O-Acetyl-3,5-Di-O-feruloylquinic acidY75+2 CH2+AC M108Osmanthuside BY82_2 O M109Pregnane-3

22、,5,6,8,11,12,14,20-octolY74+4 H_- M110 5-O-Glucuronopyranoside-3,4,7-trimethoxy-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl)-6-methylchroman-5-olY48+2 H+2 CH2+GA M1112-(1-Hydroxyethyl)-3-hydroxy-5,7-dimethoxy-1,4-naphthoquinone +2 GAY67_-+2 GA M1124-Methoxy-5-O-acetyl scolymosideY81+CH2+O+AC M113Oleanolic acid +2 GA

23、 ?Y(Oleanolic acid)+2 GA M114Candidoside Y(Oleanolic acid)_O+2 H+2 Glc+Ara+Xyl M115 3-O-Glucopyranosyl-glucopyranosyl-glucopyranosyl- glucopyranoside-12-oleanene-3,28-diol Y(Oleanolic acid)_O+2 H+4 Glc 脉络宁注射液体内外物质组关联分析脉络宁注射液体内外物质组关联分析 对其中对其中80%以上的代谢物成功地进行了代谢途径推断及与原形成分的关联分析以上的代谢物成功地进行了代谢途径推断及与原形成分的关联

24、分析 临床药代动力学研究及相关问题23 小小 结结 建立了一种具有普适性的体内外中药复杂建立了一种具有普适性的体内外中药复杂 组份鉴定方法（脉络宁，生脉等）；组份鉴定方法（脉络宁，生脉等）； 初步建立了中药体内外物质组的信息处理初步建立了中药体内外物质组的信息处理 技术，尝试了体内外物质组的关联研究；技术，尝试了体内外物质组的关联研究； 如何进行体内物质组的药效评价，需要探如何进行体内物质组的药效评价，需要探 索新的研究思路索新的研究思路 临床药代动力学研究及相关问题24 中药多组份整合药代动力学研究中药多组份整合药代动力学研究 与临床合理用药与临床合理用药 关键难点：中药含有多个有效组份，各

25、自有不同关键难点：中药含有多个有效组份，各自有不同 的药代动力学特征，单一成分特征不能用于的药代动力学特征，单一成分特征不能用于 表征中药的整体行为；表征中药的整体行为； 如何定量描述中药组份的整体药代动力学特征，如何定量描述中药组份的整体药代动力学特征， 是中药药代动力学研究的关键科学问题之一；是中药药代动力学研究的关键科学问题之一； 我们在我们在2006年国家自然科学基金重点项目（年国家自然科学基金重点项目（ ） 中明确提出了中明确提出了“中药多组份整合药代动力学中药多组份整合药代动力学”研研 究的创新思路。究的创新思路。 临床药代动力学研究及相关问题25 中药多组份药时曲线拟合 0481

26、2162024 0 20 40 60 80 100 A B C D E F c(ng/ml) t(h) t(h) c(ng/ml) 04812162024 0 8 16 24 32 40 48 药代模型拟合药代模型拟合 各成分各成分PK参数参数整合整合PK参数参数 中药多组份整合药代动力学研究中药多组份整合药代动力学研究 临床药代动力学研究及相关问题26 中药多组份整合药代动力学研究中药多组份整合药代动力学研究 TCM Identifying Multiple markers Combined analytical, PK and PD methods Developing bioanalyt

27、ical method Standards: abundant content, exact PD effects and satisfied plasma concentrations PK and PD studies PK and PD properties for each marker Integrated Models Holistic PK properties for TCM Clinical PK studies and dosage regimen design 临床药代动力学研究及相关问题27 血塞通注射液的多组份整合血塞通注射液的多组份整合 药代动力学研究与临床给药方案

28、设计药代动力学研究与临床给药方案设计 临床适应症临床适应症: 脑中风, 冠 心病 药理活性药理活性: 抗凝血，抗氧 化，扩张血管，增加脑 血流量等； 给药方案给药方案: 静滴, 200- 400 mg/天 实际临床给药剂量实际临床给药剂量200-1600mg/天不等，天不等， 医生多根据临床经验判断医生多根据临床经验判断 临床药代动力学研究及相关问题28 血塞通注射液主要活性成分血塞通注射液主要活性成分 （MarkersMarkers）的确定）的确定 定性定量分析所含成分定性定量分析所含成分 药效活性筛选评价药效活性筛选评价 体内外抗血小板聚集作用体内外抗血小板聚集作用 血管内皮细胞保护作用血

29、管内皮细胞保护作用 临床药代动力学研究及相关问题29 血塞通主要活性成分的定量分析血塞通主要活性成分的定量分析 Li X Y, Wang GJ, Sun JG,et al. Biol. Pharm. Bull. 30(5):847-51(2007) 5种成分含量占总量的种成分含量占总量的80%以上以上 临床药代动力学研究及相关问题30 血塞通及主要成分的体外血塞通及主要成分的体外 抗血小板聚集作用抗血小板聚集作用 TPNS and ginsenoside Rd, Rb1 show good and concentration dependent inhibitory effect on pla

30、telet aggregation induced by ADP-2Na (n=6) 临床药代动力学研究及相关问题31 MTT study show TPNS and its major components except Re possess protecting role on rBMECs damaged by hydrogen peroxide Pretreatment Post damage 血塞通及主要成分的血管内皮血塞通及主要成分的血管内皮 细胞保护作用细胞保护作用 临床药代动力学研究及相关问题32 LDH determination reached same results L

31、i X Y, Sun JG, Wang GJ, et al. Chin. Pharm. Bull. 23(8):1030-34, (2007) Pretreatment Post damage 血塞通及主要成分的血管内皮血塞通及主要成分的血管内皮 细胞保护作用细胞保护作用 临床药代动力学研究及相关问题33 人参皂苷人参皂苷 Rb1,Rg1,Rd, Re Rb1,Rg1,Rd, Re 和三七皂苷和三七皂苷 R1 R1 为血塞通为血塞通 所含的主要组份，且具有与血塞通注射液相似的所含的主要组份，且具有与血塞通注射液相似的 药效活性。药效活性。 人参皂苷人参皂苷 Rb1,Rg1,Rd, Re Rb1

32、,Rg1,Rd, Re 和三七皂苷和三七皂苷 R1R1可作为血可作为血 塞通注射液药代动力学研究的塞通注射液药代动力学研究的 MarkersMarkers。 小小 结结 临床药代动力学研究及相关问题34 LC-MS法同时测定血浆中法同时测定血浆中5种皂苷成分种皂苷成分 临床药代动力学研究及相关问题35 Li X Y, Sun JG, Wang GJ, et al. Chromatogr. 21(7):735-46(2007) 定量下限定量下限: 2.77-4.00 ng/mL LC-MS法同时测定血浆中法同时测定血浆中5种皂苷成分种皂苷成分 临床药代动力学研究及相关问题36 iv: 10mg/

33、kg 静注给药后各成分药代动力学静注给药后各成分药代动力学 临床药代动力学研究及相关问题37 ig: 300mg/kg 灌胃给药后各成分药代动力学灌胃给药后各成分药代动力学 临床药代动力学研究及相关问题38 各成分各成分PK参数各异参数各异 临床药代动力学研究及相关问题39 基于基于AUC0-AUC0- 自定义权重系数的自定义权重系数的 三七总皂苷多组份整合药代动力学研究三七总皂苷多组份整合药代动力学研究 原理与依据原理与依据 * *评价药物在吸收机体内吸收的重要指标评价药物在吸收机体内吸收的重要指标 AUC0- * *反映了药物在机体内的曝露程度反映了药物在机体内的曝露程度 * *符合中药药

34、代动力学研究的符合中药药代动力学研究的“整体观整体观”思想思想 * *多数情况下与药效作用呈正相关多数情况下与药效作用呈正相关 临床药代动力学研究及相关问题40 权重系数的计算权重系数的计算 0 1 0 1 Rb R AUCj j AUC j 分别代表三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、Rd、Re和Rb1 1 0010100Re01 1 Rb RRgRdRb R AUCAUCAUCAUCAUCAUC 1111ReRe11*TRRRgRgRdRdRbRbCCCCCC 其中：其中： 整整合浓度计算公式为：合浓度计算公式为： 基于基于AUC0-AUC0- 自定义权重系数的自定义权重系数的 三七总皂苷综合浓

35、度的计算方法三七总皂苷综合浓度的计算方法 临床药代动力学研究及相关问题41 结果结果 1 1、基于、基于AUC0-AUC0-自定义的整合权重系数（自定义的整合权重系数（j j） 受试 对象 给药 方式 项目R1Rg1RdReRb1 大鼠 口服 AUC0-(mg/L*h)6.0214.122.463.0737.66 j0.0720.1690.2700.0370.452 静注 AUC0-(mg/L*h)2.167.7631.721.45106.44 j0.0140.0520.2120.0100.712 人静滴 AUC0-(mg/L*h)3.355.4523.562.66102.77 j0.0240

36、.0400.1710.0190.746 血塞通注射液在大鼠及健康志愿者体内的血塞通注射液在大鼠及健康志愿者体内的AUC0-及相应的权重系数及相应的权重系数(j) 临床药代动力学研究及相关问题42 结果结果 2、整合前后的药动学参数及药、整合前后的药动学参数及药-时曲线时曲线 大鼠口服给予大鼠口服给予300mg/kg300mg/kg的三七总皂苷后整合前后药时曲线图的三七总皂苷后整合前后药时曲线图 药动学参数 整合前 整合后 R1Rg1RdReRb1 T1/2(h)1.115.0118.151.8120.1518.88 Tmax(h)0.710.750.880.790.830.79 Cmax(g/

37、mL)2.9376.4242.3561.5145.0854.11 AUC(0-)( g/mL*h)6.01814.10422.4583.07437.66225.33 大鼠口服给予大鼠口服给予300mg/kg300mg/kg三七总皂苷后各成份整合前后药动学参数三七总皂苷后各成份整合前后药动学参数 临床药代动力学研究及相关问题43 大鼠静脉注射大鼠静脉注射10mg/kg10mg/kg的血塞通注射液后整合前后药时曲线图的血塞通注射液后整合前后药时曲线图 药动学参数 整合前 整合后 R1Rg1RdReRb1 T1/2(h)1.674.0319.250.7222.1622.40 CL(L/h/kg)5.

38、221.910.4610.720.120.14 AUC(0-)( g/mL*h)2.1617.76431.7261.449106.43684.83 大鼠静脉给予大鼠静脉给予10mg/kg10mg/kg血塞通注射液后各成份整合前后药动学参数血塞通注射液后各成份整合前后药动学参数 结果结果 临床药代动力学研究及相关问题44 大鼠大鼠PK/PD 相关性分析相关性分析 Good PK/PD match 临床药代动力学研究及相关问题45 血塞通注射液临床药代动力学血塞通注射液临床药代动力学 研究及给药方案设计研究及给药方案设计 健康志愿者整合药代动力学研究健康志愿者整合药代动力学研究 临床药代动力学研究

39、及相关问题46 健康志愿者静脉注射健康志愿者静脉注射400mg/kg400mg/kg的血塞通注射液整合前后药时曲线图的血塞通注射液整合前后药时曲线图 药动学参数 整合前 整合后 R1Rg1RdReRb1 T1/2(h)1.972.0625.491.3031.3728.1 CL(L/h/kg)9.5724.641.368.031.690.068 AUC(0-)( g/mL*h)3.355.4523.562.66102.77100.81 健康志愿者静脉给予健康志愿者静脉给予400mg400mg血塞通注射液后三七总皂苷各成份整合前后药动学参数血塞通注射液后三七总皂苷各成份整合前后药动学参数 结果结果

40、 临床药代动力学研究及相关问题47 伦理委员会论证，伦理委员会论证，57个脑中风病人，收集流行病学数据个脑中风病人，收集流行病学数据 800 mg/天，连续给药天，连续给药14天，于第天，于第7, 14天药后天药后1 h或或3 h取取 血血5mL，测定血药浓度，并于药后第，测定血药浓度，并于药后第14天取全血测定凝血四天取全血测定凝血四 项（项（PT, TT, APTT and Fib） 临床药代动力学研究及相关问题48 R1, Rg1, Rd, Re 及及 Rb1 血药浓度数据血药浓度数据 临床药代动力学研究及相关问题49 脑中风病人血塞通注射液整合血药浓度数据脑中风病人血塞通注射液整合血药

41、浓度数据 临床药代动力学研究及相关问题50 脑中风病人血塞通注射液群体药代动力学参数脑中风病人血塞通注射液群体药代动力学参数 临床药代动力学研究及相关问题51 血塞通注射液药动血塞通注射液药动/ /药效相关性分析药效相关性分析 Index 1 PT prolong ratio (PT%) TT prolong ratio (TT%) APTT prolong ratio (APTT%) Fib inhibit ratio (Fib%) Index 2 Dosage (mg/kg) Integrated concentration 临床药代动力学研究及相关问题52 PT(%), Fib(%),

42、TT(%), APTT(%) With the r values were of 0.598, 0.551, 0.590 and 0.505 (p0.01). Data transformation to determine the ideal therapeutic windows 15-40g/mL can make good results, 25-35 g/ml are the best 整合浓度与药效作用的相关性整合浓度与药效作用的相关性 临床药代动力学研究及相关问题53 PT(%), Fib(%), TT(%), APTT(%) With the r values were of

43、0.560, 0.438, 0.593 and 0.351). 12-17mg/kg can make good results Data transformation to determine the ideal dosage 给药剂量与药效作用的相关性给药剂量与药效作用的相关性 临床药代动力学研究及相关问题54 基于SAAM软件的药代动力学 建模与预测 根据前述结果，根据前述结果， 建立静注二房室模型建立静注二房室模型 所用数据所用数据: PPK 参数参数:k10, k12, k21;静滴速率静滴速率; 整合浓度整合浓度;给给 药剂量药剂量: 200, 400, 800 and 1200m

44、g/天天 临床药代动力学研究及相关问题55 不同给药剂量与滴注速率的拟合曲线不同给药剂量与滴注速率的拟合曲线 Best infusion ratio Optimized Dosage: 12-17mg/kg (800-1200mg/day) Optimized Infusion ratio: 10-14mg/min 临床药代动力学研究及相关问题56 多剂量给药药代动力学模型预测多剂量给药药代动力学模型预测 The actual determined concentrations correlated well with the predicted concentrations 临床药代动力学研

45、究及相关问题57 PK-PD结合结合 整合整合PK参数参数 调整给药方案调整给药方案 临床疗效终点评价临床疗效终点评价 模型拟合模型拟合 中药多组份整合药代动力学与 临床合理用药 中药制剂中药制剂 临床疗效评价临床疗效评价多组份药代评价多组份药代评价 临床药代动力学研究及相关问题58 中药多组份整合药代动力学能够定量描述中药多组份整合药代动力学能够定量描述 中药的整体药代动力学特征，在指导临床给中药的整体药代动力学特征，在指导临床给 药方案设计中具有实际意义；药方案设计中具有实际意义； 需要探索更多的整合建模方法。需要探索更多的整合建模方法。 George E. P Box: All mode

46、ls are wrong, but some are useful! 小小 结结 临床药代动力学研究及相关问题59 基于代谢组学的中药整体药效研究基于代谢组学的中药整体药效研究 代谢组是生物体整体功能状态的代谢组是生物体整体功能状态的“生化表型生化表型”，因而对于表征中药，因而对于表征中药“ 多组份、多靶点弱效应协同、有机整合整体效应多组份、多靶点弱效应协同、有机整合整体效应”具有突出优势具有突出优势 多成分多成分 多靶点效应多靶点效应 血管保护血管保护 扩张冠脉扩张冠脉 降低耗氧量降低耗氧量 强心作用强心作用 综合作用评价综合作用评价 特异药效特异药效 作用弱作用弱 临床疗效确切临床疗效确切

47、 ？ 国家自然科学基金面上项目（国家自然科学基金面上项目（ ）及）及 “十一五十一五”支撑计划中医药专项（支撑计划中医药专项（ 2006BAI08B04-05 ）资）资 助助 临床药代动力学研究及相关问题60 基于GC/MS测定技术的代谢组学研究方法 衍生化衍生化 气相质谱分析气相质谱分析 转换为数据文件转换为数据文件 MCR或积分或积分 多变量数多变量数 据分析据分析 SIMCA 三维数据谱图。三维数据谱图。 X(左左_右右):保留时间保留时间, Y(前前_后后):荷质比数荷质比数, Z(上上_下下): 峰强度峰强度. 提取提取 模型识别模型识别 数学模型数学模型 分类、预测、诊断分类、预测

48、、诊断 生物标志物生物标志物 临床药代动力学研究及相关问题61 GC-TOF/MS代谢组学研究方法 GC-TOF/MS代谢组学研究技术代谢组学研究技术,可在可在15min内鉴内鉴 定出定出600个以上的内源性小分子化合物个以上的内源性小分子化合物 Anal Chem. 2005;77(24):8086-94. 临床药代动力学研究及相关问题62 重新重新 专业数据处理方法专业数据处理方法 临床药代动力学研究及相关问题63 人参总皂苷调节血压作用的人参总皂苷调节血压作用的 代谢组学研究代谢组学研究 自发性高血压大鼠模型自发性高血压大鼠模型 （SHR）：连续给予人参）：连续给予人参 总皂苷总皂苷8周

49、，研究动态代谢周，研究动态代谢 组变化，并与相应的化学降组变化，并与相应的化学降 压药相比较。压药相比较。 临床药代动力学研究及相关问题64 人参总皂苷和西药的降压作用 以及停药后续效果 人参总皂苷停药后具有较明显的持续降压和后续降压效果人参总皂苷停药后具有较明显的持续降压和后续降压效果 10周停药周停药 给药给药10周后停药周后停药 黄芪黄芪 人参总皂苷人参总皂苷 卡托普利卡托普利氨氯地平氨氯地平 临床药代动力学研究及相关问题65 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 -10010 t2 t1 0S 0S 0S 0S 0S 0S 0S 0S 2S 2S 2S 2S2S 2

50、S 4S 4S 4S 4S 4S 4S 6S 6S 6S 6S 6S 8S 8S 8S8S 8S 8S 0W 0W0W 0W0W0W 2W 2W 2W 2W 2W 2W 4W 4W 4W 4W 4W 4W 6W 6W 6W 6W 6W 6W 8W 8W 8W 8W 8W 8W 2G 2G 2G 2G 2G 2G 2G 4G 4G 4G 4G 4G 4G 4G 6G 6G 6G 6G 6G 6G 8G 8G8G 8G8G 8G SIMCA-P 11 - 2008-4-8 13:24:36 正常组正常组 高血压组高血压组 人参组人参组 人参总皂苷治疗后对SHR代谢组的影响 W W表示正常对照（表示正常对照（WKYWKY）；）；G G为人参治疗组；为人参治疗组；S S为模型为模型 组（组（SHRSHR大鼠）人参总皂苷治疗第大鼠）人参总皂苷治疗第2 2、4 4、6 6、8 8周周 临床