结外NKT淋巴瘤的诊疗

1、结外NK/T淋巴瘤的诊疗 概述 结外NK/T细胞淋巴瘤extranodal natural killer(NK)/T-cell lymphoma,ENKTL是WHO2008年发布的关于淋巴造血 组织肿瘤新分类中的一个独立类型。大部分恶性细胞来源 于 NK细胞(CD2+ ，CD56+ ，胞质CD3+ 及EBV+ )，但 也有很少一部分来源于表达EBV+CD56- 的细胞毒性 T细胞 ，约占恶性淋巴瘤的2-10%。 在亚洲国家以及部分南美洲国家中发病率高，约占总发病 人数70%以上，而在欧美国家发病率低，仅占21%左右。 以面部中线部位的破坏为特征，并与EBV密切相关，好发 于中青年男性。男女患病

2、比例为2-3.3:1 ，中位年龄为45- 50岁。 临床特征 2008年WHO分类中，成熟NK细胞肿瘤被分为2个 亚型：ENKL（鼻型）和侵袭性 NK细胞白血病。 NK/T细胞淋巴瘤主要是结外型且大部分为鼻型。然 而，ENKL 可能还存在鼻外表现。ENKL（鼻型） 常常局限于上呼吸消化道，包括鼻腔、鼻咽、鼻窦 、喉咽和喉。鼻外亚型最常受累或转移的部位包括 皮肤、睾丸和胃肠道。发病率约3:1。 ENKL最常见的临床特征包括肿块病变导致的鼻塞 或鼻出血。如发生在皮肤，可表现为结节溃疡和 粘膜红斑等;如发生在胃肠道可引起腹痛、肠梗阻 ，甚至肠穿孔。 还有极少数病例发病时即表现为全身播散，多数 病例伴

3、有B症状(6个月内不明原因的体重下降 10%; 原因不明的发热; 盗汗) 和嗜血细胞综合征 (1.发热;2.血细胞减少;3.肝脾肿大;4.骨髓增生减少 或增生异常; 5.肝功能异常) 。 两者骨髓累及率低，中枢神经系统侵犯少见。 与鼻型患者相比，大部分鼻外型患者为疾病晚期（ 68%vs27% ），肿块5cm(68%vs12%) ，超过2个鼻外病 变部位（55%vs16% ），LDH水平升高（60%vs45%） 和B症状（54%vs39%）。 ENKL（鼻型）的预后较好，5 年OS 率（42%vs9%）较 高，中位 OS（19 个月vs. 4 个月）更长。 根据国际T 细胞淋巴瘤项目的结果，所有

4、 ENKL 患者的 5 年总体生存（OS）率为 32%，中位 OS 约为 8个月。 诊断 组织病理学特征 弥漫性淋巴瘤浸润、血管中心性、血管破坏性生 长模式，导致组织缺血和坏死，以及粘膜部位溃 疡。淋巴瘤细胞多种多样，但是通常为中等大小 或小细胞和大细胞混杂在一起。 诊断活检中坏死很常见，而且很可能会延误诊断 。活检样本应当包括病变的边缘，以便增加包括 活性组织的机会。即便是在没有明显受累的区域 ，多次鼻咽活检也有可能是有效的检查方法。 典型免疫表型 CD20-、CD2+、胞浆 CD3+(表面CD3-)、CD7+、 CD8+ 、CD45RO+、CD43+、 CD56+、 T细胞受体(TCR)-

5、 、TCR-、TCR+、TCR和Ig 基因通常是生殖细胞系（ NK细胞谱系）EBV-EBER+。 已经报告Ki-67表达可用于预测 I/II 期ENKL（鼻型）患者1.2 。高Ki-67表达（65%或更高）与较短OS和无病生存期（ DFS）相关。 在多因素分析中，发现Ki-67 表达及原发受累部位是总体 生存期（OS）和无病生存期（DFS）的独立预后因素1。 1. Kim SJ, Kim BS, Choi CW, et al. Ki- 67 expression is predictive of prognosis in patients with stage I/II extranodal

6、NK/T- cell lymphoma, nasal type. Ann Oncol 2007;18:1382- 1387. Available at: 2 . Yasuda H, Sugimoto K, Imai H, et al. Expression levels of apoptosis- related proteins and Ki- 67 in nasal NK / T- cell lymphoma. Eur J Haematol 2009;82:39- 45. Available at: 确诊必须依赖于组织病理学检查和充分的 免疫表型分型。 EBV 感染始终存在，应当通过EBV

7、 编码 RNA 的原位杂交技术（EBER-ISH）测定 。如果EBER-ISH 结果为阴性，则提示应 进行血液病理学检查以鉴别诊断。 检查 体检：对鼻咽部受累做完整ENT 评估（包括韦氏 环），并评估睾丸和皮肤。 检测：血细胞计数、白细胞分类、血小板计数、 生化常规、血清尿酸、以及乳酸脱氢酶（LDH ） 水平。 检查：胸部、腹部和盆腔增强CT扫描，或带诊断 质量CT的PET -CT扫描。除了鼻腔、硬腭和颅前 窝的专用CT扫描，初始检查还必须进行鼻咽部 MRI 扫描。如果考虑使用含蒽环类药物或蒽二酮 方案，应对患者进行MUGA扫描或超声心动图检 查。 推荐进行骨髓活检和穿刺。诊断时骨髓受累并不

8、常见，且仅见于不到10% 的患者中。 形态学检查为阴性的活检标本需要进行EBER- ISH 检测，如果为阳性，则考虑为受累。 EBV DNA病毒载量与临床分期、疗效以及低生存 率间有着很好的相关性1.2。EBV DNA 6.1x107拷 贝/mL 或更高与无病生存期短相关。 对于选定的病例有助于诊断的检查：育龄期妇女 进行妊娠试验、讨论生育问题和精子储存、HIV 检测 计算NK/T细胞预后指数 1. Au W - Y, Pang A, Choy C, et al. Quantification of circulating Epstein- Barr virus (EBV) DNA in th

9、e diagnosis and monitoring of natural killer cell and EBV - positive lymphomas in immunocompetent patients. Blood 2004;104:243- 249. Available at: 2. Kim HS, Kim KH, Kim KH, et al. Whole blood Epstein - Barr virus DNA load as a diagnostic and prognostic surrogate: extranodal natural killer/T- cell l

10、ymphoma. Leuk Lymphoma 2009;50:757- 763. Available at: 国际预后指数（IPI ）-ENKL 患者的使用受到限制。 Lee 等人根据一项包括了 262 位患者的大型回顾性多中心 研究提出了ENKL（鼻型）患者的一个专用预后模型1。该 模型根据是否存在4 种预后因素（B 症状、疾病分期、 LDH 和局部淋巴结受累）划分了生存结局不同的4 个风险 组。大部分患者接受蒽环类药物为基础的化疗方案放疗 （RT）。没有危险因素（1 组：低危）和一项危险因素（2 组：低中危）的患者，5 年OS率分别为81%和64%。对于 存在 2 项危险因素（3 组：中高

11、危）和3 或4项风险因素（ 4 组：高危）的患者，对应的生存率分别为 34%和7%。 肿瘤局部入侵（LTI）（定义为骨侵袭和/ 或穿孔或侵袭皮 肤），也与I/II期患者完全缓解的可能性低、无病生存率（ DFS）缩短以及全身衰竭的高发生率（65%）有关2。 1. Lee J, Suh C, Park YH, et al. Extranodal natural killer T- cell lymphoma, nasal - type: a prognostic model from a retrospective multicenter study. J Clin Oncol 2006;24:6

12、12- 618. Available at: 2. Kim TM, Park YH, Lee SY, et al. Local tumor invasiveness is more predictive of survival than International Prognostic Index in stage I(E)/II(E) extranodal NK/T- cell lymphoma, nas al type. Blood 2005;106:3785 - 3790. Available at: 分期 淋巴瘤缓解标准 任何期的ENKL 患者参加临 床试验都是最佳选择。 推荐的剂量为

13、50Gy 放疗50Gy和3个疗程的DeVIC；或 放疗40-52.8Gy加顺铂化疗并继以3 个周期的VIPD SMILE继以放疗45-50.4Gy或 VIPD继以放疗45-50.4Gy AspaMetDex 或SMILE 方案 一项对局限性 I/II期ENKL（鼻型）患者 （n= 105 ）的回顾研究发现，单独放疗的 CR 率高于单独化疗(83%vs20% )；在接受 化疗继以放疗的患者中，CR 率提高至 81%1。对于单独放疗组（66% ；n=31 ）、 放疗继以化疗组（77% ；n=34 ）和化疗继 以放疗组（74%；n=37 ）中的患者，5 年 OS 率相似。 1. Li Y- X, Y

14、ao B, Jin J, et al. Radiotherapy as primary treatment for stage IE and IIE nasal natural killer/T - cell lymphoma. J Clin Oncol 2006;24:181 - 189. Available at: JCOG0211: I/II期鼻型病变的高危患者（n=33；淋巴结受累、B 症状以及LDH 升 高）接受同时放疗（50Gy ）和3 个疗程的化疗（地塞米松、依托泊苷、异环磷酰 胺和卡铂，简称 DeVIC）。中位随访 32个月，2 年OS率为 78%，而CR 率为77% 。 韩国

15、研究组进行的II期研究在I/II 期鼻型ENKL 患者（n=30）中对顺铂和放疗（40- 52.8Gy ）的同步化放疗继以三个周期的依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂和地塞米松 （VIPD）进行了评估，也报告了类似结果。根据 NK/T细胞预后指数，其中9 位患 者被认为具有较高风险。初始化放疗后，CR 率为73%，经VIPD化疗后，增至80%。 预期的 3 年PFS 和OS率分别为85%和86%。 ENKL 淋巴瘤细胞与导致多药耐药性的P - 糖蛋白高度表达相关，而多药耐药有可能造成在 治疗中，常规基于蒽环类药物的化疗疗效较差。几项研究证实L -天门冬酰胺酶为基础的治疗 方案对于晚期、复发或难治性疾病

16、患者具有疗效。 ORR 和CR率分别为78%和61%。中位无进展生存期（PFS）和 OS 均为 1 年 其 ORR 和CR率分别为 79%和45%。初治和复发患者间的缓解率无差异。 早期患者 Lee等采用IMEP（IFO+MTX+VP-16+pred）方案 ，CR率为79%，未达CR者联合放疗，总体CR率 可达93%，3年OS为80.4%。 Lee kw,Yun T,Kim DW,et al.First-line ifosfamide, methotrexate, etoposide and prednisolone chemotherapy +/- radiotherapy is activ

17、e in stage I/II extranodal NK/T-cell lymphomaJ.Leuk Lymphoma,2006,47(7):1274-1282 进展期的NK/T细胞淋巴瘤患者 有研究报道，一线均接受含蒽环类药物(CHOP ) 化疗失败，二线均采用IMEP方案治疗，RR为 43.8% ，CR为37.5%，5年OS为24.8%, 进一步 分析发现，一线化疗敏感的患者进展后再采用 IMEP方案的 CR率(60% )明显高于一线耐药的患 者(17.6% ) ，由此作者认为IMEP方案可以作为一 线CHOP 敏感患者的二线治疗方案。 Uno M,Tsuchiyama J,Moriwa

18、ki A,et al.In vitro induction of apoptosis for nasal angiocentric natural killer cell lymphoma-derived cell line, NK-YS, by etoposide and cyclosporine AJ.Br J Haematol,2001,113(4):1009-1014 NF-kB蛋白酶体抑制剂可通过减少NF-kB激活抑制 淋巴瘤生长，体外及动物研究中均显示NF-kB蛋 白酶体抑制剂硼替佐米可诱导NK细胞凋亡1。 近年来，Lee等报道，硼替佐米联合CHOP作为一 线方案治疗进展期T细胞和

19、NK/T细胞淋巴瘤，有 13例患者完成了治疗，接受55 疗程治疗后CR率 为61.5%，只有1例患者出现粒细胞缺乏，表明这 种抑制剂的加入使淋巴瘤化疗疗效提高，且所产 生的毒性可耐受，由此研究认为该方案是进展期T 细胞、NK/T细胞淋巴瘤可推荐的一线治疗方案2.3 。 1.Shen L，Au WY,Guo T,et al.Proteasome inhibitor bortezomib-induced apoptosis in natural killer(NK)-cell leukemia and lymphoma:an in vitro and in vivo preclinical evaluationJ.Blood,2007,110(1):469-470 2.Lee J,Suh C,Kang HJ,et al.Phase study of proteasome inhibitor bortezomib plus CHOP in patients with advanced,aggressive T-cellor NK/T- cell lymphomaJ.Ann Oncol,2008,19(12):2079-2083 3.潘战和，黄慧强，林旭滨，等鼻型NK/T 细胞非