肿瘤免疫治疗新进展 课件

1、肿瘤免疫治疗新进展 1 肿瘤免疫治疗新进展肿瘤免疫治疗新进展 肿瘤免疫治疗新进展 从2011年的诺贝尔医学奖说起 2011 年10 月3 日美国洛克菲勒大学 教授Ralph M. Steinman 因“发现树 突状细胞及其在获得性免疫中的作用” 奖得诺贝尔生理学或医学奖。 免疫治疗成为继手术、放疗和化疗后又一种重要的抗肿瘤治疗手段。免疫治疗成为继手术、放疗和化疗后又一种重要的抗肿瘤治疗手段。 美国美国科学科学杂志将杂志将“肿瘤免疫疗法肿瘤免疫疗法”作为作为2013年六大科学领域最值得年六大科学领域最值得 关注的领域之一关注的领域之一 目前树突状细胞疫苗治疗已经广泛进入临床应用，治疗乳腺癌、肺癌

2、、消化道肿瘤、前列 腺癌、肾癌和恶性黑色素瘤等的临床研究超过200项。 The U. S. National Institutes of Health. DC VaccineEB/OL.2012-09-18. http;/clinicaltrials 肿瘤免疫治疗新进展 肿瘤免疫治疗领域发展的不同阶段及重要里程碑 肿瘤免疫治疗新进展 近几年肿瘤免疫治疗的大幅进展主要得益 于 对肿瘤生物学及免疫学原则的理解 肿瘤细胞免疫逃逸的原因： 肿瘤细胞通过抗原修饰降低免疫原性 MHC- 分子和抗原加工处理关键分子表达下 调或异常，造成T细胞对肿瘤识别能力降低 肿瘤细胞B7家族共刺激分子表达降低，使T细 胞

3、识别耐受 肿瘤细胞高表达抑制性因子 肿瘤细胞高表达导致淋巴细胞失能死亡的配体 分子（如：PD-1）；上调抑制性受体（如： CTLA-4） 肿瘤浸润调节性T细胞（Treg）和髓系抑制性 细胞（MDSC），利用过表达免疫抑制因子和分 子，削弱T细胞的功能或致其凋亡 Mao JP.Journal of International Pharmaceutical Research. 2013; 40(2):127-36 各种肿瘤免疫治疗均围绕着如何解决肿瘤对免疫的抑制及逃脱T细胞免疫监视而展开 肿瘤免疫治疗新进展 消除肿瘤细胞逃逸是肿瘤免疫治疗的框架策略 肿瘤 逃逸 促进细胞免疫促进细胞免疫 功能功能

4、强化强化T T细胞识别能细胞识别能 力力 消除肿瘤细胞对消除肿瘤细胞对T T 细胞抑制性因素细胞抑制性因素 Mao JP.Journal of International Pharmaceutical Research. 2013; 40(2):127-36 肿瘤免疫治疗新进展 细胞因子的免疫治疗进展细胞因子的免疫治疗进展 （非特异性免疫治疗）（非特异性免疫治疗） 肿瘤免疫治疗新进展 PEG-IFN-2b用于期黑色素瘤术后辅助 治疗 期临床 EORTC 18991 接受全淋巴结切除术后的 期黑色素瘤患者 （n=1256） 观察组(n=629) 1:1 随机 疗程5年（若治疗期间患者可保持ECO

5、G PS评分0-1 ） 主要研究终点：RFS（无复发生存期） 次要研究终点：DMFS（无远端转移生存期）、OS（总生存期）、 HRQOL（健康相关生活质量） Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8. 开放性、多中心、随机对照研究 PEG-IFN-2b组（n=627） 诱导期：皮下注射 6g/kg/wk，8周；维持期：3g/kg/wk 肿瘤免疫治疗新进展 长期随访结果（中位随访时间7.6年） RFS Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8. 肿瘤免疫治疗新进展 长期

6、随访结果（中位随访时间7.6年） 亚组分析 黑色素瘤-N1期患者 Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8. PEG-IFN-2b辅助治疗带来的获益在黑色素瘤黑色素瘤-N1期期患者中更明显，中位RFS： 6.4 vs. 3.7 肿瘤免疫治疗新进展 长期随访结果（中位随访时间7.6年） 亚组分析 -N1期溃疡性黑色素瘤患者 Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8. 亚组分析显示： -N1期溃疡性黑色素瘤期溃疡性黑色素瘤患者接受PEG-IFN-2b辅助治疗，RFS、DM

7、FS、OS延长，具有最大获益。 肿瘤免疫治疗新进展 长期随访结果（中位随访时间7.6年） 亚组分析 -N1期溃疡性黑色素瘤患者 Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8. 亚组分析显示： -N1期溃疡性黑色素瘤期溃疡性黑色素瘤患者接受PEG-IFN-2b辅助治疗，RFS、DMFS、OS延长，具有最大获益。 肿瘤免疫治疗新进展 基于基于EORTC 18991随访随访3.8年的数据结果，年的数据结果，FDA已于已于 2011年年3月月29日批准日批准PEG-IFN-2b用于用于期黑色素瘤期黑色素瘤 手切除后的辅助治疗。手切除后的辅助治

8、疗。 Herndon TM et al. Oncologist. 2012;17(10):1323-8. 肿瘤免疫治疗新进展 肿瘤抗体治疗的进展肿瘤抗体治疗的进展 肿瘤免疫治疗新进展 近20 多年来单克隆抗体已在肿瘤治疗领域得到广泛应用 早期获得批准用于临床的抗肿瘤单克隆抗体 肿瘤免疫治疗新进展 T细胞免疫调节的抗体治疗 解除T细胞抑制的免疫抑制治疗得到 人们的重视 Mellman I et al. Nature. 2011;480(7378):480-9. 以CTLA-4和PD-1（及PD-L1，细胞程序性死亡配体1）等为靶点，阻断抑制性信号通 路，以解除T细胞抑制的免疫抑制治疗得到人们的重

9、视。 CTLA-4：细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 PD-1：程序性细胞死亡蛋白1；PD-L1：细胞程序性死亡配体1 CTLA-4是T细胞上的一种跨膜受体， 与CD28 共同享有B7 分子配体。CTLA- 4 与B7分子结合后诱导T细胞无反应性， 参与免疫反应的负调节。 PD-1和配体分子B7-H1结合可以在 体外导致T细胞死亡、抑制增殖和分 泌某些细胞因子，B7-H1在T细胞活化 的过程中作为负性共刺激分子存在， 诱导CTL凋亡是其介导肿瘤逃逸的主 要机制。 增加T细胞应答的已知多种靶点 肿瘤免疫治疗新进展 Ipilimumab （CTLA-4抗体）治疗不可手术切除的III 期或IV 期黑色素

10、瘤复治患者的期临床 试验 随机、双盲、期临床试验，纳入的受试者来北美、南美、欧洲及非洲的13个国家125个中心。 Ipilimumab ：静脉滴注3mg /kg; gp100 ：皮下注射，2mg /kg 主要研究终点：OS 次要研究终点：ORR、应答持续时间、PFS、安全性 Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363(8):711-23. 肿瘤免疫治疗新进展 Ipilimumab治疗不可手术切除的III 期或IV 期黑色素瘤复治患者 显著延长总生存期达10个月 Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363(8):711-23. 肿瘤

11、免疫治疗新进展 Ipilimumab治疗不可手术切除的III 期或IV 期黑色素瘤复治患者 Ipilimumab单药组的客观缓解率达10.9% 疗效评估： Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363(8):711-23. （月） 中位PFS 肿瘤免疫治疗新进展 Ipilimumab治疗不可手术切除的III 期或IV 期黑色素瘤复治患者 安全性分析 Weber JS et al. Cancer. 2013;119(9):1675-82. 药物治疗引起的最常见不良事件是irAE(免疫相关不良事件)。 研究中的irAE最常见的是皮肤和胃肠道症状。 2-5度的irAE一

12、般发生于诱导期（最初12周）。大部分的3/4度irAE可以通过密切监测和使用皮质类固醇 得到缓解。诱导期的irAE的中位缓解时间约为6周（2-4度irAE ）和8周（3/4度irAE ），大部分2-4度irAE 可在12周内得到缓解。 肿瘤免疫治疗新进展 Ipilimumab治疗不可手术切除的III 期或IV 期黑色素瘤复治患者的期临床试验研究总结 抗CTLA -4 单克隆抗体Ipilimumab 在晚期黑色素瘤的治疗中取得 了历史性的突破，这是首个临床研究实质性地改善了晚期黑色素 瘤患者的总生存期。 基于此项研究， Ipilimumab于2011被FDA 批准用于治疗转移性 黑色素瘤患者，同

13、年被EMA批准用于治疗复治的晚期黑色素瘤患 者。 irAE大部分可以通过密切监测和使用皮质类固醇得到控制。 Wolchok J. Ann Oncol. 2012;23 Suppl 8:viii15-21 肿瘤免疫治疗新进展 Ipilimumab联合DTIC（达卡巴嗪）治疗III 期或IV 期黑色素瘤初治患者的期临床试验 Robert C et al. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-26. 主要研究终点：OS 次要研究终点：PFS、ORR、DCR、治疗缓解时间（Time to response）、缓解持续时间 （Duration of response）、安全性

14、。 Ipilimumab：10 mg /kg； 达卡巴嗪 ：850mg/m2 国际性、随机、双盲对照期临床试验 肿瘤免疫治疗新进展 Ipilimumab联合DTIC治疗III 期或IV 期黑色素瘤初治患者 显著改善生存 Robert C et al. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-26. 肿瘤免疫治疗新进展 Ipilimumab联合DTIC治疗III 期或IV 期黑 色素瘤初治患者 有效持续时间更长 Robert C et al. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-26. 中位缓解持续时间(Duration of response

15、) （月） 肿瘤免疫治疗新进展 Ipilimumab联合DTIC治疗III 期或IV 期黑 色素瘤初治患者 安全性结果 Robert C et al. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-26. 肿瘤免疫治疗新进展 Ipilimumab联合DTIC治疗III 期或IV 期黑色素瘤初治患者的 期临床试验研究总结 Ipilimumab和DTIC 联合方案可以显著提高未经治疗的转移性黑 色素瘤患者的总生存期。 首个研究显示化疗联合免疫治疗在晚期黑色素瘤患者的有效性。 免疫治疗的药物起效时间晚于传统化疗，并且可以持续更长时间。 Ipilimumab治疗出现的irAE主要为皮

16、肤和胃肠道毒性反应，虽然 发生的比例较高，但大部分经治疗后是可逆的。 irAE 与既往报 告的Ipilimumab 期临床试验一致，但肝功能指标升高的发生率 更高。 肿瘤免疫治疗新进展 Ipilimumab联合紫杉醇/卡铂一线治疗晚期肺癌患者的期临床试验 （ IIIB/IV期非小细胞肺癌和广泛期小细胞癌） 联合化疗方案: 175 mg/m2 紫杉醇 + 卡铂（AUC = 6） q 3 weeks Ipilimumab：诱导 期，10 mg/kg q 3 weeks ；维持期，10 mg/kg q 12 weeks，直至肿瘤进展、死亡或出现 无法耐受的毒性 。 Ipilimumab同步治疗：在化

17、疗诱导肿瘤抗原释放的早期同时给予Ipilimumab Ipilimumab分段治疗：在化疗诱导肿瘤抗原释放后给予Ipilimumab 随机、双盲、国际多中心期临床试验。2个队列：130例ED-SCLC初治患者，204例IIIB/IV期NSCLC初治患者 主要研究终点： irPFS (免疫相关 的无进展生存期) IPI：Ipilimumab C：化疗方案紫杉醇/卡铂 P：Placebo Lynch TJ et al. J Clin Oncol. 2012;30(17):2046-54. Reck M et al. Ann Oncol. 2013;24(1):75-83. 肿瘤免疫治疗新进展 Ip

18、ilimumab联合紫杉醇/卡铂一线治疗IIIB/IV期非小细胞肺癌 分段Ipilimumab治疗较单纯化疗显著改善ir PFS和PFS Lynch TJ et al. J Clin Oncol. 2012;30(17):2046-54. 肿瘤免疫治疗新进展 Ipilimumab联合紫杉醇/卡铂一线治疗广泛期小细胞癌（ED-SCLC） Ipilimumab分段方案较单纯化疗显著提高irPFS Reck M et al. Ann Oncol. 2013;24(1):75-83. 肿瘤免疫治疗新进展 Ipilimumab联合紫杉醇/卡铂一线治疗晚期肺癌患者的期临床试验 研究总结 Ipilimuma

19、b联合紫杉醇/卡铂分段治疗晚期NSCLC和广泛期小细 胞癌初治患者，能够显著提高irPFS。 联用Ipilimumab与并未加重紫杉醇/卡铂化疗的毒性。化疗诱导的 肿瘤抗原的释放能增强易普利姆玛的抗肿瘤效应。 研究中出现的irAE与先前报告的Ipilimumab研究相符。 本项期临床试验结果支持Ipilimumab在肺癌患者中的进一步研 究。一项Ipilimumab联合依托泊苷/顺铂治疗新诊断的ED-SCLC 患者的期临床研究正在进行。 肿瘤免疫治疗新进展 Tremelimumab （CLTA-4抗体） 联合IFN-2b 治疗期黑色素瘤患者的疗效及 安全性研究（Phase ） 37例期黑色素瘤

20、患者 治疗方案： 每3个周期（1个周期=4周）组成一个疗程 一个疗程的治疗包含： Tremelimumab：15mg/kg iv. ,每个疗程一次 高剂量IFN-2b：第1个周期，20MIU/m2 iv. 5day/w; 从第2个周期开始， 10MIU/m2，3day/w 4周，皮下注射。 治疗时间：未发生疾病进展或限制治疗的毒性，最大可接受4个 疗程的治疗 Tarhini AA et al. J Clin Oncol. 2012;30(3):322-8. 肿瘤免疫治疗新进展 Tremelimumab联合IFN-2b 治疗期黑色素瘤患者的应答情况良好 Tarhini AA et al. J C

21、lin Oncol. 2012;30(3):322-8. 肿瘤免疫治疗新进展 Tremelimumab联合IFN-2b 治疗期黑色素瘤患者有前景的PFS、 OS 中位PFS：6.4个月中位OS：21个月 Tarhini AA et al. J Clin Oncol. 2012;30(3):322-8. 肿瘤免疫治疗新进展 Tarhini AA et al. J Clin Oncol. 2012;30(3):322-8. Tremelimumab联合IFN-2b 治疗期黑色素瘤患者具有耐受性 Tremelimumab治疗引起 的自身免疫性毒性给予皮 质类固醇可得到控制。 比较常见的严重不良 反应

22、包括： 腹泻/结肠炎、肝功能 指标升高、乏力、中 性粒细胞减少和抑郁/ 焦虑 肿瘤免疫治疗新进展 Tremelimumab联合IFN-2b 治疗期黑色素瘤患者（Phase ） 研究总结 Tremelimumab联合高剂量干扰素治疗晚期黑色素瘤患者耐受性 良好，不良事件在预期中，并且可控。 联合方案的不良事件发生率并不严重于既往报告的Tremelimumab、高剂 量干扰素或者Ipilimumab单药治疗数据。 本联合治疗的临床疗效是具有前景的，包括ORR、PFS、OS。 优于既往报告的Tremelimumab、高剂量干扰素或者Ipilimumab单药治疗 数据，也优于Ipilimumab联合达

23、卡巴嗪一线治疗晚期黑色素瘤的期临 床疗效结果。 需要通过一项随机研究进一步验证。 Tarhini AA et al. J Clin Oncol. 2012;30(3):322-8. 肿瘤免疫治疗新进展 治疗性肿瘤疫苗的研究进展治疗性肿瘤疫苗的研究进展 肿瘤免疫治疗新进展 接受/ 期临床试验评价的各类型肿瘤 疫苗 首个被FDA批 准的治疗性肿 瘤疫苗 Schlom J. J Natl Cancer Inst. 2012;104(8):599-613. 肿瘤免疫治疗新进展 Sipuleucel-T（Provenge）治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的期临床研究获 得FDA批准的关键性研究

24、Kantoff PW et al. N Engl J Med. 2010;363(5):411-22 随机、双盲、安慰剂对照的多中心期临床试验 纳入512例无症状的 转移性CRPC患者 随 机 2:1 Sipuleucel-T组(n=341) Sipuleucel-T静脉滴注 Q2w 3 安慰剂组(n=171) 安慰剂 静脉滴注 Q2w 3 主要研究终点：OS 肿瘤免疫治疗新进展 Sipuleucel-T显著延长了转移性去势抵抗性前列腺癌患者的OS Kantoff PW et al. N Engl J Med. 2010;363(5):411-22 Sipuleucel-T治疗转移 性前列腺癌

25、，疾病进 展时间不延长，但OS 显著提高4.1个月 肿瘤免疫治疗新进展 Sipuleucel-T的安全性良好 不良事件发生率（%） Sipuleucel-T组报告的不良事件发生率高于安慰剂组的有：寒栗、发热、头痛、流感 样症状、肌痛、高血压、多汗、腹股沟痛。 Sipuleucel-T使用后一天内最常见的不良反应：寒栗（51.2%）、发热（22.5%）、 乏力（16.0%）、恶心（14.2%）、头痛（10.7%）。 Kantoff PW et al. N Engl J Med. 2010;363(5):411-22 肿瘤免疫治疗新进展 PROSTVAC治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的期临床研究 P

26、ROSTVAC是基于痘病毒的疫苗，包括了前列腺癌特异性抗原（PSA）的一段DNA编码序列。 纳入125例最小症状 的转移性CRPC患者 随 机 2:1 PROSTVAC-VF组(n=82) Days 1,14,28,56,84,112,140用药 初始免疫：PROSTVAC-V （2108 pfu）；随后加强免疫： PROSTVAC-F（1109 pfu） GM-CSF辅助治疗：接种疫苗当天 及后3天，100g皮下注射。 安慰剂组(n=40) 空白载体及GM-CSF同上 主要研究终点：PFS 43家中心、随机、安慰剂对照期临床研究 Kantoff PW et al. J Clin Oncol. 2010;28(7):1099-105. 肿瘤免疫治疗新进展 PROSTVAC显著延长了转移性去势抵抗性前列腺癌患者的OS Kantoff