'重大疾病的分子分型和个体化诊疗'重大项目课题申请指南

1、附件3:国家高技术研究发展计划（863计划）生物和医药技术领域“重大疾病的分子分型和个体化诊疗”重大项目课题申请指南一、指南说明 以现代生物技术与临床医学相结合、研究开发新的疾病诊疗技术手段为主要内容的“转化医学（translational medicine）”是近年来国际上备受关注的新兴领域。“十一五”期间，本项目拟以心血管疾病、肿瘤、老年神经退行性病、精神疾病、糖尿病和慢性肝病为代表的六种主要危害我国人民健康的重大慢性疾病为对象，以我国丰富的临床资源和“十五”建立的基因组、蛋白质组和生物芯片等技术平台为基础，以现代生物技术与临床研究相结合为手段，通过建立重大疾病临床标本库和资料库以及临床试

2、验网络，研究开发出针对上述疾病的易感人群筛选、临床前期发现、早期病人诊断及指导个体化治疗相关的特异性分子标记物，建立各种疾病的分子分型标准，研究制定可用于指导临床实践的规范化、个性化和综合治疗的关键技术与方案。通过“重大疾病的分子分型和个体化诊疗”重大项目的实施，使我国逐步实现重大疾病防治从疾病晚期推移至早期乃至疾病发生之前的转移，力争在上述疾病分子分型或个体化治疗方面有某些“点”上突破，发挥示范和带动作用；以标准化临床资源库的建设为主要内容，实现现代生物技术与临床相结合的“面”上的系统部署，开创我国分子医学新时代；显著提升我国临床诊疗的技术水平，为实现全面建设小康社会的宏伟目标奠定坚实的基础

3、。 本重大项目的任务分解及主要任务指标为：以肿瘤（肺癌、胃癌、食道癌、鼻咽癌、白血病）、心血管疾病（动脉粥样硬化）、老年神经变性病（老年性痴呆、帕金森病）、精神系统疾病（抑郁症和精神分裂症）、糖尿病和慢性肝病等为主要研究对象，以我国丰富的临床资源和“十五”建立的基因组等技术平台为基础，以现代生物技术与临床研究相结合为手段，重点开展下述五个方面的工作：（1）组建单病种临床研究多中心协作组，建立按照本项目统一标准收集的具备完整临床资料、实验研究资料和组织及体液样本的单病种标本库和数据库，使之成为我国重要疾病资源的共享平台，为验证和开发相关临床诊断标记物和诊疗手段奠定基础。（2）充分利用我国在“十五

4、”期间863计划所支持的“中华民族单核苷酸多态性研究及其与疾病关联分析”项目等所取得的成就，结合国际hapmap工程的进展，使用目前国际上最先进的基于全基因组的snp检测技术，开展某些疾病全基因组snp及单倍型筛检，研发预测疾病发生风险生物芯片。（3）充分利用功能基因组学、蛋白质组学和生物芯片技术，分析和比较疾病和正常人群在先天遗传信息（snp）和后天遗传改变（染色体、基因、蛋白质、线粒体、表观遗传学等）的差异，并将这些分子遗传信息与疾病的生物学特性及临床症状、治疗反应、预后与转归进行综合分析，制定出这些疾病的分子分型标准，以弥补目前临床常规诊断的不足，使这些疾病的诊断从常规诊断进入到分子诊断

5、的水平，为实现这些疾病的个体化治疗提供基础。（4）研究先天获得的药物敏感性相关基因的snp，发现对相应的药物敏感或耐受规律，研究后天发生的一些与药物敏感性相关的基因突变。根据上述研究结果建立适合于临床快速高通量检测的生物芯片等新方法，用以预测对相应药物的敏感性。（5）研究和制定可用于指导临床实践的规范化、个体化综合治疗的方案，并推广于临床使用，力争获得国际公认。具体指标为：建立单病种大样本（3000例以上）的标准化临床标本库及信息系统；制定23种能获得国际公认并在临床推广应用的分子分型标准；开发1015种早期诊断和分子分型的试剂盒；建立快速、敏感的高危人群筛选指标和检测方法34种；建立并推广于

6、临床应用8种以上的个体化综合治疗方案。上述任务分解的所有课题均通过公开发布课题申请指南来落实任务。 此次发布的是本重大项目课题申请指南，拟安排的主要内容包括肿瘤、心血管病、老年神经退行性病、精神疾病、糖尿病和慢性肝病六类重大疾病，拟支持的国拨经费为2亿元人民币。课题支持强度依据所承担任务和完成指标而定，课题支持年限为5年，但依据中期评估进行滚动支持。二、指南内容 课题1、肺癌的分子分型和个体化诊疗 研究目标：充分利用功能基因组学、蛋白质组学和生物芯片技术，分析和比较肺癌和正常人群在先天遗传信息（snp）和后天遗传改变的差异，并将这些分子遗传信息与疾病的生物学特性及临床症状、治疗反应、预后与转归

7、进行综合分析，制定出肺癌的分子分型标准，以弥补目前临床常规诊断的不足，使肺癌的诊断从常规诊断进入到分子诊断的水平，为实现肺癌的个体化治疗提供基础。 主要研究内容：建立按照本项目统一标准收集的具备完整临床资料、实验研究资料和组织及体液样本的单病种标本库和数据库；研发能够预测肺癌疗效反应、预后、转归的分子标记物，并开发相应的分子诊断试剂盒；研究肿瘤基质中与肺癌发生发展及预后相关的改变，如基质免疫细胞浸润、细胞因子分泌和血管生成等；制定能在临床推广应用的肺癌分子分型标准；研发基于药物基因组学获得的、用于预测临床上常用的肺癌治疗药物敏感性的生物芯片；制定能有效提高肺癌疗效的个体化综合治疗方案。 考核指

8、标：收集3000例以上标本样品，建立统一标准的肺癌标本库和信息库；制定能在临床推广应用的肺癌分子分型标准；研发23个用于肺癌诊断治疗、预后判断的分子诊断试剂盒，并推广于临床应用；研发23种预测临床上常用的肺癌治疗药物敏感性的生物芯片；制定并在临床推广应用肺癌个体化综合治疗方案。 课题支持年限：五年。 课题经费来源及构成：课题拟支持的国拨经费为1500万元人民币。作为战略高技术类课题，以国拨经费为主，课题申请单位配套相应的人员经费。 课题2、胃癌的分子分型和个体化诊疗 研究目标：充分利用功能基因组学、蛋白质组学和生物芯片技术，分析和比较胃癌和正常人群在先天遗传信息（snp）和后天遗传改变的差异，

9、并将这些分子遗传信息与疾病的生物学特性及临床症状、治疗反应、预后与转归进行综合分析，制定出胃癌的分子分型标准，以弥补目前临床常规诊断的不足，使胃癌的诊断从常规诊断进入到分子诊断的水平，为实现胃癌的个体化治疗提供基础。 主要研究内容：建立按照本项目统一标准收集的具备完整临床资料、实验研究资料和组织及体液样本的单病种标本库和数据库；研究与胃癌发生、发展、恶性程度、预后、转归、药物敏感性等肿瘤相关基因的变异和多态性，利用生物芯片技术检测全基因组在早期、中期、晚期肿瘤组织及正常对照组织中的表达情况，利用蛋白芯片技术研究肿瘤患者血清中蛋白质变化情况，以发现具有早期诊断意义的血清标志物，研究肿瘤基质中与胃

10、癌发生发展及预后相关的改变，如基质免疫细胞浸润、细胞因子分泌和血管生成等，并开发相应的分子诊断试剂盒；制定能在临床推广应用的胃癌分子分型标准；研发基于药物基因组学获得的、用于预测临床上常用的胃癌治疗药物敏感性的生物芯片；形成能有效提高胃癌疗效的个体化综合治疗方案。 考核指标：收集3000例以上标本样品，建立统一标准的胃癌标本库和信息库；制定能在临床推广应用的胃癌分子分型标准；研发23个用于胃癌诊断治疗、预后判断的分子诊断试剂盒，并推广于临床应用；研发23种预测临床上常用的胃癌治疗药物敏感性的 生物芯片；制定并在临床推广应用胃癌个体化综合治疗方案。 课题支持年限：五年。 课题经费来源及构成：课题

11、拟支持的国拨经费为1500万元人民币。作为战略高技术类课题，以国拨经费为主，课题申请单位配套相应的人员经费。 课题3、食管癌的分子分型和个体化诊疗 研究目标：充分利用功能基因组学、蛋白质组学和生物芯片技术，分析和比较食管癌和正常人群在先天遗传信息（snp）和后天遗传改变的差异，并将这些分子遗传信息与疾病的生物学特性及临床症状、治疗反应、预后与转归进行综合分析，制定出食管癌的分子分型标准，以弥补目前临床常规诊断的不足，使食管癌的诊断从常规诊断进入到分子诊断的水平，为实现这些疾病的个体化治疗提供基础。 主要研究内容：建立按照本项目统一标准收集的具备完整临床资料、实验研究资料和组织及体液样本的单病种

12、标本库和数据库；研究与食管癌发生、发展、恶性程度、预后、转归、药物敏感性等肿瘤相关基因的变异和多态性，利用蛋白芯片技术研究肿瘤患者血清中蛋白质变化情况，以发现具有早期诊断意义的血清标志物，研究肿瘤基质中与肿瘤发生发展及预后相关的改变，如基质免疫细胞浸润、细胞因子分泌和血管生成等，并开发相应的分子诊断试剂盒；制定能在临床推广应用的食管癌分子分型标准；研发基于药物基因组学获得的、用于预测临床上常用的食管癌治疗药物敏感性的生物芯片；研发针对食管癌的分子靶向药物提供基础。形成能有效提高食管癌疗效的个体化综合治疗方案。 考核指标：收集3000例以上标本样品，建立统一标准的食管癌标本库和信息库；制定能在临

13、床推广应用的食管癌分子分型标准；研发23个用于食管癌诊断治疗、预后判断的分子诊断试剂盒，并推广于临床应用；研发23种预测临床上常用的食管癌治疗药物敏感性的生物芯片；制定并在临床推广应用食管癌个体化综合治疗方案。 课题支持年限：五年。 课题经费来源及构成：课题拟支持的国拨经费为1500万元人民币。作为战略高技术类课题，以国拨经费为主，课题申请单位配套相应的人员经费。 课题4、鼻咽癌的分子分型和个体化诊疗 研究目标：充分利用功能基因组学、蛋白质组学和生物芯片技术，分析和比较鼻咽癌和正常人群在先天遗传信息（snp）和后天遗传改变的差异，并将这些分子遗传信息与疾病的生物学特性及临床症状、治疗反应、预后

14、与转归进行综合分析，鉴定鼻咽癌复杂表型特异的snp及单倍型标签，制定出鼻咽癌的分子分型标准，以弥补目前临床常规诊断的不足，使鼻咽癌的诊断从常规诊断进入到分子诊断的水平，为实现这些疾病的个体化治疗提供基础。 主要研究内容：建立按照本项目统一标准收集的具备完整临床资料、实验研究资料和组织及体液样本的单病种标本库和数据库；研发基于全基因组snp分析获得的、用于预测鼻咽癌发病风险的snp检测生物芯片；研发能够预测鼻咽癌预后、转归的分子标记物，研究与鼻咽癌发生、发展、恶性程度、预后、转归、药物及放射敏感性等肿瘤相关基因的变异和多态性，并开发相应的分子诊断试剂盒；利用生物芯片技术检测全基因组在早期、中期、

15、晚期肿瘤组织及正常对照组织中的表达情况，制定获得国际公认并在临床推广的鼻咽癌分子分型标准；研究肿瘤基质中与鼻咽癌发生发展及预后相关的改变，如基质免疫细胞浸润、细胞因子分泌和血管生成等；研究并提出能有效提高鼻咽癌疗效的个体化综合治疗方案。 考核指标：收集3000例以上标本样品，建立统一标准的鼻咽癌标本库和信息库；制成基于全基因组snp扫描、可用于中国南方人群鼻咽癌发病风险预测的snp检测芯片；制定获得国际公认并在临床推广的鼻咽癌分子分型标准；确定35种能够预测鼻咽癌预后、转归的分子标记物，并开发相应的分子诊断试剂盒；制定并在临床推广应用鼻咽癌个体化综合治疗方案。 课题支持年限：五年。 课题经费来

16、源及构成：课题拟支持的国拨经费为2000万元人民币。作为战略高技术类课题，以国拨经费为主，课题申请单位配套相应的人员经费。 课题5、白血病的分子分型和个体化诊疗 研究目标：充分利用功能基因组学、蛋白质组学和生物芯片技术，分析和比较白血病和正常人群在先天遗传信息（snp）和后天遗传改变的差异，并将这些分子遗传信息与疾病的生物学特性及临床症状、治疗反应、预后与转归进行综合分析，制定出白血病的分子分型标准，以弥补目前临床常规诊断的不足，使白血病的诊断从常规诊断进入到分子诊断的水平，为实现这些疾病的个体化治疗提供基础。 主要研究内容：建立按照本项目统一标准收集的具备完整临床资料、实验研究资料和组织及体

17、液样本的单病种标本库和数据库；研究与白血病发生、发展、恶性程度、预后、转归、药物敏感性等肿瘤相关基因的变异和多态性，研究肿瘤分化标志物与白血病恶性程度及预后、转归的关系，利用蛋白芯片技术研究白血病患者血清中蛋白质变化情况，以发现具有早期诊断意义的血清标志物，并开发相应的分子诊断试剂盒；制定能在临床推广应用的白血病分子分型标准；研发基于药物基因组学获得的、用于预测临床上常用的白血病治疗药物敏感性的生物芯片；研究药物代谢酶基因的先天变异及耐药相关基因的表达水平，研发针对白血病的分子靶向药物提供基础；形成能有效提高白血病疗效的个体化综合治疗方案。 考核指标：收集3000例以上标本样品，建立统一标准的

18、白血病标本库和信息库；制定获得国际公认并在临床推广的白血病分子分型标准；研发23个用于白血病诊断治疗、预后判断的分子诊断试剂盒，并推广于临床应用；研发23种预测临床上常用的白血病治疗药物敏感性的生物芯片；发现12个分子靶点，为研发针对白血病的分子靶向药物提供基础；制定并在临床推广应用白血病个体化综合治疗方案。 课题支持年限：五年。 课题经费来源及构成：课题拟支持的国拨经费为1500万元人民币。作为战略高技术类课题，以国拨经费为主，课题申请单位配套相应的人员经费。 课题6、心血管疾病的分子分型与个体化诊疗 研究目标：运用功能基因组学、单核苷酸多态性（snp），临床蛋白质组学，生物信息，临床医学及

19、流行病学等多学科协作的方法建立为我国动脉粥样硬化研究和应用资源的共享平台等手段，分析和比较动脉粥样硬化患者和正常人群在先天遗传信息（snp）和后天遗传改变的差异，并将这些分子遗传信息与疾病的生物学特性及临床症状、治疗反应、预后与转归进行综合分析，发现动脉粥样硬化的易感基因和药物敏感基因，寻找有意义的疾病相关分子标志、预警指标及治疗靶分子；制定出动脉粥样硬化的分子分型标准，以弥补目前临床常规诊断的不足。开发成对个体化治疗具有指导意义的诊断试剂盒，从而解决动脉粥样硬化在早期诊断和治疗上的瓶颈性问题，为实现个体化治疗提供基础。 主要研究内容：建立按照本项目统一标准收集的具备完整临床资料、实验研究资料

20、和组织及体液样本的单病种标本库和数据库；选择具有高预警价值、高特异性、高敏感性和临床可用性的基因和蛋白系列标志，研制可用于动脉粥样硬化危险度评估和分子分型的snp检测基因芯片；制定获得国际公认并在临床推广的动脉粥样硬化分子分型标准；并开发成对个体化治疗具有指导意义的诊断试剂盒，通过提高早期预警和早期诊断率或药物疗效等降低动脉粥样硬化并发症的发生率和病死率，为实现个体化治疗提供基础。考核指标：建立单病种3000例以上的标准化临床标本库及信息库，使之成为我国疾病资源共享的平台；开发出可用于中国人患动脉粥样硬化个体化危险度评估和分子分型的消费型低密度的snp检测基因芯片；确定510种新的抗血管损伤的

21、内源性细胞保护物质；寻找出510个具有我国发病特点的新的靶分子，并建立其检测方法和预警指标；研制开发出35种动脉粥样硬化分子诊断试剂盒，发现导致药物敏感或耐受的分子标记物。在此基础上建立以分子表型为基础的新型个体化治疗方案，并在临床治疗中得到验证。 课题支持年限：五年。 课题经费来源及构成：课题拟支持的国拨经费为2500万元人民币。作为战略高技术类课题，以国拨经费为主，课题申请单位配套相应的人员经费。 课题7、常见精神疾病的分子分型与个体化诊疗 研究目标：按照国际统一标准收集和建立常见精神疾病的具备完整临床资料、实验资料和组织标本的大样本队列；获得与精神疾病发生、分子分型和药物敏感性等相关的基

22、因多态性位点群和预警靶位点及其相关诊断试剂盒；通过研究和验证针对疾病的早期诊断和个体化治疗的临床综合方案，制定出适合我国国情的早期预警和干预策略及防治方案。 主要研究内容：建立按照本项目统一标准收集具备完整临床资料（包括电子病例）、实验研究资料和组织及体液样本的精神分裂症和抑郁症大样本队列（单病种各3000例以上）。开展全基因组snp关联分析，筛选、鉴定精神疾病易感基因和snp预警靶位点及其相关基因功能研究；开展抗精神病药物基因组学研究；研发适用于疾病预警、分子分型和药物基因组学等关键技术及相关的诊断试剂盒。 考核指标：按照国际标准dms-iv收集精神疾病临床样品、相关信息和病理资料，在2-3

23、年内建成世界上最大的精神疾病样品库（单病种3000例以上），并达到符合国际标准治疗的可供全国共享的“国家库”的要求；绘出精神疾病相关基因的snp图谱，筛选出310个中国人群中精神疾病的易感基因，申请35项专利；筛选出10个以上的分子标记物作为预警靶点，通过dna芯片技术开发出相关易感基因的2种以上诊断试剂盒，开始试运用于精神疾病的发病风险预测和早期诊断；制定2种以上药物的个体化治疗方案，争取使总体治疗效果提高5%-10以上。 课题支持年限：五年。 课题经费来源及构成：课题拟支持的国拨经费为3500万元人民币。作为战略高技术类课题，以国拨经费为主，课题申请单位配套相应的人员经费。 课题8、老年神

24、经变性疾病的分子分型和个体化诊疗 研究目标：按照国际统一标准收集和建立常见老年神经变性疾病（老年性痴呆和帕金森病）的具备完整临床资料和组织标本的大样本队列。获得一批与疾病高危人群筛选、早期诊断、疾病进展和药物副作用发生等相关的标记物、分子靶标和临床分期标准；开发相关分子诊断试剂盒和物理诊断方法以及阻断神经变性过程的药物。通过研究和验证针对疾病的早期预警和个体化治疗的临床综合方案，提高早期预警和早期诊断率，降低或推迟疾病及药物副作用的发生，提高病人生活质量。 主要研究内容：建立按照本项目统一标准收集具备完整临床资料（包括电子病例）、实验研究资料和组织及体液样本的标本库及数据库。开展疾病相关基因和

25、蛋白的鉴定和功能研究，鉴定与疾病预警、临床早期诊断、转归预测和药物敏感性的分子标记物，并研发相应的分子诊断试剂盒，研制并推广疾病个体化治疗的综合治疗方案。 -synuclein寡聚体片断或其它生物标记物的早期临床诊断检验试剂盒，并争取获得1-2种用于诊断神经变性病的神经影像学分子探针临床应用；建立规范化的老年性痴呆和帕金森病等神经变性病易感人群早期预警筛选、早期和超早期病人诊断和个体化综合治疗方案。a考核指标：建立5万代表性人群的包含完整环境和健康资料以及dna和血标本的纵向社区老年人群队列；收集3000例以上病人（包括家系样本人群）组成的纵向临床样本研究队列；建立2-3种快速、敏感和适合于不

26、同临床特点的基于多个疾病相关基因突变的筛选和诊断早期病人的检测体系；建立中高通量的基于遗传标记（snps）的中国人老年神经变性病高危人群的检测基因芯片；建立2-3种基于检测可溶性淀粉样蛋白和 课题支持年限：五年。 课题经费来源及构成：课题拟支持的国拨经费为3200万元人民币。作为战略高技术类课题，以国拨经费为主，课题申请单位配套相应的人员经费。 课题9、糖尿病的分子分型和个体化诊疗 研究目标：按照国际统一标准收集和建立糖尿病及其高危人群的具备完整临床资料和组织标本的大样本队列；获得与糖尿病发生相关的生物标记物及其诊断试剂盒。通过研究和验证针对疾病的早期预警和个体化治疗的临床综合方案，降低疾病的

27、发生率、提高临床疗效和病人生活质量。 主要研究内容：建立按照本项目统一标准收集具备完整临床资料（包括电子病例）、实验研究资料和组织样本的糖尿病及其高危人群大样本队列。开展与糖尿病发生和药物治疗敏感性相关基因及其与生活习惯和环境因素相互作用的研究。研发适用于疾病预警、早期诊断和分子分型的试剂盒以及干预等关键性技术，提出糖尿病的规范化和个体化的综合治疗方案。 考核指标：建立具有可持续性发展潜力的糖尿病高危人群（3000人）、正常人群（2000人）和糖尿病人群（3000人）的dna和不同观察点体液的国家级大型生物样本库和反映研究对象临床特征动态变化的数据库；鉴定45个能够明确预测2型糖尿病发病的分子

28、分型标志物；研制出2种以上能够在糖尿病高危人群筛查中实际应用的临床检验基因诊断试剂盒；开发更特异和敏感的预测2型糖尿病发生的计算机基因诊断系统；鉴定2-3个对糖尿病高危个体的生活方式干预措施具有敏感性的分子分型标志物；鉴定45个能够明确预测现有的口服降糖药物治疗效果和决定药物剂量和治疗效果的分子分型标志物；制定出建立在分子分型基础上的2型糖尿病高危人群的预防性干预和临床药物治疗方案。 课题支持年限：五年。 课题经费来源及构成：课题拟支持的国拨经费为1600万元人民币。作为战略高技术类课题，以国拨经费为主，课题申请单位配套相应的人员经费。 课题10、慢性肝病的分子分型和个体化诊疗 研究目标：按照

29、国际统一标准收集和建立慢性肝病的具备完整临床资料和组织标本的大样本队列；获得和建立能预测发生肝纤维化、肝硬化、肝癌与重型肝炎肝衰竭转变的诊断试剂盒及早期预警临床诊断指标体系。通过研究和验证针对疾病的早期预警和个体化治疗的临床综合治疗方案，降低慢性肝病恶性转归的发生率和提高病人生活质量。 主要研究内容：建立按照本项目统一标准收集的具备完整临床资料、实验研究资料和组织及体液样本的标本库和数据库。应用免疫学、病毒分子生物学、肝脏分子病理学及基因组、蛋白质组和生物芯片技术，筛选与病毒清除、疾病进展与抗病毒疗效判断的关键分子标记；研发疾病分子分期标准及其相应的分子诊断试剂盒和干预等关键性技术。 考核指标：建立3000例以上慢性肝病患者的资料库，资料库的建立与管理符合本项目统一标准并实现资源共享；确立35种具有早期预测、精细诊断、药物敏感和预后判断价值分子标志物；申请23个具有自主知识产权的国际专利；研制23种具有自主知识产权的分子分型诊断试剂盒，以此为基础建立我国慢性乙型肝炎分子分型标准、个体化治疗方案，并初步应用于临床。 课题支持年限：五年。 课题经费来源及构成：课题拟支持的国拨经费为1000万元人民币。作为战略高技术类课题，以国拨经费为主，课题申请单位配套相应的人员经费。 课题11、标准化与