生物材料学-第七章 药物控释系统及其载体材料

1、生物材料学,第七章 药物控释系统及其载体材料,药物控释系统及其载体材料,缓控释制剂释药原理 缓控释制剂设计的影响因素 常用高分子材料在缓控释领域中的应用 磁靶向在缓控释领域中的应用,概述,药物剂型的发展历史： 第一代：膏丹丸散剂型； 第二代：片剂、注射剂和胶囊剂等剂型； 新一代：缓控释剂型、靶向剂型。 作用：提高药物疗效、降低药物毒副作用和减少药源性疾病。,血药浓度高的时候（峰），可能产生副作用甚至中毒现象；血药浓度低的时候（谷），可能由于低于治疗浓度而不能产生疗效。,缓控释制剂通过较持久的方式释放药物，使血药浓度趋于平稳，减少毒副反应，较少用药频率，提高制剂的药效和用药安全度。,每隔数小时服

2、药的血药浓度示意图 （A区域：适宜的治疗浓度；B区域：可能发生中毒的区域）,缓释制剂（ Sustained-release preparations ）：是指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂，其中药物释放主要是一级反应速度过程。 控释制剂（Controlled-release preparations）：是指药物能在预定的时间范围内自动以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。控释制剂指在预定时间内以零级或接近零级的速度释放药物。,缓控释制剂的特点:,对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。 使血液浓度平稳，避免峰谷

3、现象，有利于降低药物的毒副作用。 可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。 不是所有的药物都适合制成缓控释制剂，如剂量很大（大于1g）、半衰期很长（大于24h）、不能在小肠下端有效吸收的药物等。,缓控释制剂的不足：,在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立即停止治疗。 缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案； 制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。,7-1 缓释、控释制剂释药原理,缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。 药物以分子或微晶、微粒的形

4、式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂； 药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。 两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。,（一）溶出原理,溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据溶出速度公式，通过减少药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用。 具体方法： 1.制成溶解度小的盐或酯 2.与高分子化合物生成难溶性盐 3.控制粒子大小,以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。药物的释放以扩散为主的结构有以下几种： 1.水不溶性包衣膜 2.含水性

5、孔道的包衣膜 3.骨架型的药物扩散,（二）扩散原理,水不溶性高分子膜包衣的制剂：如乙基纤维素包衣的微囊或小丸制剂。释放速度符合Ficks第一定律：dM/dt=ADKc/L A为面积；D为扩散系数；K为药物在外膜与囊心之间的分配系数；L为包衣层厚度； c为膜内外药物的浓度差。,部分水溶性高分子膜包衣的制剂：如乙基纤维素与甲基纤维素混合组成的膜材。释放公式为：dM/dt=ADc/L。这类药物制剂释放接近零级过程。,水不溶性骨架型制剂：通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散进行的。符合Higuchi方程：Q=DS(P/)(2A-SP)t1/2 Q单位面积在t时间的释放量；D扩散系数；P骨架中孔隙率；S药物

6、在释放介质中的溶解度；骨架中的弯曲率；A单位体积骨架中的药物含量。,应用扩散作用制备的膜控型缓控释制剂一般均可获得零级释药，缺点是这类制剂含药量比较大。,水不溶性包衣膜,部分水溶性包衣膜,水不溶性骨架制剂,利用扩散原理达到缓、控释作用的方法：,1.包衣 2.制成微囊 3.制成不溶性骨架片剂 4.增加粘度以减少扩散速度（延长药物释放时间） 5.制成植入剂（药效可达数月甚至数年） 6.制成乳剂（主要针对水溶性药物）,释药系统决大多数取决于溶出或扩散过程，但某些骨架型制剂，骨架本身也处于溶蚀的过程，结果使药物扩散的路径长度改变，形成移动界面扩散系统。 此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不会最后形成

7、空骨架，缺点则是由于影响因素多，其释药动力学较难控制。,（三）溶蚀与扩散、溶出结合,（四）渗透压原理,利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越。,（水不溶性聚合物）,（水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料）,（激光或高速机械钻）,只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药速率恒定，即以零级速率释放药物。 胃肠液中的离子不会渗透入半透膜，故渗透泵型片剂的释药速率与pH值无关，在胃中与肠中的释药速率相等。 此类系统的优点在于其可传递体积较大，理论上，药物的释放与药物的性质无关，缺点是造价贵，另外对溶液状态不稳定的药物不适用。,由水不溶性交联聚合物组成的树酯，其聚合物链的重

8、复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。 树脂+药物 + X- 树脂+X- + 药物- 树脂- 药物 + Y+ 树脂- -Y+ + 药物+,（五）离子交换作用,1. 理化因素 （1）剂量大小 一般0.51.0g单剂量是常规制剂和缓释制剂的最大剂量。 （2）pKa、解离度和水溶性 （3）分配系数 药物要有一定的油/水分配系数，代表穿越细胞膜的能力 （4）稳定性 如在胃中不稳定，延长、推迟释放,7-2 缓控释制剂设计的影响因素,（1）生物半衰期 半衰期1h 或 半衰期24h 的药物不适宜制成缓释制剂。 （2）吸收 缓释制剂的释

9、药速度必须比吸收速度慢。吸收半衰期要小于制剂在胃肠停留时间，否则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。本身吸收很低的药物，不太适宜制成缓释制剂。 （3）代谢 在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度都会降低。,2. 生物因素,缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物（t1/2为28h），半衰期小于1h或大于12h的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂。 剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓释或控释制剂。 抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成普通缓释、控释制剂。,3. 药物的选择,4. 设计要求,（1）生物利用度(bioav

10、ailability) 缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂80%120%的范围内。 若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每12h服一次，若药物在结肠也有吸收，则可考虑每24h服一次。 可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适宜的制剂释放速度和选用合适的材料保证缓释、控释制剂有较好的生物利用度。,（2）峰浓度与谷浓度之比,缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。根据此项要求，一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每12h服一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可24h服一次。,（3）缓控释制剂的剂量计算,一般根据普通制剂的用法和剂量进行经验式的计算；

11、也可采用药物动力学方法进行计算，但涉及因素很多，计算结果仅供参考。,(4) 缓释、控释制剂的辅料,缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度。其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。,骨架型阻滞材料有：,溶蚀性骨架材料：常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。 亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖等。 不溶性骨架材料：有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。,不溶性高分子材料 如乙基纤维素 肠溶性高分子，如纤维

12、醋酸酯、丙烯酸树脂L、S型、羟丙基甲纤维素酞酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。,包衣膜阻滞材料有：,增稠剂：,是一类水溶性高分子材料，主要用于液体药剂。常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。,(5) 缓释、控释制剂体内、体外评价,（一）体外释放度试验 1.释放度试验方法 根据中国药典的规定进行缓释、控释制剂的体外药物释放度试验。 2.取样点的设计 释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且累积释放率要求达到90%以上。 除另有规定外 ，从释药速率曲线图中至少选出3个取样点：1) t为开始0.51h(累积释放率约30%)，用于考察药物是否有突释；2) t为中间时间点(累积释放率约50

13、%)，用于确定释药特性；3)最后的取样时间点(累积释放率约75%)，用于考察释药量是否基本完全。,（二）体内生物利用度和生物等效性,中国药典规定缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。 单次给药（双周期交叉）试验目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓释、控释药物动力学特征。多次给药是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血浓和波动情况。,7-3 常用高分子材料在缓控释中的应用,一、天然高分子药用材料 丝素蛋白：来源于蚕丝的天然高分子蛋白质，其含量占蚕丝的70%-80%，含有18种氨基酸。具有特殊的多孔性网状膜结构使其具有优良的吸附

14、及缓释功能。 白蛋白：又称血清蛋白，分子较小，呈球状，能溶于水的蛋白质。人或动物的血清白蛋白与药物一起制成的一种制剂。多制成微球。 淀粉：淀粉微球主要用于癌症的治疗。,甲壳素和壳聚糖：制成载药微球对特定器官和组织具有靶向性及对包裹在微球中的药物具有缓释和控释效应。 胶原和明胶 二、半合成高分子药用材料 乙基纤维素 醋酸纤维素 羟丙基甲基纤维素,三、全合成高分子材料 非生物降解的高分子材料 硅橡胶 乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA） 可生物降解高分子材料 缓释速率对药物性质的依赖性较小 释放速度更为稳定 适应不稳定药物的释放要求,聚丙烯酸树脂：甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物等 硅酮弹性体 肠溶包衣材料

15、：聚醋酸乙烯苯二甲酸脂 交联海藻酸盐,7-4 靶向制剂,靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system, TDS)，是指载体将药物通过局部给药或全身血药循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。 利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结肠靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境(如：pH值) 和一些物理手段(如：磁场)，将药物传送到病变器官、组织或细胞。,一、概述,靶向制剂适用于：,药剂学方面稳定性低或溶解度小； 生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定性（酶、pH值等）； 药物动力学方面的半衰期短和

16、分布面广而缺乏特异性； 临床方面的治疗指数(中毒剂量和治疗剂量之比)低和解剖屏障或细胞屏障等。,靶向制剂的四要素：,成功的靶向制剂应具备定位、浓集、控制释药以及无毒可生物降解四个要素，即靶向制剂不仅要求药物选择性地到达特定部位的靶组织、靶器官、靶细胞甚至细胞内的结构，而且要求有一定浓度的药物滞留相当时间，以便发挥药效，而载体应无遗留的毒副作用。,靶向制剂的分类,按分布水平可分为三级。一级指到达靶组织或靶器官，二级指到达细胞，三级指到达细胞内的特定部位。 按靶向性原动力可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂等。,二、被动靶向制剂(passive targeting preparati

17、on ),系利用药物载体，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。 狭义而言，被动靶向制剂是指载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的Kupffer细胞)摄取，通过正常生理过程运至肝、脾等器官的制剂。 乳剂、脂质体、微球和纳米粒都可以作为被动靶向制剂的载体。,（一）乳剂,乳剂靶向性特点在于它对淋巴的亲合性。乳滴静脉注射经巨噬细胞吞噬后，在肝、脾中高度浓集，实现靶向；而肌肉、皮下或腹腔注射，具有淋巴靶向性。 W/O型和O/W型乳剂虽然都有淋巴定向性，但两者程度不同。 乳剂中药物的释放机制主要有透过细胞膜扩散、通过载体使亲水性药物变为疏水性而更易透过油膜或通过复乳中形成的混合胶束转运等

18、。 乳剂的粒径大小，乳化剂的种类、用量和乳剂的类型对靶向性有影响。,（二）脂质体,脂质体进入体内可被巨噬细胞作为异物而吞噬摄取，在肝、脾和骨髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官中浓集，可治疗肿瘤扩散转移，以及肝寄生虫病、利什曼病等单核-巨噬细胞疾病。同时可明显降低药物的毒性。 脂质体属于胶体系统，其组成与细胞膜相似，能显著增强细胞摄取，延缓和克服耐药性，脂质体在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交换、内吞、融合等。,药物制成微球后主要特点是缓释长效和靶向作用。靶向微球的材料多数是降解材料，如蛋白类、糖类、合成聚酯类。 小于7m时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取，大于710 m的微球通常被肺的最小毛细血管

19、床以机械方式截留，被巨噬细胞摄取进入肺组织或肺气泡。 微球中药物的释放机制为扩散、材料的溶解和材料的降解。,（三）微球,纳米粒子静脉注射后，一般被单核-巨噬细胞系统摄取，主要分布于肝(60%90%)、脾(2%10%)、肺(3%10%)，少量进入骨髓。有些纳米粒子具有在某些肿瘤中聚集的倾向，有利于抗肿瘤药物的应用。 采用的聚合物材料和给药途径不同，纳米粒子在体内的分布与消除也不同。,（四）纳米粒子,三、主动靶向制剂(active targeting preparation ),是用特殊和周密的生物识别设计，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。包括修饰的药物载体和前体药物与药物大分子复合物两大类。

20、 修饰方法：表面修饰；连接特定的配体，连接单克隆抗体。,（一）修饰的药物载体,1.修饰的脂质体 （1）长循环脂质体 （2）免疫脂质体 （3）糖基修饰的脂质体 2.修饰的纳米乳 3.修饰的微球 4.修饰的纳米球 （1）聚乙二醇修饰的纳米球 （2）免疫纳米球,（二）前体药物和药物大分子复合物,1.前体药物（prodrug） 是活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。 前体药物在特定的靶部位再生为母体药物的基本条件：使前体药物转化的反映物或酶均应仅在靶部位才存在或表现出活性；前体药物能同药物的受体充分接近；酶须有足够的量以产生足够量的活性药物

21、；产生的活性药物应能在靶部位滞留，而不漏入循环系统产生毒副作用。,1.前体药物（prodrug）,（1）抗癌药前体药物 （2）脑部靶向前体药物 （3）结肠靶向前体药物,是指药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的分子复合物，主要用于肿瘤靶向的研究。 药物的大分子复合物借助ERP效应（肿瘤血管对大分子物质的渗透性增加以及大分子物质滞留蓄积于肿瘤的增加）一旦药物大分子复合物内吞进入细胞，有可能在核内低的pH环境或蛋白酶的作用下，聚合物降解，药物释放，发挥作用。,2. 药物大分子复合物,四、物理化学靶向制剂,采用体外磁响应导向至靶部位的制剂称为磁性靶向制剂。 1.磁性微球 磁性微球可用一步法或两步法制

22、备，一步法是在成球前加入磁性物质，聚合物将磁性物质包裹成球；两步法先制备微球，再将微球磁化。 2.磁性纳米囊,（一）磁性靶向制剂,栓塞靶向制剂主要指的是，以药剂学手段，制备一含药且质量可控的微球、微囊、脂质体等制剂，通过动脉插管，将其注入到靶区，并在靶区形成栓塞的一类靶向制剂。 栓塞的目的是阻断对靶区的供血和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死；如栓塞含有抗肿瘤药物，则具有栓塞和靶向性化疗双重作用。,（二）栓塞靶向制剂,热敏靶向制剂，是指利用外部热源对靶区进行加热，使靶组织局部温度稍高于周围未加热区，实现载体中药物在靶区内释放的一类制剂。由于制剂中药物的释放是受热控的，故而该类制剂从理论上讲可以达到

23、随时进行，也可以达到根据肿瘤生长状况，进行控制治疗的理想状态。,（三）热敏靶向制剂,1.热敏脂质体 热敏脂质体是一类被研究较多的热敏靶向制剂。在相变温度时，脂质体中的磷脂双分子层从胶晶态过渡到液晶态，从而大大增加脂质体膜的通透性，加速药物的释放。 2.热敏免疫脂质体 在热敏脂质体膜上将抗体交联，可得热敏免疫脂质体，在交联抗体的同时，可完成对水溶性药物的包封。这种脂质体同时具有物理化学靶向与主动靶向的双重作用。,1. pH敏感脂质体 肿瘤间质液的pH值显著地低于周围正常组织，故设计敏感脂质体可达到靶向递药目的。 2. pH敏感的口服结肠定位给药系统,（四）pH敏感的靶向制剂,思考题,1.药物缓释

24、制剂和控释制剂的差异是什么？ 2.缓控释制剂释药主要原理是什么？ 3.缓控释制剂设计时应考虑的主要影响因素有那些？ 4.靶向制剂的特点及分类？,生物材料学,第八章 生物矿物及生物矿化原理,生物矿物及生物矿化原理,生物矿物的种类及功能 生物矿化原理,生物矿物材料,生物矿化材料是这种由生命系统参与合成的天然的生物陶瓷和生物高分子复合材料，如骨骼、牙齿、珍珠、贝壳和鹿角等。 虽然组成生物矿化材料的主要无机成分，既碳酸钙、磷酸钙、氧化硅和铁氧化物，均广泛存在于自然界中，甚至有的矿物质(如方解石，羟基磷灰石等)从组成和结晶方式来看与岩石圈中相应的矿物都是相同的，但是一旦受控于这种特殊的生命过程，便具有常

25、规的陶瓷材料不可比拟的优点，如极高的强度、非常好的断裂韧性、减震性能、表面光洁度以及许多特殊的功能。,材料、生物、化学和物理学家已经开辟了一个模拟、适应和控制生物系统的新的科学领域。其中很重要的一个方面就是在学习生物矿化材料合成方法的基础上，研究并实施新的材料制备策略。而深入进行这些工作的一个重要的前提就是表征天然生物矿物的分级结构及探索生物矿化的基本机理。 生物矿化材料的合成过程是细胞调制的过程。这种天然复合材料中的有机质(主要是胶原纤维等)不仅有其结构上的框架作用，更重要的是控制着无机矿物的成核和生长。,生物矿物是在特定生物条件下形成的，从而具有特殊的高级结构和组装方式。 不可溶的钙盐，例

26、如碳酸盐和磷酸盐，遍及整个生物世界，许多种沉淀物用作支撑结构或者是特殊的硬组织，其中一些出现在动物的骨骼及其它坚硬部位处。 羟基磷灰石是骨和牙的主要无机成分。非脊椎动物，即软体动物的外壳(外骨)由方解石和文石构成。,8-1 生物矿物的种类与功能,生物器官中存在的主要无机固体,碳酸钙,在生物界中存在的碳酸钙矿物为文石和方解石等形式，它们都是典型的离子晶格结构。方解石中Ca2+周围有6个CO32-的氧配位，而文石则有9个。在自然界，文石不稳定，常转变为方解石。 文石为正交晶系结构，晶胞参数为a0.494nm，b0.794nm，c0.572nm, CO32-平面垂直于轴，CaO距离为0.25nm。

27、方解石为单斜晶系，晶胞参数为a0.572nm，101.9，CaO距离为0.237nm。,生理功能,结构支撑作用 作为平衡器官阻止线性加速度的变化-动物内耳 具有双倍反射白光的能力-三叶虫 储存钙,磷酸钙,生物矿物中最常见的是磷酸钙类。最常见的是磷灰石类。代表为羟基磷灰石 ，简称HA它的OH被F取代时形成的是氟磷灰石 。除此之外，还有磷酸八钙、磷酸二钙、二水磷酸氢钙等主要是Ca、P摩尔比和 质子化以及 的羟基化不同。它们在不同条件下形成，能互相转化。 生物HA的晶体由六面柱体的晶胞组成（六方晶系），a1=a2=0.9432nm，c=0.6881nm，a轴互成120夹角，a轴与c轴垂直,10个钙离

28、子、6个磷酸根和两个氢氧根离子构成一个晶胞。沿轴向自上而下投影所得晶胞中央为OH-，周围为6个 分两层形成的两个平行的三角形；在更外边，又有6个 分两层形成两个平行的三角形。,生理功能,支撑作用-骨骼（活矿物） 储钙、供钙 牙釉质-长丝带状的羟基磷灰石晶体,氧化铁与硫化铁,1、氧化铁 生物铁氧化物广泛分布，起着不同的作用。它们作为重要的无机补充物常用于催化剂和磁性介质等方面。特别是化合物 与生物的关系密切。 2、硫化铁 生命系统中有机硫化铁矿物的生成，最近才为入们所考虑。许多硫化铁矿物都和降硫细菌相关。许多产物是随机形成的，或者是新陈代谢产物，如H2S与周围环境中的Fe3+反应生成硫化铁。某些

29、种类的磁性细菌在富硫环境中能合成磁铁矿晶体（Fe3S4）。,硅石类,一些藻类、海绵等都具有以硅酸为基本成份的矿化结构，某些植物的纤维也含硅酸矿物。含硅的节结植物是动物不爱吃的。增强植物的耐磨性。 二氧化硅及其水合物(通常称为硅酸)有晶型和无定型两大类。 生物硅往往处于非晶形态，包括溶胶、凝胶等形式。这些无定型硅石有别于玻璃态，所以称为微无定型硅石。 在生物体内的硅石颗粒极小(直径小于5nm)，被塑造成各种形式。像硅藻一样的许多单胞有机体形成这种生物矿物的骨骼。,矿化生物材料的成分,生物大分子和矿物相在纳米以上的各级尺度形成混合或复合结构。 通常还有含有羧基，磷酸根，硫酸根等，这些带电基团使得大

30、分子能够在溶液中和矿物离子或固相表面相互作用。 蛋白质、糖蛋白、多糖,在绝大多数主要非脊椎动物中都发现了钙化组织。其中最简单，最具代表性的是贝壳和珍珠。作为一种典型的天然生物矿化材料，其构成含有令人类佩服的特殊的组装方式，因而具有强韧性的最佳配合。对其结构和性能的研究将指导仿生材料的研制。,天然生物矿物,贝壳与珍珠,贝壳（Shell）,大砗磲贝,砗磲饰品,贝壳的颜色,特征 1. 化学组成：主要为碳酸钙及少量有机质。2. 结构：与珍珠相似，具典型的层状结构。3. 光泽：许多贝壳内侧有珍珠光泽。4. 透明度：微透明至不透明。5. 颜色：白色、黄色、橙色、褐色、玫瑰色。,贝壳成分：碳酸钙（占95%）

31、、贝壳素（少量）; 贝壳构造 : (1)角质层：由贝壳素构成，薄而透明，有色泽。保护钙质不被酸溶解。 (2)棱柱层：厚，由柱状的碳酸钙晶体构成，呈方解石构造。 (3)珍珠层：片状的碳酸钙构成，晶体呈文石结构，有珍珠光泽。,SEM，TEM分析表明贝壳由角质层、棱柱层和珍珠层组成。 角质层是贝壳的最外层，很薄，由壳质蛋白组成，棱柱层紧贴于角质层内侧，由垂直于贝壳壳面的极细的棱柱状方解石组成，小棱柱彼此平行，组装成整个棱柱层。 从珍珠层的横断面的形貌照片可以看出，珍珠层是由一些小平板状的结构单元平行累积而成，这些平板板面平行于贝壳壳面，每层厚度约50nm，小平板之间为指导矿化的有机物。珍珠层是贝壳层

32、里面的一层，主要由文石结晶而成。（占95）,Laraia等人对贝壳的显微硬度进行了考察，这种高度有序的层状结构与文石能形成片状结构有关，也是珍珠层外观的由来。这种文石晶片层与有机质层交替排列，组成三维叠层结构，有机层的厚度约为3050nm。,珍珠的结构,各种颜色的珍珠,珍珠是由珍珠贝或其他一些贝类外套膜的一部分细胞分泌的珍珠质包裹着一个核心累积而成的，为圆形或其他形状。 与贝壳珍珠层成分相似。主要由碳酸钙和壳角蛋白组成。 人工珍珠的碳酸钙比天然珠的多，但缺少碳酸镁。,特征：1化学成分：CaCO3 文石为主，少量方解石。 C、H化合物，蛋白质，以极少量水。2常见颜色：白色至浅黄色、粉红色、浅绿色

33、、 浅蓝色、黑色等。,3光泽：珍珠光泽，珍珠层越厚，光泽越强。,珍珠光泽,4. 珍珠表面具有叠瓦状构造； 内部：同心放射层状构造。,珍珠表面的叠瓦状构造,5形态：珍珠具有各种形态，圆形、椭圆形、水滴形和异形,珍珠的不同形态,圆形珍珠,椭圆形珍珠,变形珍珠,异形珍珠,6摩氏硬度：3.5-4 硬度低，耐磨性差。7相对密度：海水珍珠2.61-2.85；淡水珍珠2.66-2.78很少超过2.748紫外荧光：天然珍珠：无荧光，仅有少数澳大利亚的淡水珍珠有荧光；养殖珍珠：有强的荧光，浅蓝、黄色、绿色、粉红色等。9其它：X-射线照相、劳埃衍射显六方对称衍射图像；遇酸起泡；过热灼烧变成黄、褐色；表面触摸有砂感

34、。,珍珠由类似于贝壳珍珠层的叠片累积结构。微观结构模式的差别仅在于在贝壳的珍珠层中是沿贝壳的壳面铺排构成层的，而珍珠中珍珠层包围核心铺排成层。贝壳珍珠层之所以得名，是因为它也具有珍珠光泽。,骨,骨是最复杂的生物矿化系统之一。其无机成分主要是羟基磷灰石和碳酸磷灰石等，约占总重量的65；有机成分主要是I型胶原纤维，约占总重量的24；其余为水。骨骼主要有松质骨和密质骨两种。上图是长骨结构的示意图，两端称为骨骺，由松质骨构成，中间称为骨干，由密质骨构成。图示为其横裁面。纵截面为矿化胶原纤维的取向排列。松质骨的结构为三维的骨小梁框架。,长骨的构成：骨干、骨骺，表面覆盖骨膜和关节软骨；内为骨髓腔，骨髓充填

35、其中 骨干 = 密质骨 + 少量松质骨 密质骨：环骨板、哈弗斯系统、间骨板 穿通管：横向穿行于骨板的管道，与骨干长轴垂直，内含血管、神经和结缔组织,长骨结构,长骨结构模式图,图 长骨的结构,骨中矿物相,一般认为骨中矿物相为羟基磷灰石。目前在骨中发现的相主要是羟基磷灰石(HA)， 但含有CO32-,Cl-，F-，Na+，Mg2+等杂质离子。其中CO32- 的含量较高，它可取代OH-或PO43-的位置而成为a型或b型碳酸磷灰石(CHA)，一般骨中这两相同时存在。 另外，在骨中还发现了非晶磷酸钙(ACP)、磷酸八钙(OCP)、透磷酸钙(DCPD)、磷酸氢钙(DCP)和六方碳酸钙。,骨是一种复合材料,

36、成熟骨的主要部分是由羟基磷灰石晶体紧密地嵌入胶原基体中而构成的，因此可能把骨看作一个在基体中含有晶体的双相复合材料，但其具有复杂性，这是由于骨中有空洞，以便于为骨和骨髓细胞输送必要的营养。,骨的性质具有明显的特性：强而不脆，硬而柔韧，质轻却足以支撑组织，强度高确程多孔形貌，稳定却在不断再生等等，这些相矛盾的要求是通过骨中的分级结构共同作用产生的一种从分子到宏观可见尺度的分级结构得以满足的，一般来说，这些结构基元包括： 第一级：1nm，原胶原蛋白纤维，纳米晶体（HA） 第二级：100nm，胶原纤维/纳米晶体组装体 第三级：1um，胶原纤维束 第四级：10um，胶原纤维束/骨细胞（骨单位）的同心层

37、状结构； 第五级：1mm，骨单位组成的各种微观结构 第六级：1mm,骨的宏观结构。 骨具有复杂的分级结构，图所示为人类密质骨的分级结构。,牙,牙齿的结构,在脊椎动物的其它主要生物矿物中（如牙齿），极少出现高的拉伸力，牙齿应该具有硬的表面，用于咬食和咀嚼，它还应该足够耐用(强韧性)，以维持动物的生命。 人类的牙齿是一个相当基本的生物矿物，具有牙本质以及珐琅质（牙釉质）外壳。牙本质与骨在各种成分上都类似，珐琅质含有更多的矿物。牙本质类似骨。它的结构比骨更均匀一致，但晶体更细，约2nm50nmx 25nm 。牙本质充满了细管，细管由高钙化区包围，位于自由取向的晶体基体上，而晶体嵌在粘多糖和胶原中，胶

38、原为片状，其位向平行于牙本质的表面。,剖面观察,牙釉质（Enamel）,是人体中最硬的组织，覆盖在牙冠表面是由无数密集的釉柱和少量柱间质组合而成。呈乳白色、略透明、质坚硬，能耐受强大的嚼力。无机盐约占96，其中主要成分是磷酸钙、碳酸钙等。无血管神经, 无自身修复能力.,牙本质（Dentin）,是构成牙齿的主体部分，牙本质钙化程度和硬度比牙釉质稍低，色淡黄，不透明。主要成分是羟磷灰石。 有牙本质细胞 , 有修复能力。 牙本质最内层有一容纳牙髓的腔，称为髓腔(Pulp cavity)。,牙骨质,羟磷灰石, 与牙周膜连接,牙髓（Cementum）,牙髓组织位于牙齿内部的牙髓腔内。 牙髓腔的外形与牙体

39、形态大致相似, 牙冠部髓腔较大，称髓室。 牙根部髓腔较细小，称根管，根尖 部有小孔，称根尖孔。 牙髓组织主要包含神经、血管，淋 巴和结缔组织。,根尖孔,牙髓腔,牙本质,氟与生物矿化,氟在生物矿化中的作用 降低牙釉质的溶解性 改善牙的形态发育 增强釉质晶体的防龋能力 促进牙釉质再矿化 影响发育期釉质晶体的矿化,蛋壳,蛋壳由方解石构成，约占96-98的体积百分比，其余是有机的水合物物质。 但是壳材料的形貌是复杂的，从力学上讲是不可思议的。Rehkugler测出蛋壳的刚度为10-20GPa，大约是石灰石的1/3.有机物质扩展分布于整个壳材料。 矿物的断裂面沿壳的厚度方向变化。锥形的表面层的结构像贝壳

40、的棱柱层结构。尽管方解石晶体的方向是高度有序的，但在蛋壳的主要厚度层，断裂表面似乎更无规律，看来有可能是断裂平面通过有机材料的分布而得到增强。锥形的尖部连着一层膜，这层膜高度纤维化。,蛋壳的结构,J. L. Arias, Marterials Characterization 50 (2003 ) 189,生物体内存在多种成矿离子(如Ca2+、PO43-等)，在特殊反应介质中，在细胞参与和基质指导下，此类离子形成生物矿物并与基质共组装成具有特定高级结构的硬组织的过程称为生物矿化(biomineralization)。,8-2 生物矿化机理,生物矿化三大原则,生物矿化发生于特定的亚单元隔室或微环

41、境中，晶体只能在特定的功能位点上成核、长大；隔室尺度由细胞分泌的有机基质的空间分布决定，通常这些有机基质作为矿物生长的模板。 特定的生物矿物具有确定的晶粒尺寸和晶体学取向，这是由有机基质的预构造及其化学性质决定。 宏观上的生长是通过大量生长单元的组装堆砌而实现的。,生物矿化有两种形式，一种是正常的生物矿化，包括各种生物矿物的正常形成(如以羟基磷灰石为矿物组分的骨、牙和以碳酸钙为矿物成分的蛋壳、珍珠层、耳石等等)；另一种是异常矿化，对人来讲，称为病理性矿化。 两种矿化的化学本质很相似，其差别只在于前者是在一定部位进行，并按规定的组成、结构和程度完成的，而后者是在不应该形成矿物的部位矿化，即所谓异

42、位矿化，如胆结石、尿结石等;或矿化进行的程度过高、过低，如牙石、龋齿等。从生物控制论的角度看，正常矿化是受控过程，而病理性矿化是失控过程。,人体为复杂的生物体系，其组成和存在状态非常复杂，生物矿化过程常发生在特殊的隔室内及有机基质上，在细胞的参与下，基质对矿化进行指导(具体表现在有机或生物大分子和无机离子在界面上的相互作用)，在分子水平上的对无机矿物晶体成核、生长、微组装的精细调控过程。在生物矿化中矿物晶体的形成具体可以分为四个阶段:,生物矿化过程,在矿物沉积前构造一个有组织的反应环境，该环境决定了无机物成核的位置。 有机基质的预组织是生物矿化的模板前提，预组织原则是指有机基质与无机相在分子识

43、别之前将识别无机物的环境，组织的愈好，则它们的识别效果愈佳，形成的无机相愈稳定。该阶段是生物矿化进行的前提。,1、有机基质的预组织,1894年，E. Fisher根据酶与底物作用的特点最早提出分子识别的概念及著名的锁与钥匙原理。分子识别可理解为底物与受体选择性结合，并具有专一性功能的过程。互补性和预组织是决定分子识别过程的两个关键性因素，分子识别过程可引起体系电学、光学性质及构象的变化，也可引起化学性质的变化，这些变化意味着化学信息的存储、传递及处理。在己形成的有机基质组装体(底物)的控制下，无机物(受体)从溶液中在有机/无机界面成核。其中的分子识别表现为有机基质分子在界面处通过晶格几何特征、

44、静电势相互作用、极性、立体化学互补、氢键相互作用、空间对称性和形貌等方面影响和控制无机物的成核的部位、结晶物质的选择、晶形、取向及形貌等。,2、界面分子识别,无机相通过晶体生长进行组装得到亚单元，同时形貌、大小、取向和结构受有机基质分子组装体的控制。 由于实际生物体内的矿化过程中有机基质是处于动态的，所以在时间和空间上也受有机基质分子组装体的调节。在许多生物体系中，分子构造的第三个阶段即通过化学矢量调节赋予了生物矿化物质具有独特的结构和形态的基础。,3、生长调制,在细胞参与下亚单元组装成更高级的结构。该阶段是造成天然生物矿化材料与人工材料差别的主要原因，而且是复杂超精细结构在细胞活动中进行最后

45、的修饰的阶段。,4、细胞加工-外延生长,硅的矿化,硅藻(diatom)是海洋生物界各类生物中SiO2含量最丰富的生物之一 。,植物中硅的乳突形态,赖氨酸四肽诱导合成的硅纳米粒子,Silaffin 1A 中赖氨酸残基上连接的多胺衍生物结构,硅藻的扫描电镜图,铁蛋白,Where nature finished producing its own species, man begins, using natural things and with the help of this nature, to create an infinity of species. Leonardo da Vinci,

46、思考题,1、生物体中的碳酸钙以那些形式存在？它的结构特征是什么？ 2. 什么叫生物矿化。生物矿化分为几个阶段。 3.以骨为例，说明天然生物材料的分级结构特征。,生物材料学,第九章 生物相容性,生物相容性,生物学环境 单细胞过程 材料在生物体内的反应 宿主反应,生物相容性 生物材料相容性是指材料与人体之间相互作用后产生的各种复杂的生物、化学、物理等反应的一种概念。例如，木刺刺入肉体会产生疼痛、红肿、发炎，若木刺含有毒物则会引起机体中毒，含有致癌物则可产生癌变。因此，生物材料首先要解决的问题或者衡量其性能优劣的问题就是相容性。长期以来，人们致力于这方面研究，一方面是用各种方法来改善材料的相容性，另

47、一方面研究了材料(即异物)在与人体接触中的各种生理、生化反应，进行分类并阐明其作用机制。 在人们了解上述反应和机理后，为了保证材料在使用中，尤其是在植入体后能安全使用，并对机体无损害，就必须制定各种医用材料的测试方法、使用标准和相应的法规。 1992年国际标准化组织(1SO)制定并发布了医用装置的生物学评价标准(1S0109931992)，现已被各国采用。我国医疗器械生物学评价标准GBT16886于1997采用了上述国际标准，从而保证了我国生物医学材料和医疗器械使用时的安全性。,生物相容性主要包括： 对人体无毒，无刺激，无致畸、致敏、致突变或致癌作用； 生物相容性好，在体内不被排斥，无炎症，无慢性感染，种植体不致引起周围组织产生局部或全身性反应，最好能与骨形成化学结合，具有生物活性； 无溶血、凝血反应等。,9-1 生物学环境,生物学环境指处于生物系统中的生物医用材料周围的情况和条件，包括与其接触的体液、有机大分子、酶、