质量部分(原料药及制剂)资料的.ppt

1、,质量部分(原料药及制剂)资料的 要求及审评 尹 华 WHO药品预认证项目,术 语,APIActive Pharmaceutical Ingredient 原料药 APIMFActive Pharmaceutical Ingredient Master file 原料药主控文件 ARVAntiretroviral 抗逆转录酶病毒药物 CoSCertificate of Suitability 欧洲药典适用性证书 EDQMEuropean Directorate for Quality of Medicines and HealthCare 欧洲药品管理局 EoIExpression of In

2、terest 意向书 FPPFinished Pharmaceutical Product 药品 GMPGood Manufacturing Practices 药品生产管理规范 ICHInternational Conference on Harmonization 人用药物注册技术要求国际协调会 Int. Ph. International Pharmacopoeia 国际药典 PILPatient Information Leaflet 药品说明书 （供患者使用） PQPrequalification 药品预认证 PQIFPharmaceutical Quality Informatio

3、n form 药品质量信息摘要 RHReproductive Health 生殖健康 SPCSummary of Product Characteristics 药品说明书 （供医务人员使用） TBTuberculosis 结核,定 义,Active Pharmaceutical Ingredient (API) 原料药 用于生产药物制剂的具有治疗活性的化合物 （组分） Pharmaceutical Product 制剂 指用于调节或探查生理系统或病理状态 （人用或兽用）的任何制剂。 Finished Pharmaceutical Product (FPP) 药品 指经过了所有生产步骤，包括上

4、市包装和标签的药品,指导原则质量部分,用于治疗艾滋、疟疾 及结核的仿制药品(FPPs) 预认证文件提交指南 （仿制药指导原则，修订中） 附件1: 药品证书（CPP)模板 附件2: 药品批检验报告书模板 附件3: API稳定性报告模板 附件4: 胶囊/片剂稳定性报告模板 附件5: 药品说明书(SmPC) 的推荐格式 附件6: 包装中使用说明书(PIL) 的推荐格式 附件7: 生物等效性试验信息概述 附件8: 药品质量信息概述 PQIF 增补1 ： 溶出度试验 增补2 ： 稳定原料药(APIs)（不易降解）的稳定性试验规定,指导原则质量部分,复方制剂注册指导原则 药品主控文件(APIMF)程序指导

5、原则 通过预认证后药品变更指南 ICH区域及相关国家批准的原创药提交药品预认证指南 通过 Stringent Regulatory Authorities （SRAs）批准的仿制药品的预认证 NEW 预认证后药品的再评价 NEW 二线抗结核药品资料受理的规定 New /prequal 中文译文（部分）,指导原则质量部分,ICH 指导原则WHO原则未覆盖涉及的领域 例如: Q2(R1): 分析方法的验证 Q3A(R2)： 原料药中的杂质控制 Q3B(R2)： 制剂中的杂质控制 Q3C(R3)： 残留溶剂的控制 Q6A： 质量标准的制定 另外，参考其他药品管理局的

6、要求，例如EU遗传毒性物质的控制，着色剂的要求，EDQM关于三乙胺的限度要求TEA 320ppm,审评过程质量部分,递交申请 submission PQIF, Dossier 形式审查 Screening 受理 Acceptance for evaluation PQ reference number 预审 Pre Assessment 审评 Assessment 补充资料Additional data 通过认证 Prequalification 再评价Requalification,需递交的资料,信函 Covering letter 明确指出所递交的资料信息是真实准确的 产品资料 第一部分：

7、 药品的特性 第二部分： 原料药(APIs) 第三部分： 药品制剂（FPPs) 第四部分： 生物等效性 PQIF: 质量部分的摘要. 以word 文档的格式。模拟 PQIF 见 /prequal/ under training material and workshops, Hanoi, Vietnam, January 2006 样品,质量资料/ 第一部分,药品(FPP)的特性 1.1. Details of the Product 药品的描述- Name, dosage form and strength of the product名称，剂型,规格- Approve

8、d generic name (INN) 国际非专利名称 - Visual description of the FPP 外观描述- Visual description of the packaging 包装描述 1.2. 提供样品 (用于外观检查， 核对标签) 1.3. 在其他国家注册的情况， 列出下列情况的国家： - 获得了注册证书- 吊销了注册证书- 注册申请被拒绝或延期,质量资料/ 第二部分,原 料 药 Active Pharmaceutical Ingredient (API),质量资料/ 第二部分,原料药部分可选用下列三种方式提交资料，依照优先次序 EDQM 颁发的欧洲药典适用性

9、证书（CoS，又称CEP），及所有相关附件 由API生产企业提供的原料药主控文件（APIMF），包含第二部分的所有要求的信息， 以CTD的格式 依照WHO仿制药品指导原则第二部分的规定来提交完整、详细的API 信息,质量资料/ 第二部分,2.1.Nomenclature 命名 2.2.Properties of the API 性质 2.3.Site(s) of manufacture 生产地点 2.4.Route(s) of synthesis 合成工艺 2.5.Specifications 质量标准 2.6.Container- closure system 包装材料 2.7.Stabil

10、ity testing 稳定性,质量资料/ 第二部分,质量资料/ 第二部分,仿制药指导原则正在修订中. 将采用通用技术文件CTD 的格式 因此原料药部分按照 CTD 格式进行介绍 S.1 General Information 基本信息 S.2 Manufacture 生产 S.3 Characterisation 特性鉴定 S.4 Control of Drug Substance 质量控制 S.5 Reference Standards or Materials 标准品 S.6 Container Closure System 包装材料 S.7 Stability testing 稳定性,

11、S.1 General Information 基本信息,S.1.1 Nomenclature 命名 国际非专利名称(INN), 化学名称, 化学文摘号 (CAS) No., 其他如 BAN, USAN S.1.2 Structure 结构 化学结构式, 立体构型, 分子式 及分子量,S.1 General Information 基本信息,S.1.3 General properties 性质 物理描述 水溶液中的溶解度 (生理 pH), 有机溶剂中的溶解度 固体状态/晶型(e.g 多晶型, 包括 溶剂化物/水合物, 无定型) 吸湿性 粒度, 等 这些性质会影响到制剂的处方，生产工艺选择及疗

12、效,S.2 Manufacture生 产 （合成）,生产企业的信息 工艺流程图 合成过程的描述， 包括起始原料，试剂，溶剂，催化剂，关键步骤，再处理,以及所采取的过程控制以确保所生产的原料药质量一致 给出起始原料及其他原料的来源, 质量控制 当合成路线仅包含有限步骤， 例如仅含有1到3 步时，应给出起始原料的详细的合成路线和质量标准,S.2 Manufacture生 产 （合成）,讨论关键步骤，过程控制及标准是如何确立的并说明理由。对关键中间体进行讨论; 对生产过程的验证进行描述及评价 摘要说明研发过程中对生产工艺的改变，并讨论其对产品质量一致性的影响。如果用于非临床试验，临床试验的批次受到工

13、艺改变的影响，应加以讨论。,S.3 Characterisation 特 性,摘要说明药物结构的确证 对于药典收载的原料药 与药典对照品进行对比确定结构即可， 如采用对比IR图谱,S.3 Characterisation 特性,杂质分析 指出可能存在的及实际存在于产品中的来自合成过程或降解的杂质，并给出他们的来源:如 起始原料中带入的杂质 未反应完全的起始原料 未反应完全的中间体 反应副产物 降解产物 残留的试剂， 催化剂， 溶剂 给出用于生产非临床试验，临床试验，毒理研究， 稳定性试验所用批次的原料的杂质水平 证明所确定杂质限度的合理性, 必要时应基于安全性及毒性试验的数据. ICH Q3A

14、,S.4 Control of Drug Substance质量控制,给出原料药的质量标准，检验方法及方法学验证的资料 对于药典收载的原料药 应符合现行药典的标准-最低要求 Int.Ph, EP/BP, USP 应增加药典标准中未包含的，但对所申报制剂而言需要控制的关键指标，如 粒度分布，晶型 与所用的合成路线相关的杂质,确定药典的方法能否控制，若不能，建立新方法 残留溶剂 药典的方法不需进行全面的验证，但应进行系统适应性试验，如专属性，精密度,S.5 Reference Standards or Materials对照品,药典收载的原料药: 采用药典标准品作为一级标准品 (USP, Ph.

15、Eur., Int. Ph.) 非药典收载的原料药 给出一级对照品及工作对照品的建立及标化 给出检验报告， 及储存条件及使用期限,S.6 Container closure system包装材料,描述所用的包装材料， 内包装及外包装 包装材料的组分 质量标准，应有鉴别试验 （IR，USP) 说明包装材料选择的合理性， 如 保护产品不受光照， 湿度的影响 所选材料与原料药的相容性，是否会发生反应如吸附，渗出 （主要是对液体原料）,S.7 Stability稳定性试验,破坏性试验 了解原料药的降解途径及可能生成的降解物 确定原料药内在的稳定性 验证稳定性检测方法的专属性 可以提供已有的文献资料加以

16、说明,S.7 Stability稳定性试验,常规的稳定性试验 确定原料药的复验期 re-test period 确定储存条件 复验期的定义 Definition of the re-test period 是指原料药在确定的储存条件下放置应保持质量符合标准要求的期限。 在此期限内，原料药可以不经事先检测直接用于制剂的生产。（超过此期限，原料药仍可使用，但必须在检验合格后立即使用）,S.7 Stability稳定性试验,给出所进行稳定性试验的结果， 应包括 试验条件， 温度/湿度 所用批次， 批号，批量，生产日期 包装 检测项目 检测方法 对试验结果进行讨论并给出结论 建议的储存条件及复验期，或

17、有效期 批准后继续稳定性试验的方案 ongoing stability,质量资料 / 第三部分,药品制剂 Finished Pharmaceutical Product (FPP),质量资料 / 第三部分,3.1.Manufacturing and marketing authorization 生产许可证及产品注册证 3.2.Pharmaceutical development 药品研发 3.3.Formulation 处方 3.4.Sites of manufacture 生产地点 3.5.Manufacturing process 生产过程 3.6. Manufacturing proc

18、ess controls of Critical steps and intermediates关键步骤和中间体的控制 3.7.Process validation and Evaluation 工艺验证和评估 3.8. Specifications for excipients 辅料的质量标准 3.9. Control of the FPP 制剂的质量控制 3.10. Container/closure system (s) and other packaging 包装材料 3.11. Stability testing 稳定性试验,质量资料 / 第三部分,3.12. Container l

19、abelling 标签 3.13.Product information for health professionals (SmPC) 药品说明书 3.14.Patient information and package leaflet 供患者使用的说明书 3.15.说明提交WHO的产品与在出具产品证书CPP的国家上市药品的任何区别及理由 制剂部分的格式基本与CTD一致，只是将产品信息部分的内容列在第三部分的最后。CTD中此部分内容应在Module1,质量资料 / 第三部分,3.1. Manufacturing and Marketing Authorization 生产许可证及产品注册证

20、有效的药品生产许可证，包括所申报的剂型 产品注册证书， 证明该产品已在生产国注册,3.2. Pharmaceutical development药品研发,The aim is to build a quality product by design. 通过设计研究，生产出高质量的产品 Empirical 以经验为依据 - 基本的产品研发手段 Enhanced 深入的 - Quality by Design精心设计打造质量 对产品及生产过程进行深入研究 Regulatory relief 降低管理程度,3.2. Pharmaceutical development药品研发,Empirical p

21、roduct development 根据经验的药品研发 根据安全性， 有效性及质量要求确定产品的剂型， 规格 研究原料药，辅料的质量特性，确定处方组份 确立产品的关键质量控制特性 建立适当的生产工艺及工艺优化 选择包装材料 微生物学特性 （如防腐剂效力） 文件记录研发过程 目标： 建立与原创药品相似的处方， 降低原辅料相容性， 生产过程， 稳定性，及生物利用度的风险,3.2. Pharmaceutical development药品研发,原料药的物理化学特性 溶解度 水份 (稳定性) 吸湿性 (稳定性) 粒度分布 (溶解度, 生物利用度, 混悬特性, 稳定性) 晶型 (溶解度, 生物利用度,

22、 稳定性) 文献资料: Books, Journals, International Pharmaceutical Abstracts, Chemical Abstracts, Analytical Abstracts, Internet 试验数据,3.2. Pharmaceutical development药品研发,对于复方制剂 fixed-dose combination (FDC) 原料药之间的相容性（配伍性） WHO复方制剂注册指导原则 WHO TRS 929 (/prequal) 辅料的选择 excipients 与原料药的相容性 功能及含量 特性 (流动性,

23、 密度, 水份, 等) 安全性, 如疯牛病传播风险 TSE risk,3.2. Pharmaceutical development药品研发,选择,优化生产工艺 工艺选择的合理性 (如选择除菌过滤而不是终端灭菌) 关键步骤及过程控制 过量投料Overages ，给出理由 工艺优化,3.2. Pharmaceutical development药品研发,溶出曲线比较试验 Comparative dissolution testing 见增补1 工具用于选择处方和优化生产工艺 与对照药品（原创药）比较，确定处方，工艺 研发过程的基本策略，以最大程度保证生物等效 关键批次（体内试验，稳定性试验）与大

24、生产批次比较 上市后变更（扩大批量， 改变工艺）的依据 建立溶出度常规检查方法-具有辨别能力的溶出度方法,3.2. Pharmaceutical development药品研发,溶出曲线对比试验 三种介质 - 900 ml - 37C pH 1.2 缓冲溶液 或 0.1M HCl pH 4.5 缓冲溶液 pH 6.8 缓冲溶液 水可以作为附加介质，但不能取代以上三种 浆法50转或篮法100转 每个药品测定12片粒的数据 应采用较短间隔取样测定， 如 10, 15, 20, 30, 45 及 60 分钟 测定所有主成分的溶出数据 计算相似因子f2,3.2. Pharmaceutical deve

25、lopment药品研发,研究所采用的药品批次 摘要说明药品从处方前研究到大规模生产的研发过程 提供以下批次处方的比较（以表格的形式）: 生物研究批次 (临床 /生物等效性试验) bio-batche(s) , 研发批次 development batches, 稳定性批次 stability batches, 工艺验证批次 batches for validation/production,3.3. Formulation处方,以表格形式列出药品处方: 单个给药剂量 (如. 1片), Administration unit 典型批次 Typical batch - 标明任何过量投料, - 标明

26、原料药的投料量校正, - 标明辅料的用量 辅料 : 指出功能 (如润滑剂， 崩解剂), 标明所用级别 (如微粉化，纯化水), 列出那些在工艺过程中除去的组分 （如水，溶剂） 列出那些可能不是每次都加入的成分 (如，用于调节pH的酸碱) 给出胶囊壳，制剂上的印墨的定性组成, inked imprints on dosage form, 所用到的气体 (惰性气体).,3.4. Manufacturing sites生产地点,生产，灭菌，包装，质量控制所涉及的每个生产厂地的名称，地址. 指出具体的车间（Unit, block）. 应包括所有可供选择的生产地点 alternative manufact

27、urers 药品管理部门颁发的WHO格式的证书（CPP-WHO Certification scheme）目前SFDA尚未参加此项目，不必提供 有效的GMP证书 GMP certificate,3.5. Manufacturing process生产过程,生产流程图，给出生产步骤，指出每一步原辅料加入的程序。标明关键步骤，及何时进行过程控制，中间体检测，及最终产品控制。 描述生产包装过程， 包括 生产步骤 Steps of the process 生产规模 Scale of production 仪器设备，标明类型及容量 Eqipments 每一步的参数设置如（时间，温度，pH）Process

28、 parameters 环境控制条件 （温度，湿度 ） Environmental conditions, 替换方法 Alternative methods,3.5. Manufacturing process生产过程,再处理 给出数据说明理由 批处方生产规程 master formula. 批生产记录 Batch manufacturing record 生物等效性试验批次 (Biobatch) 无菌制剂详细描述灭菌步骤 除菌过程.,3.6. Manufacturing Process Controls of Critical steps and Intermediates关键步骤及中间体的

29、控制,指出生产的关键步骤， 给出控制方法及标准并说明限度确定的依据 中间产物的质量控制， 试验方法及标准并说明限度确定的依据,3.7. Process Validation and Evaluation生产工艺验证,生产过程的每个关键步骤必须进行验证 其他步骤必须进行适当的控制，最大程度的保证最终产品符合所制定的所有质量要求,3.7. Process Validation and Evaluation生产工艺验证,通过生产工艺的验证 了解偏差的来源 查明偏差的程度 了解偏差对生产过程的影响从而最终对产品质量的影响 按照对生产过程及产品的影响程度来控制偏差,3.7. Process Valida

30、tion and Evaluation生产工艺验证,下列过程一般认为是制剂生产的关键步骤： 混合 Blending operations 胶囊填装 Encapsulation 压片 Tablet compression 灭菌过程 Sterilization procedures 冻干Lyophilization,3.7. Process Validation and Evaluation生产工艺验证,验证可能导致产品以下差异的生产过程 : 混合均匀度 Mixing homogeneity 片剂胶囊重量差异Tablet/capsule weight variation 崩解时限 Disinteg

31、ration time 溶出速率和时间 Dissolution rate and time 水溶液的pH,3.7. Process Validation and Evaluation生产工艺验证,New Generic FPPs 新的仿制药 应采用产品的研发及中试批次（primary batches）生产中所获得的信息制定验证方案 应重点说明中试产品与大规模生产之间在方案设计，操作原则， 批量等方面的差别 验证方案应考虑到生物等效性试验所用批次的生产过程 工艺验证批次应与生物测定批次进行溶出度曲线比较 提供对大规模连续生产的最初三批产品进行验证的承诺书,3.7. Process Validat

32、ion and Evaluation生产工艺验证,工艺验证方案应包括 简要描述生产过程以及验证过程中需要监测的关键步骤和参数 过程控制及标准限度 FPP的质量标准, 详细的分析检测方法 （可交叉引用） 附加的测试项目，如溶出曲线比较，中间体放置时间验证 hold time 取样时间，取样量，取样位置 sampling plan, 均匀度是复方制剂的关键, 计划的时限 proposed timeframe 当递交验证报告时应包括每批的结果。检验报告，批生产记录，应报告所观察到的异常现象及原因，所进行的改动。 给出结论,3.7. Process Validation and Evaluation,

33、Established FPPs 已生产多年的FPP 最近几年中1025 批连续生产的产品的详细数据 给出处方，描述生产工艺，包括过程控制 质量标准及检测方法 如果有，给出对处方及工艺所进行的改变，或不符合规定的情况 采用回顾性验证方法给出全面的报告，统计分析及结论,3.8. Specifications for excipients辅料的标准,药典收载的辅料所用药典标准 内控指标 检验报告 非药典收载辅料 详细的生产工艺, 结构确证， 质量标准 （包括检验方法及限度） 安全性数据（非临床，临床数据 ） 按照原料药的格式整理材料 动物，微生物来源辅料- TSE 病毒安全性 - TSE CEP

34、只有EU, USA 及 Japan准许的着色剂可以使用 Permitted colorants,3.9. Control of the FPP制剂的质量控制,出厂标准及货架期标准: at release and at shelf-life 一般包含的项目 性状描述外观 鉴别 含量， 出厂标准，标示量的 5%，货架期10% 降解产物 溶出度，崩解时限 含量均匀度或重量差异 着色剂，抗氧剂，及防腐剂鉴别 微生物检测, 无菌，细菌内毒素,3.9. Control of the FPP制剂的质量控制,Ph. Int., USP, BP 各论标准 + 补充试验项目 如果是非药典收载的制剂，应符合ICHQ

35、6A 要求 给出所定限度的依据 如为非药典方法，应详细描述检验方法 对分析方法进行验证，或证明药典方法的适用性 三批样品的检验报告（应包含，批号，批量， 生产日期，应用）,3.10. Container-closure system包装,讨论包装材料的选择 （研发过程） 给出选用的材料 遮光，防湿的效能 与制剂的相容性相互作用 安全性 详细描述 形状，大小（ dimensions）给出图示（ drawings） 与制剂直接接触的包装材料的质量标准，应包括 外观描述 及鉴别（对于塑料制品，采用IR） 给出二级包装材料,3.11. Stability testing稳定性试验,稳定性试验的目的是确定药品质量在环境因素（如温度，湿度，光照）的影响下，随时间的变化情况。从而 确立药品的有效期 shelf-life, 确定储存条件 storage conditions 确定药品开盖后或溶解后的稳定性(多剂量)，可用期限 in-us