仿制药的申报与审批教材[文字可编辑]

1、仿制药的申报与审批,一）什么是仿制药,仿制药：仿制国家已批准正式生产，并收载于国家药品标准中的药物品种,仿制药的定义,与商品名药在剂量、安全性和效力,strength,（不管如何服用）、质量,作用,performance,以及适应症,intended use,上相同的一种仿制品,copy,药品注册管理办法第十二条,国家标准”国家为保证药品质量所制定。颁布的质量标准、检验方法以,及生产工艺等的技术要求，包括中华人民共和国药典、药品注册标准,其他药品标准,范围：中药,9,类，化学药,6,类，生物制品,15,类,区别与“模仿药”,Me Too,药,指与某种已知药物具有相仿药效构象，且作用于相,同酶或

2、受体，而产生类似效果的化合物,是在不侵犯被模仿药物专利的前提下进行的专利边,缘创新,如：西咪替丁,H2,受体阻断剂,Me Too,药：雷尼替丁、法莫替丁,模仿药”需按新药申报,二）申请人资质,1,持有药品生产许可证,GMP,证书的药品生产企业,2,申请的药品与药品生产许可证载明的生产范围一致,3,新开办药品生产企业、新建药品生产车间或新增剂型在取得,载明相应生产范围的药品生产许可证后方可提出仿制药,注册申请,4,新药监测期已届满,5,专利期届满前,2,年,三）仿制药申报限制,1,新药监测期、新药临床公告期、新药保护,期、新药过渡期、中药品种保护期内的品,种,2,在中国专利期届满前,2,年可提出

3、申请,3,正式授予国家保密的品种,四）仿制药的申报要求,1,基本原则,同质性（药学等效、生物学等效,可替代性,择优性,仿品种而不是仿标准,2,根本要求：通过目标性很强的确定性研究,实现药学等效性，而不是仅仅停留在质量标,准的一致性,仿标准的局限性：仅针对具体处方工艺的产品，主,要解决质量均一性的问题,3,措施：加大工艺可行性评估、杂质评估要求,力度（方法验证、批次分析、杂质定性等,药学等效评价,相同的活性成分,相同的剂型,相同的给药途径,相同的剂量规格或浓度,相同的质量主药含量、纯度、均一性、稳定性要与被,仿药一致,外形、辅料、包装等方面可不同,生物等效性评价,含义,系指一种药物的不同制剂在相

4、同实验条件下,给予相同剂量，其吸收速度和程度没有明显的差异,以此评价同种药物不同制剂的内在质量是否相等,具有生物等效的不同制剂，理论上可产生基本相同,的临床效应,生物等效性是药监部门批准仿制药品的一个重要依,据,方法,通过验证性的临床试验进行生物等效性评,价,口服固体制剂：生物等效性试验,18-24,例,需要用工艺和标准控制药品质量的中药、化学,药，应当进行临床试验，病例数至少为,100,至少,100,例,生物制品,III,期临床试验,适宜的质量控制措施,原料药、辅料的质量,制剂的处方工艺,经验证的生产工艺,可接受的质量标准,重点关注被仿对象的选择,对被仿制药进行系统研究评价，充分把握安全有效

5、,性信息，特别是上市后的安全性信息,选择,首先原研企业,其次是通过比较，择优选取,五）仿制药申报资料,1,药品注册申请表,2,药品研制情况申请表,3,申报资料目录,4,按项目编号排列的申报资料,六）基本申请流程,填写药品注册申请表,向省级药监部门报送临床前研究资料和,药物实样,省局形式审查,发受理通知书,发不予受理通知书,说明理由,合格,不合格,5,日,内,省局药品认证中心,申,请,生,产,现,场,检,查,现场核查研,制情况,原始资料,药检所检验样,品、复核标准,初步审查,申报资料,出具药品检,验报告,现场核查报,告,报送国家药审中心,通知申请人,申报资料,5,日,内,抽样,3,批,30,工作

6、,日,内,生产现场,核查,5,日,内,生产现场,检查报告,省局审查资料,提出审查意见,符合规定,不符合规定发,审批意见通知件,国家药审中心对省局的意,见和申报资料进行审核,要求申请人在,4,个月内一次,性补充资料,国家药审中心审评补充资料,拟定技术审评意见及相关资料,SFDA,审批,临床试验批件,审批意见通知件,160,日,不完善,20,日,批准,不批准,10,日送达,10,日送达,药品批准文号,批准,国家药审中心进行审核,完成临床试验,SFDA,审批,审批意见通知件,不批准,10,日送达,10,日送达,批准,药品批准文号,20,日,现场核查定义,食品药品监督管理部门对所受理药品注册申请,品种

7、的研制、生产情况及条件进行实地确证,以及对品种研制、生产原始记录进行审查，并,做出是否与申报资料相符评价的过程,国务院药品监督管理部门可以委托省、自治区,直辖市人民政府药品监督管理部门对申报药物,的研制情况及条件进行核查，对申报资料进行,形式审查，并对试制的样品进行检验,药,品管理法实施条例第二十九条,药品注册现场核查,现场核查,药品注册管理办法第五条：省、自治,区、直辖市（食品）药品监督管理部门依,法对申报药物研制情况及条件进行核查,对药品注册申报资料的,完整性、规范性和,真实性,进行审核，并组织对试制的样品进,行检验,现场考察,现场核查程序,药品注册申请人申请，报送现场核查申,请表,省局受

8、理,5,日内对申报资料和原始记录进行,审查（原始资料审查也可与核查同时进行,确定核查时间及核查员，发出药品注册,现场核查通知书,申请人可以提出变更时间及人员回避要求,省局提前,2,天告知被核查单位，并通知现场,核查员,现场核查程序,申请现场核查单位应及时与确定的核查员,联系,申请现场核查单位应做好充分准备,1,研究所用的设备、仪器,2,原始材料（发票、工艺、质量、稳定性等,所有涉及的研究原始记录、图谱、照片,3,仪器、设备的使用记录,4,主要研究者应在现场,5,中试产品,6,稳定性研究样品,现场核查方法,1,查看现场、询问有关人员、调阅相关资料、记录、图,片等,2,核查员可以对研制的现场设备、

9、仪器以及相关文件,凭证和原始记录等进行照相或者复制，作为现场核查,报告的附件,要求被查单位负责人在有关说明和复印件上签字,若被核查单位拒绝回答或提供相关资料，核查组应,及时向省局报告，在无法协商的情况下，可以停止检,查，形成详细书面意见（被核查单位负责人签字或单,位盖章，被考核单位可提出陈述意见）报省局,现场核查方法,核查重点,1,原料及原料药、中药材的来源、数量,时间,2,仪器设备型号、产地、性能及相应的使,用记录,3,试制记录（含图谱、底片、照片）原始,性、与申报资料的一致性,4,样品量,5,相关人员对研制过程的熟悉情况,现场核查方法,3,确定考核结果（合格、不合格，对于暂不,能做出是否合

10、格结论的，须详细说明情况,提出具体处理意见,4,填写药品注册现场核查报告表或药,包材生产现场核查表，药品注册现场核,查合格的应填写,药品注册现场核查表,所有表格均由双方相关人员签字，并加盖,被考核单位公章。药包材生产现场核查需,要企业整改的，应提出具体书面整改意见,5,3,个工作日将有关表格报省局,现场核查内容,现场核查的内容：药学研究、药理毒理研,究、临床试验、样品试制,现场核查内容,1,人员,研制的主要试验人员及其分工，是否,具有相应的专业及实际操作技能，所承担,的试验研究的项目、研制时间、试验报告,等与申报资料、现场记录是否一致，人员,是否为资料加盖公章单位人员,2,管理制度,是否贯彻执

11、行,GLP,GSP,GMP,是,否建立了与药品研制质量管理有关的制度,及其执行情况,现场核查内容,3,研制的设备、仪器,能否满足相应研究的需要，与申报资,料、原始记录所载设备型号、性能是否一,致,设备使用记录中使用时间、内容与原,始记录、申报资料是否相符,应在电脑数据库中储存的内容是否保,存，其内容与原始记录、申报资料是否相,符,现场核查内容,4,试制与研制记录,形式是否符合药品研究实验记录暂行规定,试验研制方案及其变更、试验研制记录的时间、试验负责人、操,作者签名是否与申报资料一致,工艺研究及其确定的工艺的试验数据、时间是否与申报资料是否,一致,供药理毒理研究、药品标准研究、稳定性研究和注册

12、检验等所用,样品的试制记录、检验检测记录（包括照片、图谱、化验单、病,理报告）是否完整，与申报资料是否一致,临床试验用药物的制备研究记录与申报资料是否一致，是否在符,合,GMP,条件下生产,临床试验的试验数据与申报资料是否一致,CRF,表（病例报告表,及所附检验报告日期前后是否吻合，统计是否正确,所有记录是否涂改，修改是否按照规定修改,现场核查内容,5,中试生产情况及条件,能否满足生产需要，是否符合规定,申报生产的样品必须在取得药品,GMP,认,证书的车间生产，新开办企业、新建药,品生产车间或新增生产剂型的，必须符合,GMP,要求,现场核查内容,6,原料购进、使用情况,化学原料药：主要原料、中间体购进凭证、数量、使用量、剩余,量及购进日期,化学药制剂：原料药的来源（供货协议、发票、药品批准证明文,件复印件，赠送证明、赠送单位购买的发票及相关资料）、数量,检验报告、使用量、剩余量及购进日期,中药：药材来源（购买凭证）、数量、产地、检验记录及购进日,期,辅料：所有辅料的来源、数量、使用量、剩余量及购进日期,标准品、对照品购进数量、使用量及剩余量,包装材料：购进发票、证明性文件、数量,现场核查内容,7,样品试制及留样情况,样品的批号及试制量能否满足研究需要,其贮存条件、留样、使用和销毁记录,实