非甾体类镇痛药临床应用探究[特制荟萃]

1、非麻醉病人镇痛药应用原则,蔡振宇,1,骄阳书苑,大家先思考以下几个问题,1 疼痛是如何产生的? 2 疼痛是如何感知的? 3 如果没有了疼痛人类会怎样? 4 我们如何着手治疗疼痛,2,骄阳书苑,疼痛形成神经传导 伤害感受器的痛觉传递：（灯泡） 存在于皮肤、肌肉、肌腱、关节、骨膜、内脏浆膜等。 痛觉上行传递：（电线） 一级传入纤维、脊髓背角、脊髓一丘脑束等上行束的痛觉传递,3,骄阳书苑,疼痛形成的神经传导 皮层及边缘系统的痛觉整合：（供电局） 通过疼痛信息整合作出对痛觉进行感受和分辨，同时产生较强的自身镇痛作用，如内源性阿片肽（脑啡肽、 B内啡肽、强啡肽）镇痛,4,骄阳书苑,疼痛形成的神经传导 下

2、行性抑制和神经介质的痛觉调控： （配送电） 大脑中存在痛觉抑制结构。 在下行抑制系统中，肾上腺素和5-羟色胺是重要的神经递质。 下行痛觉易化系统的激活降低痛阈值（敏化）表现出对疼痛高度敏感,5,骄阳书苑,疼痛信号通过神经通路传导,明显的损伤,脊髓,疼痛,脑干,丘脑,正常生理性/实验性疼痛发生过程示意图,6,骄阳书苑,脊髓,脑干,丘脑,感觉皮层,边缘皮层,痛觉传导通路,外周,中枢,背根神经节,外周神经,Allan gottschalk. et al. American Family Physician. 2001(63):1979-1984,上行传入,下行调节,7,骄阳书苑,非甾体类镇痛药临床应

3、用探究,8,骄阳书苑,非甾体类镇痛药（NSAIDs） 概 述 NSAIDs分类 NSAIDs作用机制 NSAIDs临床应用及思考,9,骄阳书苑,NSAIDs 概 述 非甾体类药物的应用历史十分悠久 早在1500BC，古埃及就有记载，柳树的皮和叶有止痛作用。 460BC-377BC，希波克拉底也有记载，杨柳树的皮可以退热和分娩止痛。 1838年从柳树皮中提取得到水杨酸,10,骄阳书苑,希波克拉底誓言,我要遵守誓约，矢忠不渝。对传授我医术的老师，我要像父母一样敬重，并作为终身的职业。对我的儿子、老师的儿子以及我的门徒，我要悉心传授医学知识。我要竭尽全力，采取我认为有利于病人的医疗措施，不能给病人带

4、来痛苦与危害。我不把毒药给任何人，也决不授意别人使用它。我要清清白白地行医和生活。无论进入谁家，只是为了治病，不为所欲为，不接受贿赂，不勾引异性。对看到或听到不应外传的私生活，我决不泄露。如果我能严格遵守上面誓言时，请求神祗让我的生命与医术得到无上光荣,11,骄阳书苑,中国医圣和药圣是谁,医圣：张仲景 ，写出了传世巨著伤寒杂病论。它确立的辨证论治原则，是中医临床的基本原则，是中医的灵魂所在。 药圣：李时珍 ，写出了传世巨著本草纲目。 消炎止血草、两面针等故事,12,骄阳书苑,消炎止血草,13,骄阳书苑,NSAIDs概述 1899年“阿斯匹林”问世。 1964年“消炎痛”被开发。 20世纪60年

5、代“布洛芬、吲哚美辛。 70年代 双氯芬酸、萘普生。 80年代吡罗昔康。 90年代 美洛昔康、尼美舒利。 90年代末塞来昔布（西乐葆）、罗非昔布（万络,14,骄阳书苑,NSAIDs分类 根据化学结构分为： 水杨酸类（甲酸类）:阿司匹林。 乙酸类：英太清、扶他林、消炎痛、舒林酸。 丙酸类：布洛芬、芬必得、萘普生、氟比洛芬。 昔康类：氯诺昔康、吡罗昔康、美洛昔康。 乙酰苯胺类：对乙酰氛基酚。 磺酰苯氛类：尼美舒利。 昔布类：罗非昔布（万络）、塞来昔布（西乐葆,15,骄阳书苑,NSAIDs分类 临床上根据对COX同工酶的选择性不同又可分为： COX1特异性：阿司匹林 COX非特异性：同时抑制COX1

6、、COX2。 COX2 选择性：即在抑制COX2 同时不明显抑制COX1。 COX2 特异性：即只抑制COX2 ，对COX1没有活性,16,骄阳书苑,NSAIDs作用机制 NSAIDs的几个里程碑： 1963年，消炎痛问世，英国医生John vane开始研究其作用机理。 1971年，他提出了环氧化酶（cox）理论，解释了NSAIDs的作用机制。他也因此而获得了诺贝尔奖,17,骄阳书苑,NSAIDs作用机制 Cox理论的最初认识（1971年） 细胞膜磷脂 磷酯酶A2 花生四烯酸 环氧化酶 抑制 NSAIDS 前列腺素,胃粘膜 小肠 血小板,炎症部位 巨噬细胞 滑 膜 内 皮,生理作用,炎症反应,

7、18,骄阳书苑,NSAIDs作用机制 20年后的1991年，实验室的研究发现cox存在不同的异构体。 1994年Nature和1995年Lancet提出了cox异构体的新理论，这个理论揭示了NSAIDs之间的内在区别,19,骄阳书苑,NSAZDs作用机制 Cox异构体理论（1995年） 花生四烯酸 COX-1 COX-2 (基础性） （诱导性） cox2抑制剂 前列腺素 前列腺素,糖皮质激素 （封闭mRNA的表达,胃 肠道 血小板,发炎部位 巨噬细胞 滑膜细胞 内皮细胞,20,骄阳书苑,NSAIDs作用机制 前列腺素广泛分布于脑、 肺、肾上腺、心肌、脾、胃肠等组织和体液中的生物活性物质。 它参

8、与多种生理病理过程的调节。 如发热、炎症、疼痛、凝血、胃酸分泌、血管、 肠、支气管、子宫平滑肌的舒缩。 它由细胞膜上的磷酯经磷酯酶催化作用后，生成花生四烯酸，后者经环氧化酶作用后合成为前列腺素（PG1、PGE2、PGF2、TXA2等,21,骄阳书苑,NSAIDs作用机制 PGE2 、PGI2 具有较强的扩血管作用，降低血管张力。 提高血管通透性，加强缓激肽与组胺引起水肿。 刺激白细胞的趋化性。 抑制血小板聚集,22,骄阳书苑,NSAIDs临床应用 NSAIDs种类繁多，均具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿等相似药理作用。 解热作用 通过阻断PGE合成，增加汗腺分泌、皮肤血管扩张增加散热，而使体温降至

9、正常。 镇痛作用 对炎症引起的轻、中度疼痛有较强的镇痛作用。 抗炎抗风湿作用 抑制缓激肽的生物合成，稳定溶酶体作用。 抑制血小板凝集效应 抑制血栓烷素（TXA2）合成,23,骄阳书苑,NSAIDs临床应用不良反应 NSAIDs临床应用最为广泛的一类药物 西方国家统计：10%人口在用这类药15%老人每天服用NSAIDs；全球有3400万人口每天服用此药。 NSAIDs 临床的不良反应引起高度重视,24,骄阳书苑,NSAIDs临床应用不良反应 胃肠道损伤 NSAIDs应用患者发生胃肠道出血比例较常人高5倍。 服用萘普生1周后约15%-20%的患者发生胃和十二指肠镜下溃疡。 服用非选择性NSAIDs

10、，小肠溃疡的发生率可增加14倍。 近三年，美国因服用NSAIDs类药致胃肠道并发症致死每年为16500例，英国亦有2500例,25,骄阳书苑,NSAIDs临床应用不良反应 肝脏损伤 多数NSAIDs可致肝损害，转氨酶升高，严重肝细胞坏死，风险系统较正常高2.3倍。 肾脏损伤 表现应急性肾衰、肾病综合症、肾乳头坏死、水肿、高血钾等,26,骄阳书苑,NSAIDs临床应用不良反应 心血管系统损伤 NSAIDs对多数抗高血压药物的药效有部分或完全的拮抗，PGI2与TXA2失衡导致。 PGI2与TXA2失衡导致血栓形成，心肌梗死发生率升高，特异性COX2抑制剂潜在风险加大,27,骄阳书苑,罗非昔布下架事

11、件回顾,事件背景：万络(VIOXX，罗非昔布),是由世界500强之一的美国默克公司生产的治疗关节炎和急性疼痛的王牌药物，自1999年上市以来，该药在全球超过80个国家销售，至2003年底，全球已开出超过8400万张处方，2003年全球销售额达25亿美元。2001年起万络开始在中国销售，目前在中国的零售价约为每盒50.8元,28,骄阳书苑,罗非昔布下架事件回顾,危机起因：权威部门不利报告2004年8月25日，美国食品和药物管理局(FDA)药物安全部在第20届药物流行病学和治疗风险处理国际会议上，公布了一个惊人的研究结果：大剂量服用万络者患心肌梗塞和心脏猝死的危险增加了3倍,29,骄阳书苑,罗非昔

12、布下架事件回顾,2004年9月30日，美国默克制药总部宣布在全球范围内主动回收万络，并称：回收“万络”的决定是公司自愿性行动。默克公司全球撤回万络的行为得到了FDA的肯定。默克声明全国范围内回收万络的发布当天，美国默克股价随即应声大跌，重挫逾25,30,骄阳书苑,罗非昔布下架事件回顾,评论：默克在万络问题迅速蔓延之前，就马上采取全球回收措施，这种不惜数十亿甚至数百亿经济损失而保障公众安全的姿态，为默克赢得了同情分，也为默克取得公关主动地位创造了良好条件。第二，默克积极配合并引导舆论，舆论重点逐渐从万络的危害性转到默克自伐摇钱树这个点上，为默克创造了更高的信任感和品牌知名度。第三，默克采用多种传播途径、包括平面媒体、电视媒体、网络媒体，来展现回收工作正在有条不紊地进行，广泛药品回收途径，并重申对患者负责的态度,31,骄阳书苑,看看中国的企业态度,2004年1月16日，安徽阜阳临泉县吕寨镇勇庄村村民张广奎投诉所购三鹿婴儿奶粉有质量问题，后经阜阳市疾病预防控制中心和三鹿集团共同确认为假冒产品，并予以结案。3月29日，阜阳劣质奶粉坑害儿童事件经媒体曝光后，全国上下开始全面围剿“空壳奶粉”，在阜阳市的围剿中，阜阳市疾病预防控制中心个别工作人员，由于工作失误，把假冒三鹿婴儿奶粉的检测结果按三鹿婴儿奶粉为不合格产品上报，并公告在4月22日的颖州晚报上。该消息立刻