磷酸二氢钾清洁验证

1、类别：设备清洁验证方案编码：部门：生产部磷酸二氢钾生产设备清洁验证方案起早：年月日审核：批准：年月日执行日期：年月日1、验证目的2、验证范围3、责任4、验证依据的文件5、主要是设备设施，检验设备及清洁用品6、需清洁的关键部位及残留物确定6.1 关键部位6.2 残留限度的确定6.3 清洁剂残留浓度的确定7、验证方法8验证评价标准9、验证前确认10、验证程序11、验证结果评估与结论12、再验证12.1 失败后的验证12.2 变更后的验证12.3 定期的验证13、附件13.1. 设备清洁验证方案检查点确定表13.2. 设备清洁程序验证检查结果记录13.3. 验证方案修改申请及批准书1、验证目的根据G

2、MP要求，每次更换品种及更换批次的生产要严格按清洁操作规程对设 备进行清洁和消毒。生产设备清洁是指从设备表面（尤其是直接接触药品的内表 面及各部件）去除可见不可见物质的过程，这些物质包括活性成分、辅料、清洁 剂、微生物、润滑剂、环境污染物等。从目检、化学和微生物角度试验证明磷酸 二氢钾原料药生产设备按清洁规程清洗后， 使用该设备生产时，不会对产品带来 污染的风险，同时确认该清洁规程的可信性，保证产品质量。2、验证范围适用于合成车间用100L搪玻璃反应釜（用于磷酸二氢钾粗品的合成）、50L 双层玻璃反应釜（用于磷酸二氢钾的精制）、SS450型离心机（用于磷酸二氢钾 的过滤）、101-4A型电热鼓

3、风干燥箱（用于磷酸二氢钾粗品的干燥）、101AB-2型电热鼓风干燥箱（用于磷酸二氢钾精制后产品的干燥）。3、责任验证小组成员由生产部及车间、质量检验部、质量保证部人员组成。3.1由生产部负责验证文件的起草及实施。3.2验证委员会负责验证方案和报告的审批以及给部门间的工作协调。3.3生产部和车间负责实施验证、生产安排和生产过程管理。3.4质量检验部负责现场取样和样品检验。3.5质量保证部负责对整个验证过程的现场监控。3.6质量部经理负责验证文件的批准。4、验证依据的文件2010版GMf实施指南，2012年版磷酸二氢钾原料药设备清洁规程5、主要设备设施，检验设备及清洁用品5.1设备设施：水、电5.

4、2清洁用具：丝光毛巾5.3消毒剂：75临醇5.4清洁剂：乙醇、饮用水、纯化水5.5主要检验设备：气相色谱仪、电位滴定仪、培养箱、培养皿6、需验证的关键部位及残留量限度的确定6.1关键部位设备清洁的关键部位必须选择设备的边角、缝隙等，即最不易清洁的地方。 本方案适用于磷酸二氢钾原料药生产设备的清洁验证，验证方案是对设备清 洁规程的验证，在生产产品的同时做验证，连续进行三批。每个设备的验证是在 单批次生产结束后，按照相关清洁程序进行清洗，根据取样部位和取样方法进行 取样检验，证明设备清洁规程的可信性和可靠性。6.2残留限度的确定：我们以残留物浓度w 10ppm为限度，规定由上一批产品残留在设备中的

5、物质 全部溶解到下一批产品中所致的溶度不得高于10mg/kg。生产磷酸二氢钾的最小批量为10Kg每批，即残留物总量（W最大为：W=10kg 10mg/kg=100mg我们最终确定乙醇冲洗液用量为10L, 100L搪玻璃反应釜、50L双层玻璃反 应釜、离心机这些设备中其残留量为：W/洗液用量 L=100mg/10L=10ug/ml101-4A 型电热鼓风干燥箱和101AB-2型电热鼓风干燥箱采用棉签擦拭法取 样,棉签取样面积为100cm其设备残留量计算如下：干燥磷酸二氢钾的最小批量 为10Kg每批，即残留物总量（W 最大为： W=10kgx 10mg/kg=100mg由于两个 烘箱都是用的同一种

6、烘盘，故只做一种残留计算。单个烘盘的总内表面积为： 5600cn2，烘料采用单个烘盘，因此其残留限度为：残留物总量（W /单个烘盘的总内表面积=17.9ug/cm26.3清洁剂残留浓度的确定：依残留溶剂指南规定，其在下批生产中允许的溶剂残留浓度不应该超过初始 溶剂浓度的0.5%。7、验证方法：本验证方案是对设备清洁规程的验证，在生产产品的同时做验证，连续进行三批。8验证评价标准8.1物理外观检查：目检：无可见残留物、无油污、无污渍、光洁。8.2化学检测：按电位滴定仪、气相色谱仪操作规程进行残留、清洁剂残留的检测。设备名称生产用途总残留限度最后清 洗量或 取样面积允许残 留w清洁剂 残留w微生物

7、 限度w100L 搪玻璃反应釜用于磷酸二氢钾 的合成100mg10L10ug/ ml0.5%/离心机用于磷酸二氢钾 粗品的过滤100mg10L10ug/ ml0.5%/101-4A电热鼓风 干燥箱用于磷酸二氢钾 粗品干燥100mg2100cm17.9ug/cm20.5%/50L双层玻璃反应 釜用于磷酸二氢钾 的精制100mg10L10ug/ ml0.5%50CFU/ ml离心机用于磷酸二氢钾 精制产品的过滤100mg10L10ug/ ml0.5%50CFU/ ml101AB-2 电热鼓风 干燥箱用于磷酸二氢钾 精制产品的干燥100mg2100cm17.9ug/cm20.5%50CFU/25cm

8、i8.3微生物限度检查：细菌总数：可接受标准w 50CFU/25crK 50CFU/ml按“微生物限度检查法” 进行检测。9、验证前确认9.1纯化水检查合格。9.2所有清洁用品准备完备。10、验证程序：10.1对设备进行物理外观检查。11、验证结果评估与结论：见附件验证结果评定与结论表12、再验证12.1失败后的再验证：当按此方案进行验证，其验证结果未达到预先设置的参数时， 必须查找原因 或对验证方案进行修订（包括设备清洁规程的修订），然后对清洁方案进行再验 证。12.2变更后的再验证：设备在使用时，由于清洗的时间、顺序、清洗时所使用的器具、清洁剂的品 种、用量的改变、生产设备及生产处方等影响

9、清洁效果的因素改变后，应对设备清洁进行再验证。12.3定期的再验证：设备的清洁验证以一年为一个验证周期，即上次验证通过后到有效期时应进 行再验证。定期再验证由验证委员会安排具体时间，组织各部门实施。13、附件（验证过程中所需各种表）附件1.设备清洁验证方案检查点确定表附件2.设备清洁程序验证检查结果记录表附件3.验证方案修改申请及批准书附件1:设备清洁验证方案检查点确定表表一：100L双层玻璃反应釜设备编号030319设备名称100L搪玻璃反应釜设备型号所属部门生产部设备位置合成车间检查项目可接受标准检 查 占 八、反应釜内壁目测：无可见残留物、油污、污渍，光洁反应釜搅拌桨目测：无可见残留物、

10、油污、污渍，光洁底阀目测：无可见残留物、油污、污渍，光洁残留限度（总量）磷酸二氢钾残留量w 100mg清洁剂残留浓度磷酸二氢钾清洗清洁剂残留浓度w0.5%微生物检查/100L搪玻璃反应釜容器开口小、内容积大，棉签擦拭法取样不易操作，因而采用洗液取 样法。确认意见：质量部检验经理：年月日意见：验证委员会：年 月日表二：SSN-450型离心机设备编号030312设备名称离心机设备型号SSN-450所属部门生产部设备位置合成车间检查项目可接受标准检 查 占 八、离心机转鼓与外壁缝隙目测：无可见残留物、油污、污渍，光洁离心机转鼓目测：无可见残留物、油污、污渍，光洁离心机机身目测：无可见残留物、油污、污

11、渍，光洁残留限度（总量）磷酸二氢钾残留量w 100mg清洁剂残留浓度磷酸二氢钾清洗清洁剂残留浓度w0.5%微生物检查/离心机内部结构比较紧凑，洗液取样法不易操作，因而采用棉签擦拭法。确认意见：质量部检验经理：年月日意见：验证委员会：年 月日表三：101-4A型电热鼓风干燥箱设备编号设备名称101-4A型电热鼓风干燥箱设备型号101-4A所属部门生产部设备位置合成实验室检查项目可接受标准烘箱内表面目测：无可见残留物、油污、污渍,光洁检查烘盘托架目测：无可见残留物、油污、污渍,光洁占八、烘箱门接缝处目测：无可见残留物、油污、污渍,光洁残留限度（总量）磷酸二氢钾残留量w 100mg清洁剂残留浓度磷酸

12、二氢钾清洗清洁剂残留浓度w0.5%微生物检查/本设备只有烘盘与药品直接接触，洗液取样法不易操作，故采用棉签擦拭法取样。意见：意见确认质量部检验经理：验证委员会：年月日年 月日表四：50L双层玻璃反应釜设备编号030321设备名称50L双层玻璃反应釜设备型号S212所属部门生产部设备位置合成车间检查项目可接受标准检 查 占 八、反应釜内壁目测：无可见残留物、油污、污渍，光洁反应釜搅拌桨目测：无可见残留物、油污、污渍，光洁底阀目测：无可见残留物、油污、污渍，光洁残留限度（总量）磷酸二氢钾残留量w 100mg清洁剂残留浓度磷酸二氢钾清洗清洁剂残留浓度w0.5%微生物检查微生物限度w 50CFU/25

13、cmf50L 双层玻璃反应釜容器开口小、内容积大，棉签擦拭法取样不易操作，因而采用洗液 取样法。确认意见：质量部检验经理：年月日意见：验证委员会：年 月日附件1:设备清洁验证方案检查点确定表表五：SSN-450型离心机设备编号030311设备名称离心机设备型号SSN-450所属部门生产部设备位置合成车间检查项目可接受标准检 查 占 八、离心机转鼓与外壁缝隙目测：无可见残留物、油污、污渍，光洁离心机转鼓目测：无可见残留物、油污、污渍，光洁离心机机身目测：无可见残留物、油污、污渍，光洁残留限度（总量）磷酸二氢钾残留量w 100mg清洁剂残留浓度磷酸二氢钾清洗清洁剂残留浓度w0.5%微生物检查微生物

14、限度w 50CFU/25cmf离心机内部结构比较紧凑，洗液取样法不易操作，因而采用棉签擦拭法。确认意见：质量部检验经理：年月日意见：验证委员会：年 月日表六：101AB-2型电热鼓风干燥箱设备编号设备名称101AB-2型电热鼓风干燥箱设备型号101AB-2所属部门生产部设备位置合成车间检查项目可接受标准烘箱内表面目测：无可见残留物、油污、污渍,光洁检查烘盘托架目测：无可见残留物、油污、污渍,光洁占八、烘箱门接缝处目测：无可见残留物、油污、污渍,光洁残留限度（总量）磷酸二氢钾残留量w 100mg清洁剂残留浓度磷酸二氢钾清洗清洁剂残留浓度w0.5%微生物检查微生物限度w 50CFU/25cmf本设

15、备只有烘盘与药品直接接触，洗液取样法不易操作，故采用棉签擦拭法取样。意见：意见确认质量部检验经理：验证委员会：年月日年 月日附件2:设备清洁程序验证方案检查结果记录表一：100L搪玻璃反应釜设备编号030319设备名称搪玻璃反应釜设备型号100L所属部门生产部设备位置合成车间检杳项目物理检测化学检测微生物检测目测冲洗取样/可接受标准无可见残留物、油 污、污渍，光洁残留量w100ug/ml清洁剂残留w0.5%w 50CFU/ml检查占八、反应釜内壁/搅拌桨/底阀/残留限度/清洁剂残留/菌落数/检查日期：年月日结果评价请在相应的“口”中打“2”符合规定 口 ；不符合规定口 ；检验：复核：确认意见：

16、质量部检验经理：年月日意见：验证委员会：年 月日表二：SSN-450型离心机符合规定口 ；不符合规定口 ；检验:复核:意见:质量部检验经理:意见:验证委员会:设备编号030312设备名称离心机设备型号SSN-450所属部门生产部设备位置合成车间检查项目物理检测化学检测微生物检测目测冲洗取样/可接受标准无可见残留物、油 污、污渍，光洁残留量w100ug/ml清洁剂残留w 0.5%2w 50CFU/cm检查占八、离心机转鼓 与内壁缝隙/离心机转鼓/离心机机身/残留限度/清洁剂残留/菌落数/检查日期：年月日请在相应的“ 口 ”中打“V”表三：101-4A型电热鼓风干燥箱设备编号设备名称101-4A型

17、电热鼓风干燥箱设备型号101-4A 型所属部门生产部设备位置合成实验室检查项目物理检测化学检测微生物检测目测擦拭取样/可接受标准无可见残留物、油 污、污渍，光洁残留量w217.9ug/cm清洁剂残留w0.5%w 50CFU/25cmf检查占八、烘箱内表面/烘盘托架/烘箱门接缝处/残留限度/清洁剂残留/菌落数/检查日期：年月日请在相应的“口”中打“V”符合规定 口 ；不符合规定 口 ；检验:复核:意见:验证委员会:意见:质量部检验经理:年 月 日年 月 日附件2:设备清洁程序验证方案检查结果记录表四：50L双层玻璃反应釜设备编号030321设备名称50L双层玻璃反应釜设备型号RE-5220L所属

18、部门生产部设备位置合成车间检杳项目物理检测化学检测微生物检测目测冲洗取样/可接受标准无可见残留物、油 污、污渍，光洁残留量w100ug/ml清洁剂残留w0.5%w 50CFU/ml检查占八、反应釜内壁/搅拌桨/底阀/残留限度/清洁剂残留/菌落数/检查日期：年月日结果评价请在相应的“口”中打“2”符合规定 口 ；不符合规定口 ；检验：复核：确认意见：质量部检验经理：年月日意见：验证委员会：年 月日附件2:设备清洁程序验证方案检查结果记录年 月 日年 月 日表五：SSN-450型离心机符合规定口 ；不符合规定口 ；检验:复核:意见:质量部检验经理:意见:验证委员会:设备编号030311设备名称离心机设备型号SSN-450所属部门生产部设备位置合成车间检查项目物理检测化学检测微生物检测目测冲洗取样/可接受标准无可见残留物、油 污、污渍，光洁残留量w100ug/ml清洁剂残留w 0.5%2w 50CFU/cm检查占八、离心机转鼓 与内壁缝隙/离心机转鼓/离心机机身/残留限度/清洁剂残留/菌落数/检查日期：年月日请在相应的“ 口 ”中打“V”表六：101AB-2型电热鼓风干燥箱设备编号设备名称101AB-2型电